УДК 616.741-071.4:616.85:615.213:616.8-009DOI: 10.22141/2224-0713.1.95.2018.127413
Боль, тревога, нарушения сна — три мишени для прегабалина при нейропатических болях в спине
Резюме. Статья посвящена преимуществам прегабалина в качестве средства первой линии медикаментозной терапии пациентов с хроническими нейропатическими болями в спине. Анальгезирующий эффект препарата в сочетании со способностью корректировать нарушения сна и психоэмоционального состояния позволяет достичь терапевтического успеха даже при тяжелых, резистентных к традиционной терапии формах заболевания. Среди других достоинств препарата прегабалина — высокий профиль безопасности, отсутствие межлекарственных взаимодействий, позволяющие применять его у пациентов с полиморбидностью, у лиц пожилого возраста.
Ключевые слова: нейропатические боли; дорсалгия; хронические боли в нижней части спины, нарушения сна; психоэмоциональное состояние; тревожность; прегабалин
Боль в спине является одним из основных поводов для обращения за медицинской помощью и ведущей причиной инвалидности в большинстве стран мира: в течение жизни ее испытывают более 80 % жителей планеты, а у 20 % боль становится хронической [1]. Наиболее часто патогенез этого симптома является смешанным и включает как ноцицептивный, так и нейропатический компонент, который, по данным популяционных исследований, доминирует у 29–40 % пациентов с хроническими болями в нижней части спины (ХБНС) [2].
Доказано, что у пациентов с нейропатической болью повышается частота развития тревожно-депрессивных расстройств, а у более половины (по некоторым данным, до 67–88 %) развиваются нарушения сна [3]. Примечателен тот факт, что инсомния формируется вне зависимости от степени тяжести болей, увеличивая при этом риск их хронизации [2, 4]. Проведенное в Германии масштабное популяционное исследование [5], охватившее более 15 тыс. пациентов с нейропатическими болями, из которых 3800 страдали дорсалгиями, выявило существенную гиподиагностику нарушений сна, нередко связанную с их недооценкой самими пациентами: инсомния на момент включения в исследование была диагностирована менее чем у 30 % пациентов, тогда как подсчет Питтсбургского индекса качества сна (PSQI) позволил выявить нарушения сна у 78–87 % обследованных.
Патогенез нейропатической боли в спине включает в себя повреждение и сенситизацию ноцицепторов, дисбаланс процессов активации и центрального торможения нейронов, изменение функций и структуры мозга, вызываемые хронической болью и приводящие к сохранению паттерна боли даже после устранения ее причины [6]. В соответствии с биопсихосоциальной концепцией «болевой болезни» наличие нейропатического компонента ХБНС способствует расширению симптомокомплекса боли, значительно усугубляет ее негативное воздействие на основные параметры жизнедеятельности [7]:
— физическую активность — снижение ежедневной активности и работоспособности;
— психоэмоциональное состояние — дисфория, тревожность, депрессия, когнитивные нарушения;
— сон — укорочение продолжительности, нарушение структуры сна, сонливость в дневные часы;
— семейные и социальные взаимоотношения — психологические расстройства отрицательно сказываются на качестве жизни людей, составляющих ближайшее окружение пациентов.
Современная стратегия ведения пациентов с нейропатической болью в спине рассматривает параметры боли, сна и функциональной активности пациента в качестве интегральных характеристик, определяющих течение и исход заболевания, которые должны непременно учитываться при разработке тактики лечения и оценке его эффективности [2].
На сегодняшний день в Украине продолжает действовать утвержденный Приказом МЗ Украины (№ 311 от 25.04.2012) «Уніфікований клінічний протокол паліативної медичної допомоги при хронічному больовому синдромі», предусматривающий использование в медикаментозной терапии нейропатической боли так называемых «адъювантных» лекарственных средств, в том числе прегабалина, относящегося к подгруппе «противоэпилептические (противосудорожные) препараты» [8].
Практически все международные и национальные клинические руководства (применение которых в Украине разрешено согласно Приказу МЗ Украины № 1422 от 29.12.2016), среди которых одобренные Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) [9] и Европейской федерацией неврологических обществ (EFNS) [10], рекомендуют назначение габапентиноидов, в первую очередь прегабалина, в качестве препаратов первой линии терапии нейропатической боли. В недавно опубликованном обзоре перспективных направлений диагностики и лечения этой патологии отмечена полипотентность габапентиноидов по отношению к различным структурам ЦНС, дающая возможность влиять не на одну конкретную мишень, а сразу на несколько процессов, что и определяет их значение в качестве средств первой линии терапии [11].
В основе механизма позитивного воздействия прегабалина при нейропатической боли лежит связывание с aльфа-2-дельта-протеином — субъединицей вольтажзависимых кальциевых каналов (VGCC — voltage gated Ca2+ channels), приводящее к уменьшению выхода в межсинаптическую щель глутамата и нейропептидов (субстанции Р, кальцитонин-ген-связанного белка) и ингибированию стимуляции NMDA в пресинаптических окончаниях нейронов ЦНС [12]. С воздействием на VGCC связывают анальгетические, противоэпилептические, анксиолитические эффекты препарата. Важно отметить, что прегабалин действует исключительно на активированные VGCC-каналы, что повышает его профиль безопасности.
Прегабалин имеет целый ряд преимуществ, обеспечивающих более высокую эффективность и безопасность в сравнении с габапентином: в 6 раз большую аффинность к α2-δ-протеину, более высокую и не зависящую от дозы биодоступность (порядка 90 %), линейность фармакокинетики (что позволяет точно рассчитать дозу препарата), более раннее начало терапевтического действия (в течение 1 часа, у габапентина — около 3 часов) [13, 14]. Прегабалин практически не метаболизируется в организме, не связывается с белками плазмы крови, выводится почками в неизмененном виде — эти свойства исключают наличие гепатотоксичности и влияния на биотрансформацию и активность других препаратов, расширяют возможности применения этого лекарственного средства у пациентов с полиморбидностью, при полипрагмазии.
В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) продемонстрирована эффективность и безопасность применения прегабалина не только при ХБНС, но и в терапии других состояний, способных стать причиной болей в спине, в том числе при постгерпетической невралгии, диабетической периферической нейропатии, посттравматической и постоперационной нейропатической боли, фибромиалгии, при патологии спинного и головного мозга [15, 16]. Многими исследователями была отмечена способность прегабалина, благодаря выраженной анксиолитической активности и коррекции нарушений сна, успешно воздействовать на психоэмоциональный компонент боли [2, 17, 18].
Эти данные нашли подтверждение в реальной клинической практике благодаря проведенному T. Taguchi et al. (2015) 8-недельному проспективному обсервационному исследованию, охватившему более трехсот наблюдавшихся амбулаторно пациентов со средней и высокой степенью тяжести нейропатической боли при ХБНС, сопровождающейся болями в ногах (ниже уровня колен), продолжительностью ≥ 3 месяцев и резистентной к предшествующей терапии анальгетиками (в течение ≥ 3 месяцев) [2]. Прегабалин в виде монотерапии или в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) назначался в варьируемой дозировке 25–300 мг/сут (что отражает диапазон доз в реальной клинической практике); в группу сравнения вошли пациенты, получавшие стандартную терапию с применением анальгетиков (НПВП у 95,4 %). Авторами особо отмечено, что показатель интенсивности боли по данным числовой рейтинговой шкалы (NRS — Numerical Rating Scale) в группе прегабалина оказался значительно выше, чем в группе сравнения (NRS соответственно 6,3 и 5,8).
Динамика связанных с болью нарушений сна (в соответствии со шкалой PRSIS — Pain-Related Sleep Interference Scale) к 8-й неделе терапии, выбранная в качестве первичной конечной точки, продемонстрировала достоверные позитивные сдвиги PRSIS у пациентов, получавших прегабалин: показатель динамики PRSIS уже на 4-й неделе наблюдения значительно превысил соответствующее значение в группе стандартной терапии, превзойдя его в 3 раза к моменту завершения исследования.
Прием пациентами прегабалина не только привел к существенному улучшению сна, но и значительно уменьшил интенсивность болей и повысил функциональную активность. Снижение NRS у пациентов, получавших прегабалин, было вдвое большим, чем в группе сравнения; при этом достоверно большей оказалась и доля пациентов с клинически значимым (NRS ≥ 30 %) и клинически существенным (NRS ≥ 50 %) снижением интенсивности боли (соответственно 54,6 и 39 % в группе прегабалина; 37,1 и 20 % — в группе анальгетиков). К 8-й неделе терапии в группе прегабалина было достигнуто статистически достоверное (на 38 %) повышение показателя функционального статуса (согласно опроснику RMDQ — Roland Morris Disability Questionnaire).
Улучшение сна и уменьшение боли закономерно отразились на положительной динамике индекса общего состояния здоровья (опросник VQ EQ-5D-5L) и показателей общего впечатления от изменений состояния здоровья по мнению пациента (PGI-C — Patient global impression of change) и лечащего врача (CGI-C — Сlinician global impression of change). В группе прегабалина улучшение отметили 74,4 % пациентов и 80,8 % их врачей, тогда как стандартной терапией были удовлетворены 44,1 % пациентов (11,8 % зафиксировали ухудшение состояния) и 45,4 % врачей. За время наблюдения не было выявлено сколько-нибудь серьезных побочных реакций на прегабалин, лишь у небольшого числа пациентов отмечалась сонливость (13,4 %) и головокружение (10,8 %).
Полученные японскими учеными результаты засвидетельствовали, что в условиях реальной практики использование прегабалина (в виде монотерапии или в комбинации с анальгетиками) у пациентов с нейропатическими болями в спине является эффективным и безопасным, позволяет достигнуть значительной положительной динамики болевого синдрома, ассоциированных с болью нарушений сна, функциональной активности и общего состояния здоровья, предоставляя пациентам возможность существенно улучшить качество жизни при этой резистентной к традиционной терапии и сложной в повседневном уходе патологии.
Авторы исследования допускают, что отмеченная позитивная динамика обусловлена не только анальгезирующим эффектом прегабалина, но и его воздействием на ассоциированные с болью нарушения сна. Представленные данные также красноречиво свидетельствуют о том, что увеличение продолжительности терапии прегабалином свыше 4 недель позволяет достичь более выраженного и стойкого контроля над основными проявлениями симптомокомплекса болей в спине нейропатической природы, в особенности у пациентов с торпидным, неконтролируемым приемом анальгетиков, тяжелым течением этой патологии.
Среди разнообразия одобренных для применения в Украине торговых марок прегабалина хотелось бы отметить препарат Судорега® («Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.»), выпускаемый в форме капсул с содержанием активного вещества 75 и 150 мг. Наличие двух дозировок дает возможность путем титрования подобрать индивидуальную для каждого пациента оптимальную дозу, тем самым обеспечивая надежный терапевтический эффект в сочетании с минимальным риском побочного действия. Лечение препаратом рекомендуется начинать с дозы 150 мг в сутки, разделенной на 2 приема — 1 капсула по 75 мг в утренние часы и вечером за час до сна. При недостаточной эффективности с 4-го дня терапии доза может быть повышена до 300 мг в сутки, а при необходимости на 8-й день от начала приема препарата ее можно увеличить до максимальной — 600 мг в сутки.
Как свидетельствуют результаты работы T. Taguchi et al. [2] и ряда других авторов [17, 18], увеличение продолжительности терапии прегабалином (до 12–52 недель) повышает ее эффективность и устойчивость клинического ответа, не увеличивая при этом частоту побочного действия [2, 17, 18]. Исходя из этого, длительность приема препарата определяется индивидуально, но должна составлять около 1–3 мес.
Следует подчеркнуть, что помимо соответствия оригинальному препарату по основным характеристикам эффективности и безопасности, подтвержденного исследованиями биоэквивалентности [19], важным преимуществом препарата Судорега® является его относительно приемлемая цена [20]. Это позволяет значительно снизить общую стоимость терапии, повысить комплайенс пациентов и особенно актуально при назначении длительных или повторных курсов лечения; у пациентов с полиморбидностью, вынужденных принимать большое количество других лекарственных средств.
Выводы
Прегабалин является средством первой линии лечения нейропатических болей в спине и характеризуется высоким профилем эффективности, переносимости и безопасности [21]. Разнонаправленное воздействие прегабалина на основные причины формирования хронической нейропатической боли, включающее наряду с анальгезирующим эффектом купирование нарушений сна, улучшение физической активности и общего самочувствия, дает возможность значительно повысить качество жизни пациентов, достичь терапевтического успеха даже при тяжелых, резистентных к традиционной терапии формах заболевания.
Подготовила к.м.н. Виктория Николаенко
Список литературы
1. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 / GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators // Lancet. 2016 Oct 8; 388(10053): 1545-1602. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31678-6.
2. Taguchi T., Igarashi A., Watt S. et al. Effectiveness of pregabalin for the treatment of chronic low back pain with accompanying lower limb pain (neuropathic component): a non-interventional study in Japan // J. Pain Res. 2015 Aug 5; 8: 487-497. doi: 10.2147/JPR.S88642.
3. Finan P.H., Goodin B.R., Smith M.T. The association of sleep and pain: An update and a path forward // Pain. 2013; 14(12): 1539-1552. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2013.08.007
4. Кукушкин М.Л., Полуэктов М.Г. Современные представления о хронической боли и ее отношении к состоянию сна // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2017. — Вып. 2. — С. 19-27; doi.org/10.17116/jnevro20171174219-27
5. Toelle T.R., Varvara R., Nimour M., Emir B., Brasser M. Pregabalin in Neuropathic Pain Related to DPN, Cancer and Back Pain: Analysis of a 6-Week Observational Study // The Open Pain Journal. 2012; 5: 1-11. doi: 10.2174/1876386301205010001
6. Якупов Э.З., Якупова С.П., Муслимова Е.А Мультивекторный характер купирования острой и хронической боли и необходимость использования копинг-стратегий ее преодоления // Журнал неврологии и психиатрии. — 2015. — № 12. — С. 98-104 doi: 10.17116/jnevro201511511298-103
7. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Биопсихосоциокультурная модель и хроническая боль // Современная терапия в психиатрии и неврологии. — 2013. — № 1. — С. 30-36.
8. http://mtd.dec.gov.ua/images/dodatki/311_2012/dod_311_
2ykpmd.pdf
9. Finnerup N.B., Attal N., Haroutounian S. et al. Pharmacothe–rapy for neuropathic pain in adults: systematic review, meta-analysis and updated NeuPSIG recommendations // The Lancet Neurology. 2015; 14(2): Р. 162-173. doi:10.1016/S1474-4422(14)70251-0.
10. Attal N., Cruccu G., Baron R. et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision // Eur. J. of Neurology. 2010; Vol. 17: P. 1113-1123.
11. Alles S.R.A., Smith P.A. Etiology and Pharmacology of Neuropathic Pain. Pharmacol Rev. 2018 Apr; 70(2): 315-347. doi: 10.1124/pr.117.014399.
12. Verma V., Singh N., Singh Jaggi A. Pregabalin in Neuropathic Pain: Evidences and Possible Mechanisms // Current Neuropharmacology. 2014; 12(1): Р. 44-56. doi:10.2174/1570159X1201140117162802
13. Fudin J. How Gabapentin Differs From Pregabalin // Рharmacy Times, 2015. Sept. 22, http://www.pharmacytimes.com/contributor/jeffrey-fudin/2015/09/how-gabapentin-differs-from-pregabalin
14. Bockbrader H.N., Wesche D., Miller R.A., Chapel S., Janiczek N., Burge P. A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapentin // Clin. Pharmacokinet. 2010; 49(10): P.661-669.
15. Schug S.A., Parsons B., Almas M., Whalen E. Effect of Concomitant Pain Medications on Response to Pregabalin in Patients with Postherpetic Neuralgia or Spinal Cord Injury-Related Neuropathic Pain // Pain Physician. 2017 Jan-Feb; 20(1): E53-E63.
16. Snedecor S.J., Sudharshan L., Cappelleri J.C., Sadosky A., Desai P., Jalundhwala Y, Botteman M. Systematic review and meta-analysis of pharmacological therapies for pain associated with postherpetic neuralgia and less common neuropathic conditions // Int. J. Clin. Pract. 2014 Jul; 68(7); Р. 900-918. doi: 10.1111/ijcp.12411.
17. Onouchi K., Koga H., Yokoyama K., Yoshiyama T. An open-label, long-term study examining the safety and tolerability of pregabalin in Japanese patients with central neuropathic pain // J. Pain Res. 2014; 7: 439-447.
18. Ogawa S., Arakawa A., Hayakawa K., Yoshiyama T. Pregabalin for Neuropathic Pain: Why Benefits Could Be Expected for Multiple Pain Conditions. // Clin. Drug. Investig. 2016 Nov; 36(11): Р. 877-888.
19. TGA Австралии: регистрация ARTG № 263081, 263055, 263074; Режим доступа, 09 2017: http://tga-search.clients.funnelback.com/s/search.html?collection=tga-artg&profile=record&meta_i=263081. http://tga-search.clients.funnelback.com/s/search.html?collection=tga-artg&profile=record&meta_i=263055. http:// tga-search.clients.funnelback.com/s/search.html?collection=tga-artg&profile28.
20. Дослідження «Фармстандарт» компанії «Моріон»: дослідження ринку лікарських засобів України в сегменті АТХ.
21. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con763744.pdf