Журнал «Почки» Том 7, №2, 2018

Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой сис–темы (РААС) входят в список наиболее часто назначаемых препаратов во всем мире. Известно, что активация этого нейрогуморального комплекса играет ключевую роль в патогенезе артериальной гипертензии (АГ), ее осложнений и метаболических нарушений на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Помимо АГ, долгосрочные эффекты повышенной продукции ренина, ангиотензина II и симпатического гипертонуса включают развитие дислипидемии, нарушений сердечного ритма, гиперкоагуляции, эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности, увеличение массы тела.

К блокаторам РААС относят: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина-2 (БРА) и прямые ингибиторы ренина. Все эти препараты имеют большую доказательную базу, не вызывает сомнений и их эффективность в качестве антигипертензивных препаратов. Также общеизвестна их способность уменьшать уровень протеинурии, снижать скорость развития ремоделирования миокарда у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), улучшать прогноз пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) со сниженной фракцией выброса (ФВ).

Современная медицина уделяет много внимания больным с коморбидной патологией, в частности сочетанием заболевания сердечно-сосудистой системы с ХБП. Общеизвестно, что смертность нефрологических пациентов формируется в основном за счет кардиоваскулярных событий. Поэтому современная тактика ведения лиц с ХБП строится: 1) на лечении самой патологии почек, если это возможно; 2) снижении кардиоваскулярных рисков [1].

Сердечно-сосудистые риски в основном формируются за счет наличия гипертензии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Практически у каждого пациента с ХБП они присутствуют в той или иной мере (табл. 1). Доказательная база ведения пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями несоизмеримо больше и богаче, чем в нефрологии, что и определяет заинтересованность нефролога в знании современных кардиологических рекомендаций и умении их правильно использовать при ХБП.

Все существующие рекомендации едины в том, что при наличии ХБП или диабетической нефропатии или без нее, но при наличии альбуминурии стартовым препаратом в лечении гипертензии являются иАПФ/БРА (табл. 2). Другие блокаторы ренинангиотензиновой системы либо не зарегистрированы в Украине (алискирен — прямой ингибитор ренина), либо не являются препаратами первой линии (альдактон, эплеренон).

Основой ренопротекторного эффекта иАПФ/БРА является их способность к вазодилатации эфферентной артерии клубочка, приводящей к снижению градиента фильтрации и улучшению кровообращения в канальцевой системе почек. Таким образом, снижение артериального давления (АД) сопровождается одновременным улучшением микроциркуляции в периферических тканях.

Но, несмотря на многочисленные исследования эффективности и безопасности этих групп препаратов, все еще имеются нерешенные вопросы. Одним из побочных эффектов использования иАПФ/БРА является снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что в ряде случаев требует уменьшения дозы либо полного отказа от их применения. Исходя из вышеизложенного, говорить о ренопротекции при назначении иАПФ/БРА, очевидно, следует в непосредственной привязке к расчетной СКФ (рСКФ) у конкретного пациента, то есть персонифицировать подход к лечению. С этой целью в первую очередь стоит обратить внимание на фармакокинетику того или иного препарата. Не стоит забывать, что почечная экскреция — главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства исходно неактивных препаратов [2]. Поэтому у больных со сниженной рСКФ обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. Среди иАПФ выделяют несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся зофеноприл, рамиприл, моэксиприл и фозиноприл. Возможно, эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией [2, 3].

Также необходимо помнить, что снижение СКФ может быть вызвано интенсификацией снижения АД. Краеугольным камнем является вопрос оптимальных минимальных границ снижения АД. В исследовании SPRINT (2015) было продемонстрировано преимущество снижения АД < 120 мм рт.ст. по сравнению со снижением < 140 мм рт.ст. за счет значительного уменьшения частоты развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (ССС) (сердечной недостаточности), а также смерти от любых причин. В то же время согласно результатам данного исследования интенсивное снижение АД не продемонстрировало замедления прогрессирования ХБП и снижения уровня альбуминурии среди пациентов с уже выявленной почечной патологией, хотя с высокой достоверностью снизился риск развития ХБП в группе с нескомпрометированными поч–ками.

В одном из Кохрейновских обзоров, посвященных вопросу оптимального АД у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, где также сопоставляли такие конечные точки, как смертность и развитие нефатальных ССС среди пациентов с АГ и ССЗ (в первой группе целевой уровень АД был более низким по сравнению с общепринятыми показателями — ≤ 135/85 мм рт.ст., во второй — ≤ 140/90 мм рт.ст.), при сравнении результатов достоверных отличий в снижении смертности и частоты развития ССС между двумя группами отмечено не было. Авторы обзора рекомендуют дальнейшее проведение исследований для уточнения целевых цифр АД у пациентов очень высокого риска. Также согласно результатам исследования HOPE-3, которые были опубликованы в 2016 г., снижение уровня АД менее 120 мм рт.ст. не ассоциировалось с уменьшением частоты развития ССС у пациентов среднего сердечно-сосудистого риска в сравнении со снижением АД до 140 мм рт.ст. Возможно, отличие результатов SPRINT и HOPE-3 связано с тем, что в первое исследование были включены пациенты высокого кардиоваскулярного риска и с наличием ССЗ, тогда как в HOPE-3 принимали участие пациенты без ССЗ, но с наличием одного фактора риска развития ССЗ и более. Интенсивное снижение АД, преимущество которого было доказано в исследовании SPRINT, может иметь и негативный эффект. Так, согласно результатам анализа, который был проведен в Японии, уровень сердечно-сосудистого риска, инсульта или смерти от инсульта был значительно выше в группе пациентов, которые принимали антигипертензивную терапию, и с целевым уровнем АД менее 120 мм рт.ст. по сравнению с пациентами, у которых уровень АД составлял 120–129 мм рт.ст. [4]. Возможно, проводимое в настоящее время исследование ESH-CHL Stroke in Hypertension Optimal Medical Treatment (ESH-CHL-SHOT) даст дополнительную информацию об оптимальных целевых цифрах АД. В исследовании оценивается три варианта целевого снижения систолического АД (САД): 135–145; 135–125 и менее 125 мм рт.ст.

Также актуальным остается вопрос о возможности комбинирования иАПФ и БРА в связи с гипотезой о более выраженном органо- и, в частности, нефропротективном эффекте при использовании данной комбинации. Практически все руководства не рекомендуют использовать сочетание иАПФ и БРА у одного пациента. Основанием для такого подхода стали результаты исследования ONTARGET, продемонстрировавшего снижение рСКФ у людей, получавших на протяжении 5 лет одновременно рамиприл и телмисартан. Несмотря на более выраженный антигипертензивный эффект, у пациентов старше 65 лет отмечали прогрессирующее снижение функции почек. Другие результаты наблюдаются у молодых людей и детей: двойной блок иАПФ + БРА позволяет жестко контро–лировать уровень АД и добиваться более существенного снижения альбуминурии/протеинурии [5, 6]. Вероятно, высокая изначальная рСКФ и функциональный резерв позволяют без существенного снижения функции почек достичь более значимых результатов.

Основываясь на собственных наблюдениях на протяжении последних лет, мы придерживаемся дифференцированной тактики назначения иАПФ/БРА с целью нефропротекции и снижения кардиоваскулярных рисков у пациентов с ХБП (с гипертензией/без нее):

— при наличии гиперфильтрации и нормотензии целесообразно рассматривать терапию блокатором РАС (однократно на ночь в небольшой дозе) как средство, приводящее к нормализации рСКФ;

— с целью торможения прогрессирования ХБП при СКФ в пределах 110–90–60 мл/мин/1,73 м² (ХБП –0–2-я стадии) возможно рассмотрение вопроса комбинации иАПФ с БРА либо приема прямого ингибитора ренина (алискирен в дозе 300 мг), данное сочетание может иметь преимущества при выраженной протеинурии и как возможный вариант повышения эффективности лечения при сердечной недостаточности (данные пациенты должны наблюдаться нефрологом; необходим тщательный регулярный мониторинг уровня креатинина и К+);

— при рСКФ 60–30 мл/мин/1,73 м² (ХБП 3а–б) показана монотерапия блокатором РАС, возможно, приоритетным является назначение сартана;

— при снижении СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² (ХБП 4–5-й стадии), вероятно, следует отказаться от назначения блокаторов РАС ввиду негативного влияния на рСКФ. В этом случае применяемая в нефрологической практике формула БРИМОНЕЛ + (альдактон/эплеренон и торасемид/ксипамид) — БР(а)И(апф)МО(ксонидин)НЕ(биволол)Л(еркандипин) заменяется на МОНЕЛ + урапидил/миноксидил;

— при любой рСКФ у пациентов, получающих почечно-заместительную терапию гемодиализом (ХБП 5Д), использование иАПФ/БРА определяется кардиологическими показаниями (гипертензия, сердечная недостаточность, острый коронарный синдром). Стадия 5П требует по возможности отказа от иАПФ/БРА как антигипертензивных препаратов (как и при снижении рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²), но их использования при других показаниях со стороны сердечно-сосудистой системы;

— при ХБП 5Т, вероятно, тактика определяется уровнем рСКФ (рис. 1).

Следует оговориться, что изложенные рекомендации являются результатом собственных клинических наблюдений, которые соответствуют уровню доказательности «мнение эксперта».

Таким образом рено- и кардиопротекция представляют собой двуединую задачу, требующую комплексного подхода, поскольку прогрессирующее снижение функции почек и развитие сердечно-сосудистых осложнений тесно взаимосвязаны и каждый из этих факторов имеет решающее значение для общего прогноза [8]. Эти две патологии имеют общие традиционные факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, дислипидемия и др.), а при их сочетании действуют и нетрадиционные почечные факторы (гипергидратация, анемия, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, системное воспаление и гиперкоагуляция), которые также могут оказывать влияние на риск развития и патогенез ССЗ [7].

Также в последнее время значительное внимание уделяется сочетанию эндокринной патологии и ХБП, и речь идет не только о диабетической нефропатии. Связь щитовидной железы (ЩЖ) и почек известна много лет — гипофункция ЩЖ является потенциальным предиктором роста летальности у пациентов с ХБП [9, 10]. С другой стороны, заболевания ЩЖ — подтвержденный фактор риска ССЗ. Но можно ли отнести субклинический гипотиреоз (CГ) к дополнительным факторам риска?

Согласно нашим данным, увеличение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в диапазоне 4,05–10 мЕд/л при сохранении нормальных показателей свободного тиро–ксина у больных ХБП ассоциировалось с нарушением суточного профиля АД, достоверным снижением функционального состояния эндотелия и ростом уровня суточной протеинурии в сравнении с пациентами с сохраненной функцией ЩЖ (табл. 3) [10].

Следовательно, СГ должен рассматриваться как дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска у пациентов с ХБП и АГ, который может влиять как на течение ХБП за счет увеличения показателя суточной протеинурии, так и на АГ путем нарушения суточного профиля АД и ухудшения функции эндотелия сосудов.

Таким образом, анализ современных рекомендаций говорит о том, что мы находимся на новом этапе переоценки целевых цифр АД и уровня для инициации антигипертензивной терапии. С одной стороны, идет речь об интенсификации лечения АГ, что отражено в рекомендациях АСС/АНА/ААРА (2017), а с другой — на первый план все чаще выходит индивидуализация подходов к терапии (рекомендации Канадского общества кардиологов по лечению АГ, 2017).

ИАПФ/БРА остаются препаратами выбора у пациентов с ХБП с целью ренопротекции, при сердечной недостаточности, сахарном диабете. В связи с эпидемиологической тенденцией к увеличению распространенности данных заболеваний, вероятно, будет наблюдаться дальнейшее увеличение количества пациентов, нуждающихся в данной группе препаратов. Однако следует признать, что для снижения глобального кардиоваскулярного риска и достижения более жестких целевых уровней АД закономерен переход на комбинированную антигипертензивную терапию: иАПФ/БРА с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, небивололом, моксонидином, петелевыми диуретиками на выбор или одновременно (комбинация БРИМОНЕЛ: БРА/иАПФ + МОксонидин + НЕбиволол + Лерканидипин и петлевые диуретики).

Конфликт интересов. Не заявлен.