Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №1, 2018

Лекарственные средства, основанные на молекулярных структурах антимикробных пептидов, и терапевтические возможности при лечении инфекционных заболеваний респираторного тракта (часть 2)

Авторы: Абатуров А.Е.(1), Крючко Т.А.(2), Леженко Г.А.(3)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
(2) — ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», г. Полтава, Украина
(3) — Запорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье, Украина

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

На даний час у лікарській практиці вже продемонстрована ефективність застосування антимікробних пептидів у лікуванні місцевого інфекційного процесу, наприклад дериватів кателіцидину (оміганану), дефензиноміметика (брилацидину), α-спірального магаїніну (пексиганану), синтетичного протимікробного пептидоміметика (літиксару). Однак препарати цієї групи, які, можливо, будуть рекомендовані для лікування пневмоній, знаходяться на ранніх стадіях дослідження. Створення нових антимікробних пептидів із високим терапевтичним індексом (співвідношення бактерицидності і токсичності) та вирішення питання доставки їх в осередок ураження легені у хворих з інфекційними захворюваннями, у тому числі і респіраторного тракту, дозволить досягти ерадикації бактерій з мультимедикаментозною резистентністю. Даний напрямок дасть змогу відкрити постантибіотичну еру в широкій практичній діяльності терапевтів, педіатрів, хірургів та лікарів інтенсивної терапії.

В настоящее время во врачебной практике продемонстрирована эффективность применения антимикробных пептидов при лечении местного инфекционного процесса, например дериватов кателицидина (омиганана), дефензиномиметика (брилацидина), α-спирального магаинина (пексиганана), синтетического противомикробного пептидомиметика (литиксара). Однако препараты данной группы, которые, возможно, будут рекомендованы для лечения пневмоний, находятся на ранних стадиях исследования. Создание новых антимикробных пептидов с высоким терапевтическим индексом (соотношения бактерицидности и токсичности) и решение вопроса доставки их в очаг поражения легкого позволит достичь эрадикации бактерий с мультилекарственной резистентностью у больных с инфекционными заболеваниями, в том числе и респираторного тракта. Данное направление позволит открыть постантибиотическую эру в широкой практической деятельности педиатров, интенсивистов, терапевтов и хирургов.

Currently in medical practice, the effectiveness of the use of antimicrobial peptides, such as derivatives of cathelicidin (omiganan), defensin mimetic (brilacidin), α-helical magainin (pexiganan), synthetic antimicrobial peptide mimetic (lithixar), has been demonstrated in the treatment of the local infectious process. However, the drugs of this group, which may be recommended for the treatment of pneumonia, are in the early stages of studies. Creation of new antimicrobial peptides with a high therapeutic index (bactericidal activity and toxicity ratio) and solution of the problem of their delivery to the lesion focus in the lung will allow the eradication of bacteria with multi-drug resistance in patients with infectious diseases, including the infections of the respiratory tract. This approach will open the post-antibiotic era in the wide practical activities of pediatricians, intensive care specialists, therapeutists and surgeons.

Ключевые слова

інфекційні захворювання; антимікробні пептиди; дефензини

инфекционные заболевания; антимикробные пептиды; дефензины

infectious diseases; antimicrobial peptides; defensins

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.13.1.2018.127070

Лактоферрин и его аналоги

Лактоферрин (lactoferrin — LTF) — железосвязывающий гликопротеин, который является эволюционно самым молодым представителем семейства трансферринов — катионоактивных железосвязывающих гликопротеинов LTF, как компонент первой линии противоинфекционной защиты проявляет бактериостатическое и бактерицидное действие, которое направлено преимущественно против грамположительной флоры. Бактериостатическое действие LTF обусловлено высоким аффинитетом его молекулы к ионам Fe3⁺. Секвестрация железа LTF приводит к снижению концентрации ионов Fe3⁺ в окружающей микросреде. Ограничение обеспечения железом обусловливает ингибирование роста бактериальных колоний. Бактерицидное действие LTF связано с непосредственным взаимодействием положительно заряженного N-терминального домена его молекулы с отрицательно заряженными липидами мембраны бактерий, что приводит к деполяризации мембраны и выходу из бактериальной клетки ионов K+. Протеин LTF также оказывает протеолитическое действие на ДНК, гепарин и гликозаминогликаны инфекционных агентов. Протеин LTF способен гидролизировать белки мембраны Escherichia coli, Haemophilus influenzae за счет наличия в N-терминальном домене его молекулы последовательности с сериновой протеиназной активностью. Амфифильные области N-терминального домена молекулы LTF обладают способностью связываться с мембранными поверхностными молекулярными структурами бактерий, такими как порины, липополисахариды [1].

Коровий LTF содержит два антимикробных участка (лактоферрицин/LTFcin17-30 и лактоферампин/LFampin265-284), которые расположены в непосредственной близости друг к другу в области N1 молекулы LTF. Для имитации данных участков антимикробных доменов Tjitske Sijbrandij и соавт. [34] был сконструирован химерный пептид (LFchimera), содержащий части обоих участков (LFcin17-30 и LFampin265-284). Химерный пептид LFchimera проявляет мощное бактерицидное действие против широкого спектра патогенных бактерий, активность которого превосходит эффект антибиотиков. Так, продемонстрировано, что антимикробная активность LFchimera против изолятов Burkholderia pseudomallei, включая Burkholderia pseudomallei 979b, превосходит уровень бактерицидности цефтазидима. Инкубация бактерий с LFchimera 5–10 мкмоль в течение 2 часов приводит к гибели бактерий всех изолятов Burkholderia pseudomallei, резистентных к действию цефтазидима [30]. Таким образом, химерный пептид LFchimera может представлять собой модель будущего лекарственного средства, обладающего высоким терапевтическим потенциалом для его применения у больных с пневмонией и муковисцидозом.

Протегрины и их аналоги

Протегрины представляют собой природные антимикробные пептиды (АМП), которые являются частью защиты макроорганизмов от патогенов [6]. Протегрины представляют собой семейство пептидов, первоначально выделенных из свиных лейкоцитов. В настоящее время существует пять известных встречающихся в природе представителей этого семейства, и были синтезированы десятки аналогов. Протегрины, характеризующиеся антипараллельной β-шпилечной структурой, которая стабилизирована двумя цистеин-цистеиновыми дисульфидными связями, обладают широким спектром бактерицидной активности против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, грибов Candida albicans и ВИЧ-1. Так, минимальная подавляющая концентрация (МПК) у протегрина-1 (RGGRLCYCRRRFCVCVGR-NH₂) составляет 1 мкг/мл против нескольких различных бактериальных штаммов. Однако необходимо отметить, что природные пептиды характеризуются высоким уровнем токсичности по отношению к эпителиальным клеткам и эритроцитам человека [5, 13].

Изеганан (Iseganan HCl, IB-367; RGGLCYCRGRFCVCVGR) — синтетический аналог протегрина, обладает широким спектром бактерицидной активности in vitro против аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе против MRSA, Pseudomonas aeruginosa и дрожжей [6, 10]. Согласно результатам рандомизированного двойного слепого исследования, применение изеганана снижает риск развития пневмонии и летального исхода у лиц, которые находятся на искусственной вентиляции легких [22]. Однако, согласно результатам метаанализа, применение изеганана не сопровождается достоверным снижением уровня риска летального исхода [24].

Еще один синтетический циклический пептид мурепавадин (murepavadin, POL7080), полученный из протегрина, проявляет бактерицидную активность по отношению к грамотрицательным бактериям за счет взаимодействия с белком наружной мембраны LptD. Мурепавадин обладает высокой противомикробной активностью против множества клинически значимых бактериальных патогенов, включая Pseudomonas, обладающих мультилекарственной резистентностью (multidrug-resistant — MDR). Мурепавадин прошел I и II фазу клинических испытаний при инвазивных инфекциях. Также завершена II фаза исследования эффективности POL7080 у пациентов с обострением бронхоэктатической болезни легких [28].

Антимикробные пептиды амфибий, морских обитателей, насекомых и растений

Амфибии, различные морские обитатели, насекомые, растения продуцируют разные АМП, которые характеризуются выраженной бактерицидной активностью.

Антимикробные пептиды амфибий

Несмотря на продемонстрированный терапевтический потенциал АМП амфибий (табл. 1), до настоящего времени только четыре их представителя (ауреины, темпорины, цитропины и уперины) исследованы на возможность применения при лечении стафилококковых инфекций респираторного тракта у человека.

Ауреины, выделенные из лягушки Litoria aurea, характеризуются α-спиральной структурой пептида и проявляют активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, вызывая формирование мелких пор в их стенке [19, 23, 39].

Спинные железы австралийской ложной жабы продуцируют более 20 АПМ. Идентифицированы и охарактеризованы уперины-2 (3 пептида, последовательность которых состоит из 19 аминокислотных остатков) и уперины-3 (4 пептида, состоящие из 17 аминокислотных остатков) [8]. Уперин 3,6 (GVIDA5AKKVV10NVLKN15LF-NH₂) обладает выраженной бактерицидной активностью против грамположительной флоры [2, 18].

Темпорины впервые были выделены из кожи азиатской лягушки Rana erythraea и первоначально описаны как Vespa-подобные пептиды из-за сходства последовательности их молекул с хемотаксическими пептидами, выделенными из яда ос, относящихся к роду Vespa. Темпорины относятся к амфипатическим α-спиральным пептидам с высокой вариабельностью последовательности аминокислотных остатков. В настоящее время идентифицировано не менее 76 пептидов семейства темпоринов. Темпорины представляют собой уникальные АМП, которые отличаются низким положительным зарядом, причем большинство представителей темпоринов содержат аминокислотные остатки (обычно Lys, альтернативно His и Arg), дающие суммарный заряд от 0 до +4 при физиологическом уровне рН [12, 27].

Цитропины являются АМП австралийских древесных лягушек [4].

Натуральные АМП, на основании которых разрабатываются препараты для лечения инфекционных заболеваний респираторного тракта, представлены ауреином 1,2 (aurein 1.2), темпорином А, B (temporin A и B) и аналогом темпорина В (B_KKG6A), цитропином 1,2 (citropin 1.1) и уперином 3,6 (uperin 3.6), которые обладают выраженной антибактериальной активностью, в том числе и по отношению к MRSA (табл. 2).

Valentino Bezzerri и соавт. [3] продемонстрировали, что аналоги негемолитического темпорина В могут быть использованы при лечении хронической бактериальной инфекции респираторного тракта у детей с муковисцидозом. Согласно данным авторов, аналог темпорина В TB_KKG6A обладает антимикробной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе и против Pseudomonas aeruginosa. Установлено, что пептид проявляет антимикробную активность при низких концентрациях и способен ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, CXCL8/IL-8 и TNF-α).

Антимикробные пептиды морских обитателей

Морская вода является средой обитания для представителей разнообразных таксономических групп. Морские обитатели, такие как водоросли, моллюски, губки, кораллы и оболочки, эволюционировали в среде с высокой концентрацией патогенных бактерий, в связи с чем для выживания приобрели способность продуцировать многочисленные АМП (табл. 3), позволяющие им выживать в морских и океанских водах. Так, макроводоросли (морские водоросли) и микроводоросли (диатомовые водоросли) содержат фармакологически активные соединения, такие как флороктаны, жирные кислоты, полисахариды, пептиды и терпены, которые обладают выраженной противомикробной активностью. Дериваты обитателей морских и океанических вод показали перспективность в качестве кандидатов, которые можно будет использовать для разработки новых антибиотиков, дезинфицирующих средств и ингибиторов пищевых патогенных бактерий [14, 25, 31, 32].

В настоящее время активно изучаются ареницины, которые по своей активности против грамположительных и грамотрицательных бактерий превосходят многие антибиотики [38]. В частности, был проведен сравнительный анализ бактерицидной активности ареницина-1 и некоторых антибиотиков (табл. 4), который показал преимущества АМП над антибиотиками [7].

Антимикробные пептиды насекомых

Насекомые продуцируют многочисленные АМП (табл. 5–7), разнообразие которых превышает спектр любой другой таксономической группы. Количество продуцируемых АМП отдельными представителями насекомых существенно отличается друг от друга [36]. Так, божья коровка Harmonia axyridis, как известно, синтезирует более 50 различных АМП [21], в то же время гороховая тля Acyrthosiphon pisum не производит никаких АМП, которые действуют против бактерий [17, 29].

Также у насекомых идентифицированы такие АМП, как аттацины, гловерины, диапаузины, мирицины, танатин и другие [15, 26, 36].

Антимикробные пептиды растений

Некоторые представители АМП растений представлены в табл. 8.

В основном АМП насекомых и растений используют для повышения резистентности растений к бактериальным агентам и грибам. Так, гены дефензинов растений были встроены в геном риса, пшеницы, банана, томатов, арахиса. Гены секропинов привнесены в геном риса и томатов, что повысило их устойчивость к бактериальным и грибковым патогенам, ген metchnikovin был встроен в геном ячменя [41]. В последнее время появились единичные исследования возможностей использования АМП насекомых при лечении инфекций респираторного тракта. Так, Guoqiu Wu и соавт. [40] продемонстрировали, что S-танатин (thanatin) клопа Podisus maculiventris обладает выраженной антимикробной активностью против MDR-штаммов Klebsiella pneumoniae (МПК в пределах 4–8 мкг/мл). Авторы показали, что внутрибрюшное введение S-танатина мышам с пневмонией, вызванной MDR-штаммами Klebsiella pneumoniae, способствует снижению уровня бактериальной нагрузки, содержания эндотоксина в сыворотке крови и достоверно повышает выживаемость экспериментальных животных. Считают, что использование лекарственных средств, основой которых послужит S-танатин, может стать альтернативным антибиотикотерапии лечением инфекций, вызванных MDR-штаммами Klebsiella pneumoniae.

Синергизм антибактериального действия антимикробных пептидов и антибиотиков

В настоящее время активно исследуется возможность комбинированного применения антимикробных пептидов и антибиотиков, учитывая синергизм их действия (табл. 9) [37].

Заключение

В настоящее время во врачебной практике продемонстрирована эффективность применения АМП при лечении местного инфекционного процесса, например, дериватов кателицидина (омиганана), дефензиномиметика (брилацидина), α-спирального магаинина (пексиганана), синтетического противомикробного пептидомиметика (литиксара). Однако препараты АМП, которые, возможно, будут рекомендованы для лечения пневмоний, находятся на ранних стадиях исследования. Создание новых АМП с высоким терапевтическим индексом (соотношения бактерицидности и токсичности) и решение вопроса доставки АМП в очаг поражения легкого позволит достичь эрадикации MDR бактерий у больных с инфекционными заболеваниями, в том числе и респираторного тракта, и открыть пост–антибиотическую эру в широкой практической деятельности педиатров, интенсивистов, терапевтов и хирургов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Список литературы

1. Абатуров А.Е. Значение металлосвязывающих белков в неспецифической защите респираторного тракта. 1. Лактоферрин // Здоровье ребенка. — 2009. — № 4(19). — С. 125-128.

2. Baranska-Rybak W. Activity of Antimicrobial Peptides and Conventional Antibiotics against Superantigen Positive Staphylococcus aureus Isolated from the Patients with Neoplastic and Inflammatory Erythrodermia / W. Baranska-Rybak, O. Cirioni, M. Dawgul et al. // Chemother. Res. Pract. — 2011. — 270932. — doi: 10.1155/2011/270932.

3. Bezzerri V. Antibacterial and anti-inflammatory activity of a temporin B peptide analogue on an in vitro model of cystic fibrosis / V. Bezzerri, C. Avitabile, M.C. Dechecchi et al. // J. Pept. Sci. — 2014 Oct. — 20(10). — 822-30. — doi: 10.1002/psc.2674.

4. Boland M.P., Separovic F. Membrane interactions of antimicrobial peptides from Australian tree frogs // Biochim. Biophys. Acta. — 2006 Sep. — 1758(9). — 1178-83. — doi: 10.1016/j.bbamem.2006.02.010.

5. Bolintineanu D.S., Kaznessis Y.N. Computational studies of protegrin antimicrobial peptides: a review // Peptides. — 2011 Jan. — 32(1). — 188-201. — doi: 10.1016/j.peptides.2010.10.006.

6. Bolintineanu D.S., Vivcharuk V., Kaznessis Y.N. Multiscale models of the antimicrobial peptide protegrin-1 on gram-negative bacteria membranes // Int. J. Mol. Sci. — 2012. — 13(9). — 11000-11. — doi: 10.3390/ijms130911000.

7. Bolosov I.A. Analysis of Synergistic Effects of Antimicrobial Peptide Arenicin-1 and Conventional Antibiotics / I.A. Bolosov, A.A. Kalashnikov, P.V. Panteleev, T.V. Ovchinnikova // Bull Exp. Biol. Med. — 2017 Apr 20. — doi: 10.1007/s10517-017-3708-z.

8. Calabrese A.N. The Amyloid Fibril-Forming Properties of the Amphibian Antimicrobial Peptide Uperin 3.5 / A.N. Calabrese, Y. Liu, T. Wang et al. // Chembiochem. — 2016 Feb 2. — 17(3). — 239-46. — doi: 10.1002/cbic.201500518.

9. Carneiro V.A. Antimicrobial peptides: from synthesis to clinical perspectives / V.A. Carneiro, H.S. Duarte, M.G.V. Prado et al. // The Battle Against Microbial Pathogens: Basic Science, Technological Advances and Educational Programs. — FORMATEX, 2015. — Р. 81-90.

10. Chaveli-López B., Bagán-Sebastián J.V. Treatment of oral mucositis due to chemotherapy // J. Clin. Exp. Dent. — 2016 Apr 1. — 8(2). — Р. e201-9. — doi: 10.4317/jced.52917.

11. Cirioni O. IB-367 pre-treatment improves the in vivo efficacy of teicoplanin and daptomycin in an animal model of wounds infected with meticillin-resistant Staphylococcus aureus / O. Cirioni, C. Silvestri, E. Pierpaoli et al. // J. Med. Microbiol. — 2013 Oct. — 62(Pt. 10). — 1552-8. — doi: 10.1099/jmm.0.057414-0.

12. Dawgul M. The Antistaphylococcal Activity of Citropin 1.1 and Temporin A against Planktonic Cells and Biofilms Formed by Isolates from Patients with Atopic Dermatitis: An Assessment of Their Potential to Induce Microbial Resistance Compared to Conventional Antimicrobials / M. Dawgul, W. Baranska-Rybak, L. Piechowicz et al. // Pharmaceuticals (Basel). — 2016 May 25. — 9(2). — Рii: E30. — doi: 10.3390/ph9020030.

13. Edwards I.A. Contribution of Amphipathicity and Hydrophobicity to the Antimicrobial Activity and Cytotoxicity of β-Hairpin Peptides / Edwards I.A., Elliott A.G., Kavanagh A.M. et al. // ACS Infect. Dis. — 2016 Jun 10. — 2(6). — 442-450. — DOI: 10.1021/acsinfecdis.6b00045.

14. Falanga A. Marine Antimicrobial Peptides: Nature Provides Templates for the Design of Novel Compounds against Pathogenic Bacteria / Falanga A., Lombardi L., Franci G. et al. // Int. J. Mol. Sci. — 2016 May 21. — 17(5). — Рii: E785. — doi: 10.3390/ijms17050785.

15. Fratini F. Insects, arachnids and centipedes venom: A powerful weapon against bacteria. A literature review / F. Fratini, G. Cilia, B. Turchi, A. Felicioli // Toxicon. — 2017 May. — 130. — 91-103. — doi: 10.1016/j.toxicon.2017.02.020.

16. Garbacz K. Activity of antimicrobial peptides, alone or combined with conventional antibiotics, against Staphylococcus aureus isolated from the airways of cystic fibrosis patients / K. Garbacz, W. Kamysz, L. Piechowicz et al. // Virulence. — 2017 Jan 2. — 8(1). — 94-100. — doi: 10.1080/21505594.2016.1213475.

17. Gerardo N.M. Immunity and other defenses in pea aphids, Acyrthosiphon pisum / N.M. Gerardo, B. Altincicek, C. Anselme et al. // Genome Biol. — 2010. — 11(2). — R21. — doi: 10.1186/gb-2010-11-2-r21.

18. Giacometti A. In vitro activity and killing effect of uperin 3.6 against gram-positive cocci isolated from immunocompromised patients / A. Giacometti, O. Cirioni, W. Kamysz et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2005 Sep. — 49(9). — 3933-6. — doi: 10.1128/AAC.49.9.3933-3936.2005.

19. Haney E.F. Solution NMR studies of amphibian antimicrobial peptides: linking structure to function? / E.F. Haney, H.N. Hunter, K. Matsuzaki, H.J. Vogel // Biochim. Biophys. Acta. — 2009 Aug. — 1788(8). — 1639-55. — doi: 10.1016/j.bbamem.2009.01.002.

20. Kang H.K. The therapeutic applications of antimicrobial peptides (AMPs): a patent review / H.K. Kang, C. Kim, C.H. Seo, Y. Park // J. Microbiol. — 2017 Jan. — 55(1). — 1-12. — doi: 10.1007/s12275-017-6452-1.

21. Kim I.W. Characterization and cDNA cloning of a defensin-like peptide, harmoniasin, from Harmonia axyridis / I.W. Kim, J.H. Lee, H.Y. Park et al. // J. Microbiol. Biotechnol. — 2012 Nov. — 22(11). — 1588-90. — PMID: 23124352.

22. Kollef M. A randomized double-blind trial of iseganan in prevention of ventilator-associated pneumonia / M. Kollef, D. Pittet, M. Sánchez García et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006 Jan 1. — 173(1). — 91-7. — doi: 10.1164/rccm.200504-656OC.

23. Laadhari M. Interaction of the antimicrobial peptides cae–rin 1.1 and aurein 1.2 with intact bacteria by 2H solid-state NMR / M. Laadhari, A.A. Arnold, A.E. Gravel et al. // Biochim. Biophys. Acta. — 2016 Dec. — 1858(12). — 2959-2964. — doi: 10.1016/j.bbamem.2016.09.009.

24. Li J. Oral topical decontamination for preventing ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-ana–lysis of randomized controlled trials / J. Li, D. Xie, A. Li, J. Yue // J. Hosp. Infect. — 2013 Aug. — 84(4). — 283-93. — doi: 10.1016/j.jhin.2013.04.012.

25. Liu J. Antimicrobial Compounds from Marine Invertebrates-Derived Microorganisms / J. Liu, J.H. Jung, Y. Liu // Curr. Med. Chem. — 2016. — 23(25). — 2892-2905. — doi: 10.2174/0929867323666160525113837.

26. Ma B. The Disulfide Bond of the Peptide Thanatin Is Dispensible for Its Antimicrobial Activity In Vivo and In Vitro / B. Ma, C. Niu, Y. Zhou et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2016 Jun 20. — 60(7). — 4283-9. — doi: 10.1128/AAC.00041-16.

27. Mahalka A.K., Kinnunen P.K. Binding of amphipathic alpha-helical antimicrobial peptides to lipid membranes: lessons from temporins B and L // Biochim. Biophys. Acta. — 2009 Aug. — 1788(8). — 1600-9. — doi: 10.1016/j.bbamem.2009.04.012.

28. Murepavadin (POL7080) A Pathogen-Specific, Novel Antibiotic for the Treatment of Infections due to P.aeruginosa in Patients with Nosocomial Pneumonia // https://www.fda.gov/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM543624.pdf.

29. Mylonakis E. Diversity, evolution and medical applications of insect antimicrobial peptides / E. Mylonakis, L. Podsiadlowski, M. Muhammed, A. Vilcinskas // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. — 2016 May 26. — 371(1695). — Рii: 20150290. — doi: 10.1098/rstb.2015.0290.

30. Puknun A. Ultrastructural effects and antibiofilm activity of LFchimera against Burkholderia pseudomallei / A. Puknun, S. Kanthawong, C. Anutrakunchai et al. // World J. Microbiol. Biotechnol. — 2016 Feb. — 32(2). — 33. — doi: 10.1007/s11274-015-1988-x.

31. Rangel M. Marine Depsipeptides as Promising Pharmacotherapeutic Agents / Rangel M., de Santana C.J., Pinheiro A. et al. // Curr. Protein Pept. Sci. — 2017. — 18(1). — 72-91. — doi: 10.2174/1389203717666160526122130.

32. Sable R., Parajuli P., Jois S. Peptides, Peptidomimetics, and Polypeptides from Marine Sources: A Wealth of Natural Sources for Pharmaceutical Applications // Mar. Drugs. — 2017 Apr 22. — 15(4). — Рii: E124. — doi: 10.3390/md15040124.

33. Salas C.E. Biologically active and antimicrobial peptides from plants / C.E. Salas, J.A. Badillo-Corona, G. Ramírez-Sotelo, C. Oliver-Salvador // Biomed. Res. Int. — 2015. — 102129. — doi: 10.1155/2015/102129.

34. Sijbrandij T. Effects of lactoferrin derived peptides on simulants of biological warfare agents / T. Sijbrandij, A.J. Ligtenberg, K. Nazmi et al. // World J. Microbiol. Biotechnol. — 2017 Jan. — 33(1). — 3. — doi: 10.1007/s11274-016-2171-8.

35. Simonetti O. In vitro activity and in vivo animal model efficacy of IB-367 alone and in combination with imipenem and colistin against Gram-negative bacteria / Simonetti O., Cirioni O., Ghiselli R. et al. // Peptides. — 2014 May. — 55. — 17-22. — doi: 10.1016/j.peptides.2014.01.029.

36. Tonk M., Vilcinskas A., Rahnamaeian M. Insect antimicrobial peptides: potential tools for the prevention of skin cancer // Appl. Microbiol. Biotechnol. — 2016 Sep. — 100(17). — 7397-405. — doi: 10.1007/s00253-016-7718-y.

37. Walkenhorst W.F. Using adjuvants and environmental factors to modulate the activity of antimicrobial peptides // Biochim. Biophys. Acta. — 2016 May. — 1858(5). — 926-35. — doi: 10.1016/j.bbamem.2015.12.034.

38. Wang X. Combined Systems Approaches Reveal a Multistage Mode of Action of a Marine Antimicrobial Peptide against Pathogenic Escherichia coli and Its Protective Effect against Bacterial Peritonitis and Endotoxemia / X. Wang, D. Teng, R. Mao et al. // Antimicrob. Agents Chemother. — 2016 Dec 27. — 61(1). — Рii: e01056-16. — doi: 10.1128/AAC.01056-16.

39. Wenzel M. Antimicrobial Peptides from the Aurein Family Form Ion-Selective Pores in Bacillus subtilis / M. Wenzel, C.H. Senges, J. Zhang et al. // Chembiochem. — 2015 May 4. — 16(7). — 1101-8. — doi: 10.1002/cbic.201500020.

40. Wu G. Application of S-thanatin, an antimicrobial peptide derived from thanatin, in mouse model of Klebsiella pneumoniae infection / G. Wu, P. Wu, X. Xue et al. // Peptides. — 2013 Jul. — 45. — 73-7. — doi: 10.1016/j.peptides.2013.04.012.

41. Yi H.Y. Insect antimicrobial peptides and their applications / H.Y. Yi, M. Chowdhury, Y.D. Huang, X.Q. Yu // Appl. Microbiol. Biotechnol. — 2014 Jul. — 98(13). — 5807-22. — doi: 10.1007/s00253-014-5792-6.