Международный неврологический журнал 8 (94) 2017
Вернуться к номеру
Роль пиримидиновых нуклеотидов в терапии периферических нейропатий различной этиологии (обзор литературы)
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Нейропатії різного генезу відносять до невідкладних станів в неврології в разі, якщо йдеться про виражений больовий синдром, що супроводжує їх розвиток. Створення умов для більш швидкої регенерації мієлінової оболонки після ушкодження є важливим компонентом лікування периферичної нейропатії. Патогенетично обґрунтованим є використання піримідинових нуклеотидів: фосфатів цитидину й уридину (препарат Келтикан), що мають репаративну і протективну активність щодо нервового волокна. Розглянуто ряд клінічних досліджень, що демонструють ефективність і профіль безпеки даної терапії в лікуванні радикулопатії, діабетичної та алкогольної полінейропатії, нейропатії лицьового нерва.
Нейропатии различного генеза относят к неотложным состояниям в неврологии в случае, если речь идет о выраженном болевом синдроме, сопровождающем их развитие. Создание условий для более быстрой регенерации миелиновой оболочки после повреждения является важным компонентом лечения периферической нейропатии. Патогенетически обоснованным является использование пиримидиновых нуклеотидов: фосфатов цитидина и уридина (препарат Келтикан), обладающих стимулирующей активностью в отношении регенерации и дозревания нервного волокна. Рассмотрен ряд клинических исследований, демонстрирующих эффективность и профиль безопасности данной терапии в лечении радикулопатии, диабетической и алкогольной полинейропатии, нейропатии лицевого нерва.
Neuropathies of various etiologies belong to urgent conditions in neurology when it comes to a severe pain syndrome accompanying their development. The creation of conditions for faster regeneration of the myelin sheath after injury is an important component of the treatment of peripheral neuropathy. The use of pyrimidine nucleotides: cytidine and uridine phosphates (Keltican) is pathogenetically substantiated, they have stimulating activity in terms of regeneration and maturation of nerve fibers. A number of clinical studies have been examined demonstrating the effectiveness and safety profile of this therapy in the treatment of radiculopathy, diabetic and alcoholic polyneuropathy, facial nerve neuropathy.
Ключевые слова
нейропатичний біль; піримідинові нуклеотиди; Келтикан
нейропатическая боль, пиримидиновые нуклеотиды, Келтикан
neuropathic pain; pyrimidine nucleotides; Keltican
На сегодняшний день в связи с высокой распространенностью нейропатической боли и трудностью достижения терапевтического эффекта проблема лечения данной патологии приобретает все большую актуальность для клиницистов различного профиля. Она является причиной страданий и разной степени утраты трудоспособности значительной частью населения. В 2006 году N. Torrance et al. опубликовали результаты популяционного исследования, выполненного в шести районах Великобритании, показавшие, что распространенность нейропатической боли в британской популяции составляет 8 % [1]. Другое исследование, проведенное в Европе McDermott et al. (2005), продемонстрировало, что частота встречаемости данной проблемы колеблется в диапазоне 6–7,7 %: во Франции — 6,4 %, в Германии — 6 %, в Великобритании — 7,5 % и в Испании — 7,7 % [2].
К наиболее распространенным причинам периферических нейропатий относятся хроническая боль в спине, диабетическая и алкогольная полинейропатия, постгерпетическая невралгия, нейропатия лицевого нерва, невралгия тройничного нерва, межреберная невралгия, фантомная боль после ампутации конечности. По статистике National Center for Health Statistics, самым частым вариантом нейропатической боли, которая является одним из проявлений нейропатии, являются хронические боли в спине: от этого недуга страдают 2,1 млн американцев [3]. По данным разных исследований, использовавших специальные опросники для диагностики нейропатической боли в спине (LANSS и Pain Detect), среди больных с хроническими болями нейропатический компонент встречается с частотой от 33 до 55 % [4]. Нейропатическая боль в спине возникает вследствие поражения нервного корешка, чаще всего при компрессионной радикулопатии, обу–словленной грыжей межпозвоночного диска, либо стенозе спинномозгового канала. В типичных случаях клиническая картина характеризуется радикулярными («корешковыми») болями: острыми прострелами, иррадиацией боли по ходу нервного корешка, ощущением жжения, покалывания в сочетании с симптомами выпадения чувствительности и снижением сухожильных рефлексов [25].
Второе место по распространенности занимает диабетическая полинейропатия (ДПН), являющаяся частым осложнением сахарного диабета. Согласно исследованиям MacDonald (2000), в течение жизни данная патология встречается у 200–371 человека на 100 тыс. населения. Среди всех ДПН доминирует хроническая дистальная симметричная сенсорная полинейропатия, возникающая в 77–88 % случаев диабетической нейропатии и сопровождающаяся болевым синдромом у 18–20 % пациентов [26]. Боль сопровождает также большинство случаев алкогольной полинейропатии, вызванной токсическим действием этанола на периферические нервы.
При хронической дистальной симметричной сенсорной полинейропатии любого генеза типичны жалобы пациентов на покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время; резкие, стреляющие и пульсирующие боли. У части больных отмечаются аллодиния и гиперестезия. Возможно развитие болевой и температурной гипестезий, которые в начальных стадиях заболевания представлены умеренно в дистальных отделах, но по мере прогрессирования распространяются проксимальнее, могут также вовлекаться верхние конечности. При значительном повышении уровня глюкозы в крови и развитии кетоацидоза может развиваться острая болевая нейропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями и снижением веса; выраженная аллодиния и гипералгезия при минимальном сенсорном и моторном дефиците [26].
По данным National Center for Health Statistics, до 500 тыс. жителей США страдают постгерпетической невралгией (ПГН) [3] вследствие поражения вирусом varicella zoster. При его реактивации образуется характерная везикулярная сыпь и появляется боль в зоне иннервации соответствующего нервного корешка (чаще поражаются грудные корешки спинальных нервов и корешки тройничного нерва). К концу 3–4-й недели заболевания сыпь исчезает, однако у многих пациентов после ее исчезновения в зоне пораженного дерматома сохраняются сильные боли на протяжении нескольких месяцев и даже лет. Боль при постгерпетической невралгии может быть трех типов [2]:
— постоянная, глубокая, тупая, давящая или жгучая;
— спонтанная, периодическая, колющая, стреляющая, похожая на удар током;
— аллодиническая, острая, поверхностная, жгучая, иррадиирующая, зудящая боль, возникающая при одевании или легком прикосновении.
Нейропатия лицевого нерва, по данным разных авторов, встречается в 30–70 случаях на 100 тыс. населения [22]. В роли пускового механизма, как правило, выступают черепно-мозговые травмы, хирургические вмешательства, вирусные и бактериальные инфекции (менингит, менингоэнцефалит, эпидемический паротит), осложнения после ОРВИ, гриппа, отита и мастоидита, переохлаждение и др. Клинически нейропатия лицевого нерва характеризуется невозможностью сомкнуть веки, сглаживанием складок носогубного треугольника и морщин на лбу, слезотечением и слюнотечением, повышением внутриглазного давления, непереносимостью шума и яркого света, невнятной речью, потерей вкуса, головной болью и болью в области пораженной половины лица [22].
Боль при нейропатических заболеваниях носит стойкий и мучительный характер, при этом возникающие болезненные ощущения резистентны к медикаментозному лечению обычными анальгетиками, что обусловлено определенными патогенетическими механизмами их возникновения [27].
Механизмы формирования периферической нейропатической боли
В настоящее время известно, что формирование нейропатической боли — это результат сложной перестройки различных отделов периферической и центральной нервной системы. На уровне периферического аппарата происходит снижение порога возбудимости и активация неактивных («спящих») ноцицепторов — специализированных структур, обеспечивающих болевое восприятие. Кроме того, огромное значение имеют процессы разрушения и последующего восстановления миелиновой оболочки нервных волокон, развитие новых атипично направленных отростков нейронов, формирующих активные синаптические связи с другими нейронами. Определенное значение имеет активация симпатической нервной системы, вследствие чего некоторые синдромы нейропатической боли сопровождаются вегетативными и трофическими расстройствами [21].
Известно, что любой периферический нерв состоит из осевого цилиндра и покрывающей его миелиновой, или шванновской, оболочки. Через равные промежутки миелиновая оболочка прерывается и оставляет открытые участки осевого цилиндра — так называемые перехваты Ранвье. Скорость проведения импульса зависит от диаметра шванновской оболочки и калибра волокна: чем больше диаметр нервного волокна, тем выше скорость распространения возбуждения. Частичная гибель аксона, разрушение его миелиновой оболочки вследствие каких-либо дегенеративных процессов ухудшает проводимость сигналов и ведет к появлению клинических симптомов нейропатии. Возникновение боли и ее интенсивность при повреждении периферических нервов определяются степенью вовлеченности в патологический процесс тонких сенсорных (чувствительных) волокон [24].
Пиримидиновые нуклеотиды в регенерации периферического нерва: новые фармакологические мишени, новые перспективы
Регенерация и восстановление миелиновой оболочки после повреждения является важным элементом лечения периферической нейропатии, характеризующейся потерей моторной и сенсорной функции в дистальных отделах периферических нервов. Поэтому патогенетически обоснованным является использование субстанций, обладающих репаративной/протективной активностью в отношении нервного волокна. Важную роль в клеточном метаболизме нервного волокна играют пиримидиновые нуклеотиды, в частности уридин и цитидин — низкомолекулярные структурные элементы, играющие фундаментальную роль в процессах метаболизма.
Механизм действия уридина и цитидина носит многофакторный характер и способствует регенерации периферических нервов. Нуклеотиды являются эссенциальными компонентами ДНК и РНК, которые влияют на метаболические пути, продуцирующие энергию, и играют важную роль в биосинтезе фосфолипидов и гликолипидов — веществ, присутствующих в большом количестве в периферических нервах. Ряд исследований in vitro свидетельствует о том, что уридин и цитидин подвергаются инкорпорации на ранних стадиях нервного повреждения. В исследованиях, выполненных на животных, введение уридина трифосфата и цитидина монофосфата влечет за собой быстрое созревание миелиновых оболочек и аксонов, а также увеличение скорости проведения по отдельным сенсорным и двигательным волокнам. Поскольку нервные клетки не могут синтезировать эти нуклеотиды, их необходимо вводить извне, особенно при хронической нейропатии [5].
В экспериментальном исследовании B. Wattig et al. (1991) нуклеотиды вводили крысам с травматическим повреждением периферических нервов [6]. Через 60 дней отмечали статистически достоверный прирост на 27 % толщины аксонов поврежденных нервных волокон и на 28 % толщины миелиновой оболочки по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе животных (р < 0,01). Через 40 дней скорость проведения афферентного нервного импульса также достоверно выросла у крыс, которым вводили нуклеотиды, по сравнению с грызунами контрольной группы (+24 %; р < 0,01).
В дополнение к внутриклеточному действию пиримидиновые нуклеотиды, в частности уридинтрифосфат и уридиндифосфат, оказывают влияние на нервную систему, активируя мембранные рецепторы P2Y в мембранах нейронов. Как показали недавние исследования, данная активация стимулирует пролиферацию шванновских клеток, миграцию и адгезию к аксону поврежденного нерва [7–9]. Кроме того, обнаружено прямое анальгетическое действие уридинтрифосфата и его метаболита уридиндифосфата, осуществляемое через пуринергические рецепторы, принимающие участие в восприятии и осуществлении ноцицептивной нейропередачи [28].
Уридинтрифосфат, уридиндифосфат, уридинмонофосфат (суммарно уридина 3 мг) и цитидин-5-монофосфат динатриевой соли (5 мг) (УТФ, УДФ, УМФ и ЦМФ) — основные компоненты препарата Келтикан, способствующего восстановлению поврежденного нервного волокна — миелиновой оболочки и ускоряющего купирование боли и восстановление функции при периферических нейропатических нейропатиях различной этиологии.
Клиническая эффективность и профиль безопасности пиримидиновых нуклеотидов у пациентов с радикулопатиями
В открытом проспективном исследовании, проведенном E. De Mora et al. (1991), изучалось внутримышечное введение ЦМФ в дозе 10 мг + УТФ в дозе 6 мг + витамин B12 в дозе 4 мг один раз в сутки у 425 пациентов с шейной, спинной и поясничной радикулопатией, или ишиасом. Через 9 дней пациенты были переведены на прием внутрь ЦМФ 15 мг + УТФ 9 мг + витамин B12 6 мг три раза в сутки в течение 21 дня. Эффективность оценивалась по улучшению показателей боли в покое, активном и пассивном движении, боли при пальпации и функциональной способности. Результаты исследования показали, что к окончанию периода лечения у 82,9 % пациентов отсутствовали боли в покое в сравнении с 9,5 % до начала терапии (p < 0,0001). Частота тяжелых болей в покое снизилась с 24,5 % на момент начала лечения до 0,8 % к окончанию терапии. Полноценная функциональная способность пораженной конечности или болезненного отдела отмечалась у 9,8 % пациентов до лечения, к концу лечения этот показатель увеличился до 56,9 % (p < 0,0001) [10].
В ретроспективном исследовании (Lauretti G.R., 2005) оценивался эффект применения комбинации «цитидин + уридин + витамин B12» в качестве вспомогательного средства при ведении хронической нейропатической поясничной боли у пациентов с каудальным введением клонидина, лидокаина и дексаметазона. Всего в исследовании приняли участие 42 пациента: 21 пациент был направлен на проведение каудальной блокады (контрольная группа, КГ), 21 пациент получал внутрь цитидин + уридин + витамин B12 два раза в сутки в течение 28 дней (исследуемая группа, ИГ). Первичной конечной точкой была разница в снижении боли между группами по данным ВАШ. Результаты показали, что интенсивность боли (ВАШ, см) в первый день была сопоставима в двух группах: контрольная группа — 8,3 ± 1,4; исследуемая группа — 8,6 ± 1,1; p = 0,5485. Однако со временем результаты в исследуемой группе стали превосходить группу контроля, а именно:
— ВАШ на 14-й день: КГ — 3,9 ± 1,2; ИГ — 2,3 ± 1,0;
— ВАШ на 28-й день: КГ — 2,8 ± 0,7; ИГ — 1,9 ± 0,9;
— ВАШ на 56-й день: КГ — 2,3 ± 1,2; ИГ — 1,7 ± 1,1.
Потребность в пероральном приеме нестероидного противовоспалительного препарата (использовался в качестве резервного средства) была выше в первые 14 дней в КГ (p = 0,0002), что свидетельствует об эффективности применения комбинации «цитидин + уридин + витамин В12 при нейропатических болях в спине [12].
Четкое свидетельство анальгетического потенциала уридина было получено в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (Liebau et al., 2003), оценивавшем эффективность УМФ при остром люмбаго. В него было включено 80 пациентов, 40 из которых получали суточную дозу УМФ 19,35 мг в течение 4 дней в виде внутривенных инфузий. Первичной конечной точкой было изменение боли, возникающей во время движения, через 24 часа после первого введения. Вторичными показателями были боль в покое, субъективная оценка подвижности, подвижность спины и наличие и тяжесть миогелоза. После первой инфузии боль при движениях уменьшилась более значительно (p = 0,025) на фоне УМФ, чем на фоне плацебо. Отмечалось улучшение по всем вторичным показателям эффективности в сравнении с плацебо, хотя значимо — только в отношении субъективной оценки подвижности (p < 0,05).
Опыт клинического применения пиримидиновых нуклеотидов в терапии метаболических нейропатий
В двойное слепое исследование C. Kretschmar et al. (1996) были включены 303 пациента с алкогольной полинейропатией, получавшие ЦМФ по 2,5 мг и УМФ/УДФ/УТФ по 1,5 мг три раза в сутки либо два препарата сравнения, содержащих комбинации витаминов группы В на протяжении 3 недель. В качестве первичных критериев эффективности рассматривались боль и парестезии, оцененные по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Сенсорные параметры, проприоцепция большого пальца стопы, сила дорсифлексии и подошвенных сгибателей стопы оценивались как вторичные критерии [17]. Результаты исследования показали, что применение нуклеотидов значительно облегчало сенсорные и сенсомоторные нарушения, связанные с алкогольной полинейропатией. Улучшение суммарных оценок по ВАШ более чем на 50 % отмечено у 64 % пациентов, получавших исследуемый препарат, у 61 и 60,2 % пациентов, получавших два препарата сравнения. Все вторичные параметры эффективности улучшались на фоне всех трех видов терапии.
В исследовании D. Muller [19] изучалась эффективность препарата Келтикан у 40 пациентов, страдающих диабетической полинейропатией. Всем пациентам было назначено лечение данным препаратом в дозировке 2 капсулы 2 раза в сутки на протяжении 3 месяцев. В ходе проведенного лечения наблюдалась тенденция к улучшению неврологического статуса пациентов (оценка по шкале нейропатических нарушений — NDS), а также достоверное улучшение скорости сенсорного проведения в наружном подкожном нерве и субъективной оценки боли по визуальной аналоговой шкале [18].
В исследовании В.И. Панькива (2012) лечение пиримидиновыми нуклеотидами 50 пациентов с диабетической полинейропатией способствовало достоверному улучшению структурно-функционального состояния периферических нервов, что подтверждалось достоверным увеличением скорости проведения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам в сочетании со снижением резидуальной латентности до референсных значений уже на 24-й день лечения [20].
В работе Ш.И. Магалова (2012) пиримидиновые нуклеотиды назначались пациентам с диабетической полинейропатией внутримышечно в течение 14 дней, а затем по 1 капсуле 2 раза в сутки на протяжении 2 месяцев. Это способствовало ряду положительных эффектов: снижению интенсивности болевых ощущений, увеличению скорости распространения возбуждения по чувствительным и двигательным волокнам периферических нервов, регенерации миелина. При этом не было обнаружено нежелательных лекарственных реакций даже при длительном применении [19].
Эффективность терапии пиримидиновыми нуклеотидами нейропатий различной этиологии
Исследование, проведенное в Германии Hedding-Eckerich (2001), включало более 2000 пациентов с диагностированной нейропатией различной этиологии: диабетической, алкогольной, болевым вертебральным синдромом, невралгией тройничного нерва, постгерпетической, межреберной невралгией и невралгией лицевого нерва, которым было назначено лечение пиримидиновыми нуклеотидами перорально и/или парентерально [15]. 40 % пациентов получали сопутствующую терапию, чаще всего анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты.
Критериями эффективности были уменьшение клинических симптомов и улучшение качества жизни, а также снижение необходимости в анальгетиках. Продолжительность терапии варьировала от одной недели до 10 недель, но чаще всего — от 3 до 4 недель.
В 89 % (n = 1853) случаев были достигнуты положительные результаты лечения Келтиканом. Среди положительных терапевтических эффектов наиболее часто сообщалось о быстром улучшении симптоматики (65,9 %), значительном повышении качества жизни (53,3 %) и снижении потребности в обезболивающих и противовоспалительных средствах (50,6 %). По мнению врачей, во многих случаях прием пиримидиновых нуклеотидов привел к быстрому восстановлению трудоспособности (26,0 %), полное исчезновение симптоматики отмечалось в 25,3 % случаев. У некоторых (5,5 %) пациентов применение Келтикана позволяло приостановить или даже отменить запланированное оперативное вмешательство. Терапевтические результаты были оценены как «хорошие/очень хорошие» в 82,6 % случаев. При этом отсутствие реакции на терапию отмечалось менее чем в 1 % случаев. Кроме того, 2/3 пациентов отметили, что применение Келтикана позволило сократить затраты на лечение.
В другом открытом проспективном исследовании оценивался эффект пиримидиновых нуклеотидов у госпитализированных пациентов с сенсомоторными полинейропатиями и такими проявлениями, как тетрапарез, парапарез и снижение чувствительности. Результаты исследования позволили выявить, что применение пиримидиновых нуклеотидов приводило к клинически значимому увеличению силы мышц (оценивалась с помощью ортопедического динамометра) в течение 26-недельного курса лечения. Примерно у 50 % пациентов с отсутствием рефлексов до начала лечения определялась рефлекторная реакция спустя 26 недель. Кроме того, нарушения поверхностной чувствительности к тактильным и болевым стимулам уменьшились к концу терапии. Авторы пришли к выводу, что лечение пиримидиновыми нуклеотидами приводит к значимому клиническому улучшению [16].
Нейропатия лицевого нерва и эффективность ее лечения препаратом Келтикан
Эффект комбинации уридина и цитидина при нейропатии лицевого нерва оценивался в простом слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 57 пациентов (Castellon B.W. et al., 2001). Пациенты получали комбинацию цитидина и уридина либо плацебо внутрь в течение двух недель. В обеих группах эффективность оценивалась на основании времени наступления клинического улучшения по данным шкалы Скриба для оценки тяжести паралича лицевого нерва. Полученные результаты продемонстрировали, что в группе активного лечения большая доля пациентов показала клиническое улучшение на 10-й день, чем в группе плацебо: 38,9 % пациентов группы активной терапии и 34,8 % в группе плацебо (p = 0,039) [13].
Было проведено открытое исследование с участием 30 пациентов с острой нейропатией лицевого нерва, сопровождавшейся умеренной или тяжелой острой или хронической болью (Sturm E., 1988). Пациенты получали терапию цитидином и уридином в комбинации с витамином В12 в течение 2 недель. Клинически значимое улучшение наблюдалось у пациентов с незначительными количественными нарушениями, а также у пациентов с легкими и умеренными дегенеративными признаками. К окончанию лечения 22 из 30 пациентов (55 %) не испытывали боли. Первое снижение боли было выявлено на 3-й день лечения у пациентов с острой болью (p < 0,05) и на 7-й день лечения у пациентов с хронической болью (p < 0,05) [14].
Выводы
Таким образом, применение пиримидиновых нуклеотидов — цитидина и уридина является одним из перспективных направлений при периферической нейропатии. Это объясняется важной ролью нуклеотидов в восстановлении поврежденных структур нервного волокна — аксонов и миелиновой оболочки.
Клиническая эффективность и благоприятный профиль безопасности данной комбинации отмечены при радикулопатиях, диабетической и алкогольной полинейропатии, нейропатии лицевого нерва. На фоне приема нуклеотидов усиливалась регенерация нервной ткани, нормализовались процессы проведения нервного импульса, ослабевала выраженность болевого синдрома. К преимуществам нуклеотидов как лекарственных средств следует отнести их хорошую переносимость, отсутствие взаимодействий с другими препаратами и экономическую рентабельность.
Список литературы
1. Torrance N., Smith B., Bennett M., Lee A. The Epidemiology of Chronic Pain of Predominantly. Neuropathic. Origin. Results From a General Population Survey // The Journal of Pain. — 2006. — Vol. 7, № 4. — Р. 281-289.
2. Neuropathic pain (PDF Download Available). Available from: https://www.researchgate.net/publication/284609407 Neuropathic pain [accessed Nov 25 2017].
3. National Center for Health Statistics. Health, United States, 2005 with Chartbook on Trends in the Health of Americans. — Hyattsville, Maryland, 2005.
4. Walker B.F. The prevalence of low back pain: a systematic review of the literature from 1968 to 1998 // J. Spinal. Disorders. — 2000. — № 13 (3).
5. Müller D. Тreatment of neuropathic pain syndromes results of an open study of the efficacy of a preparation based on pyrimidine nucleotides. Urban & Vogel, Medien und Medizin Verlagsgesellschaft mbH&Co.KG, Munich, Year 120, No. IV/2002.
6. Wattig B., Schalow G., Madauss M., Heydenreich F., Warzok R., Cervos-Navarro J. Acceleration of nerve and muscle regeneration by administration of nucleotides — electroneurophysiological and morphometrical investigations // Acta Histochem. Suppl. — 1992. — 42. — 333-9.
7. Martianez T., Carrascal M., Lamarca A., Segura M., Durany N., Masgrau R., Abian J., Gella A. UTP affects the Schwannoma cell line proteome through P2Y receptors leading to cytoskeletal reorganisation // Proteomics. — 2012. — 12 (1). — 145-56.
8. Martianez T., Lamarca A., Casals N., Gella A. N-cadherin expression is regulated by UTP in schwannoma cells // Purinergic. Signal. — 2013. — 9 (2). — 259-70.
9. Lamarca A., Gella A., Martianez T., Segura M., Figueiro-Silva J., Grijota-Martinez C., Trullas R., Casals N. Uridine 5’-triphosphate promotes in vitro Schwannoma cell migration through matrix metalloproteinase-2 activation // PLoS One. — 2014. — 9 (6). — e98998.
10. De Mora E., Monfort R. Estudio multicentrico de una asociacion de nucleotidos en el tratamiento del dolor neuromuscular // Phronesis. — 1991. — 12 (1). — 46-50.
11. Klein K.G. Assessment of nucleotides and vitamin B12 against a combination of B vitamins for the lumbar radicular irritation syndrome. [Article in German] Biometrischer Bericht. ANFOMED, Bericht, 1990 (unpublished).
12. Lauretti G.C., Omals M., Pereira A.C. et al. Clinical evaluation of the analgesic effect of the cytidine-uridine-hydroxocobalamin complex as a coadjuvant in the treatment of chronic neuropathic low back pain // Column. — 2004. — 3(2). — 73-6.
13. Castellon B.W. Blinded, randomized, placebo-controlled study of the effect of cytidine monophosphate-Nucleo CMP on facial paralysis a frigore [Article in Spanish] Clinical Hospital Physiotherapy Service. — La Paz, 2001. — Р. 59.
14. Sturm E. Facial neuralgias: practical therapeutic study with a nucleotide-vitamin B12 combination [Article in German] // Neuro–logie/Psychiatrie. — 1988.
15. Hedding-Eckerich. Treatment of peripheral nerve damage with pyrimidine nucleotides: results of a retrospective analysis of data on more than 2000 oupatient cases [Article in German] // Der. Allegemeinarzt. — 2001. — 16. — 2-7.
16. Laurinec K. Regeneration of peripheral nervous system in polyneuropathies [Article in German] // Therapiewoche. — 1987. — 37. — 1-11.
17. Kretschmar C., Kaumeier S., Haase W. Medical treatment of alcoholic polyneuropathy. A randomised three-armed double-blind study comparing efficacy and tolerability of two vitamin B combinations and a nucleotide combination // Fortschr. Med. — 1996. — 32. — 439/53-443/57.
18. Muller D. Лечение невропатических болевых синдромов. Результаты открытого исследования препарата на основе пиримидиновых нуклеотидов [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/15714.
19. Магалов Ш.И., Мамедгасанов Р.М., Халилова Д.М. Нуклео ц.м.ф. форте в лечении диабетической полинейропатии [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://b-pharma.com.ua/index.php/lechenie-diabeticheskoj-polinejropatii.
20. Pankiv V.I. Clinical experience of Nucleo CMP Forte use in diabetic polyneuropathy [Article in Ukrainian] // Int. Journal Endocrinol. — 2008. — 6. — 23-25.
21. Камчатнов П. Нейропатическая боль: проблемы и решения // Фармацевтический вестник. — 2007. — № 30.
22. Матвиенко Ю.А., Боженко Н.Л. Нейропатия лицевого нерва. Обзор проблемы // Медицина свiту. — 2008.
23. Gallai V., Mazzotta G., Montesi S., Sarchielli P., Del Gatto F. Effects of uridine in the treatment of diabetic neuropathy: an electrophysiological study // Acta Neurol. Scand. — 1999. — 86. — 3-7.
24. Данилов А.Б., Пчелинцев М.В., Наумов А.В. Болевые синдромы в неврологии. Диагностика и терапия. Современные подходы // Эффективная фармакотерапия. Неврология. — 2016. — № 2 (9).
25. Рачин А.П. Хроническая боль: от патогенеза к инновационному лечению // РМЖ. — 2017. — № 9. — С. 625-631.
26. Дзяк Л.А., Зозуля О.А. Диабетическая полинейропатия (этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение) // Международный неврологический журнал. — 2008. — № 4(20).
27. Федорова О.А. Нейропатическая боль. Клиническая эффективность габапентина в качестве препарата 1-й линии // Український медичний часопис. — 2013. — № 5 (97).
28. Луис Мигель Торрес Моррера, Франсиско Арагон Посе. Анальгетическое направление при лечении нейромышечной патологии // НейроNEWS: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2012. — № 8(43).