Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №3, 2018

Терапевтична еквівалентність препаратів ніфуроксазиду вітчизняного й закордонного виробників у лікуванні гострих кишкових інфекцій у дітей

Авторы: Колоскова О.К., Безруков Л.О., Іванова Л.А., Марусик У.І., Гончарук Р.І.
Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Стаття присвячена питанням лікування гострих кишкових інфекцій у дітей, а саме застосуванню антибіотикотерапії. Акцентується увага на призначенні нітрофуранових ентеросептиків, провідне місце серед яких посідає ніфуроксазид. Наведені дані дослідження ефективності та переносимості препарату Ніфуроксазид українського виробника з метою порівняння його з референтним препаратом Ніфуроксазид Ріхтер. Доведено, що ефективність та переносимість вищевказаних препаратів є терапевтично еквівалентними.

Статья посвящена вопросам лечения острых кишечных инфекций у детей, а именно применению антибиотикотерапии. Акцентируется внимание на назначении нитрофурановых энтеросептиков, ведущее место среди которых занимает нифуроксазид. Приведены данные исследования эффективности и переносимости препарата Нифуроксазид украинского производителя с целью сравнения его с референтным препаратом Нифуроксазид Рихтер. Доказано, что эффективность и переносимость вышеуказанных препаратов терапевтически эквивалентны.

The article deals with the treatment of acute intestinal infections in children, namely the use of antibiotic therapy. Attention is focused on the prescription of nitrofuran enteroseptics, the leading place among which belongs to nifuroxazide. The data are presented of the study on the efficacy and tolerability of Ukrainian Nifuroxazide in order to compare it with the referent drug Nifuroxazide Richter. The efficacy and tolerability of the above drugs have been shown to be therapeutically equivalent.

Ключевые слова

діти; гостра кишкова інфекція; ніфуроксазид

дети; острая кишечная инфекция; нифуроксазид

children; acute intestinal infection; nifuroxazide

Вступ

Відомо, що гострі кишкові інфекції (ГКІ) займають важливе місце в інфекційній патології дитячого віку. За даними ВООЗ, у світі на дану патологію хворіє більше 1 млрд осіб щорічно, з яких 65–70 % становлять діти віком до 5 років [1–3]. Дитяча смертність у зазначеній вище віковій категорії становить близько 1,5 млн на рік [4, 5]. Останніми роками відмічається тенденція до зростання захворюваності на ГКІ і в нашій країні. Так, серед дітей в Україні офіційно реєструється 45–50 тис. випадків ГКІ щорічно, причому близько 40 хворих дітей помирають через тяжкий і/або ускладнений перебіг [6]. У структурі дитячої смертності інфекційні захворювання в Україні традиційно посідають п’яте місце, а серед летальних випадків від інфекційних причин ГКІ займають перше місце. Їх питома вага при цьому становить 30–35 % [7]. Причинами великої поширеності ГКІ є збільшення спектра мікроорганізмів, що спричиняють інфекційні процеси; несприятливі соціально-економічні умови; недостатній рівень санітарної освіти населення; інколи несвоєчасна та нераціональна антибіотикотерапія [8–11].

Згідно з наказом МОЗ України № 803 «Протокол лікування ГКІ у дітей» від 10.12.2007 [12], затвердженими показаннями до призначення антибактерійної терапії при інвазивних діареях є:

1. Тяжкі та середньотяжкі форми захворювання.

2. Вік до 3 місяців, імунна скомпрометованість: зокрема, діти з імунодефицітними станами, ВІЛ-інфіковані діти; діти, які знаходяться на імуносупресивній терапії (хімічна, променева), довготривалій кортикостероїдній терапії, діти з гемолітичними анеміями, гемоглобінопатіями незалежно від віку дитини й тяжкості захворювання.

3. Гемоколіт незалежно від віку дитини і тяжкості захворювання.

4. Наявність вторинних бактерійних ускладнень у всіх вікових групах.

Показаннями до призначення антибактерійної терапії при секреторних діареях виступають:

1. Тяжкий та середньотяжкий перебіг ГКІ в немовлят.

2. Імунодефіцитні стани (ВІЛ-інфіковані діти, діти, які знаходяться на імуносупресивній (хімічна, променева), довготривалій кортикостероїдній терапії, діти з гемолітичними анеміями, гемоглобінопатіями).

3. Холера, паразитарні діареї незалежно від віку дитини і тяжкості захворювання.

4. Наявність вторинних бактерійних ускладнень у всіх вікових групах.

Слід зауважити, що антибактерійна терапія не показана при ГКІ:

1. Хворим із легкими, стертими та середньотяжкими формами інфекцій, окрім тих, що перераховані вище.

2. При бактерійному носійстві будь-якої етіології (транзиторне, постінфекційне).

3. Хворим із дисфункцією шлунково-кишкового тракту, що пов’язана з наслідками ГКІ (дисбіоз кишечника, лактазна недостатність, синдром целіакії, вторинна ферментопатія та інші).

Не доведена ефективність антибіотиків при ГКІ, викликаних наступними збудниками:

— Campylobacter jejuni;

— Yersinia enterocolitica;

— ентерогеморагічні штами E. coli;

— ентеротоксигенні штами E. coli.

Згідно з протоколами МОЗ України [12], препаратами 1-го ряду, що призначають при ГКІ, є ентеросептики нітрофуранового ряду (ніфуроксазид).

Антибіотики другого ряду (найчастіше це цефалоспорини ІІІ покоління) призначають при тяжких та середньотяжких формах інвазивної діареї, при неефективності препаратів першого ряду та при пізній госпіталізації хворого.

Препарати третього ряду застосовуються при тяжких та середньотяжких формах захворювання у хворих групи ризику на тлі імунодефіцитних станів, при неефективності препаратів другого ряду та при виникненні вторинних бактеріальних ускладнень (як правило, це амінопеніциліни, цефалоспорини ІV покоління, карбапенеми) [13–16].

Відомо, що антимікробна активність нітрофуранів проявляється щодо грампозитивних та грамнегативних бактерій, окремих найпростіших і грибів.

Нітрофурани блокують клітинне дихання мікроорганізмів за рахунок пригнічення активності низки дихальних ферментів (піруватоксидази, глутатіонредуктази, альдегіддегідрогенази). Ці препарати також блокують біосинтез ДНК і, меншою мірою, РНК мікроорганізмів. Водночас вони не пригнічують імунний захист, а стимулюють його за рахунок посилення фагоцитарної активності лейкоцитів, підвищення адсорбційно-поглинальної здатності ретикулоендотеліальної системи печінки та селезінки. Нітрофурани не викликають системних побічних ефектів. Після перорального застосування практично не абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту, справляють антибактеріальну дію виключно у просвіті кишечника, повністю виводяться з калом, не мають негативного впливу на облігатну мікрофлору кишечника, тобто зберігають його біоценоз у гострому періоді ГКІ. У терапевтичних дозах діють бактеріостатично, у максимальних — бактерицидно.

Провідне місце серед нітрофуранових ентеросептиків посідає ніфуроксазид.

На фармацевтичному ринку України міцні позиції займає ніфуроксазид виробництва «Gedeon Richter» (Німеччина). Однак, враховуючи його вартість, актуальним залишається пошук еквівалентної заміни препарату імпортного на вітчизняний. Така еквівалентна заміна дозволить ефективно здійснювати ерадикацію збудників ГКІ на економічно більш вигідних умовах.

Метою роботи було вивчення ефективності та переносимості препарату Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», на замовлення спонсора — ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» із метою реєстрації в Україні.

Матеріали та методи

Досліждення проводилося у 2015–2016 рр., воно було розпочато після отримання дозволу ДЕЦ МОЗ України та позитивного рішення локальних етичних комісій; проводилося з дотриманням вимог чинного законодавства, принципів GCP та Гельсінської декларації на двох клінічних базах. У відділенні кишкових інфекцій КМУ «Обласна дитяча клінічна лікарня» м. Чернівців проведене комплексне обстеження та лікування 100 дітей, хворих на гострі кишкові інфекції. В інфекційно-боксованому відділенні КУ «Вінницька обласна клінічна дитяча інфекційна лікарня» комплексно обстежено та проліковано 20 дітей із тією ж патологією. Розподіл пацієнтів в групи здійснювався шляхом рандомізації.

До першої (основної) групи увійшли 60 пацієнтів, які приймали Ніфуроксазид (суспензія оральна 220 мг/5 мл виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ») протягом 5 днів. Другу (контрольну) групу сформували 60 дітей, які отримували Ніфуроксазид Ріхтер (суспензія оральна 220 мг/5 мл виробництва «Gedeon Richter»). Діти від 1 до 2 років отримували по 2,5 мл препарату 4 рази на добу*; діти від 2 до 7 років — по 5 мл 3 рази на добу; діти від 7 до 12 років — по 5 мл 4 рази на добу (згідно з інструкцією з медичного застосування).

За статтю та віком основна та контрольна групи статистично значущо не відрізнялись. До першої групи увійшли 22 хлопчики (36,7 %) та 38 дівчаток (63,3 %), а середній вік хворих становив 2,7 ± 2,4 року. Друга група складалася з 28 хлопчиків (46,7 %) та 32 дівчаток (53,3 %), середній вік пацієнтів — 3,3 ± 2,5 року.

Усім дітям проводилась оцінка основних клінічних симптомів захворювання: наявність та тривалість гіпертермії, патологічних змін шкіри, слизових оболонок та шлунково-кишкового тракту (ШКТ), а також діареї та характеру випорожнень.

Головною змінною дослідження був дихотомічний показник ефективності терапії (категорії «терапія ефективна», «терапія не ефективна»), віднесення до категорій якої здійснювалося за таким алгоритмом:

— якщо на 6-й день лікування (візит 6) відбулася повна інволюція основних симптомів захворювання (частота випорожнень, їх характер, патологічні домішки в калі), пацієнта відносили до категорії «терапія ефективна»;

— якщо на 6-й день лікування (візит 6) не відбулася повна інволюція основних симптомів захворювання (частота випорожнень, їх характер, патологічні домішки в калі) і/або була необхідність у призначенні додаткової антибактеріальної терапії, пацієнта відносили до категорії «терапія не ефективна».

Вторинних змінних ефективності не було.

Первинний критерій ефективності: границі 95% довірчого інтервалу для різниці часток пацієнтів в обох групах, віднесених до категорії «терапія ефективна» за головною змінною дослідження, мали перебувати в межах зони терапевтичної еквівалентності (20 %). У такому випадку терапевтична еквівалентність вважалася доведеною.

Вторинних критеріїв ефективності не було.

Переносимість досліджуваного й референтного препаратів оцінювалася на підставі скарг пацієнта і об’єктивних даних, отриманих у процесі лікування, динаміки лабораторних показників, а також частоти виникнення й характеру побічних ефектів.

Результати та обговорення

У 59 пацієнтів, які отримували препарат Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», на 6-й день лікування (візит 6) відбулася повна інволюція основних симптомів захворювання (частота випорожнень, їх характер, патологічні домішки в калі).

Таким чином, в основній групі 98,3 % пацієнтів віднесли до категорії «терапія ефективна» й 1 пацієнта (1,7 %) до категорії «терапія неефективна».

У 59 пацієнтів, які отримували препарат Ніфуроксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва «Gedeon Richter», на 6-й день лікування (візит 6) відбулася повна інволюція основних симптомів захворювання (частота випорожнень, їх характер, патологічні домішки в калі). Таким чином, в контрольній групі 98,3 % пацієнтів віднесли до категорії «терапія ефективна» й 1 пацієнта (1,7 %) до категорії «терапія неефективна».

95% довірчий інтервал для різниці часток пацієнтів, віднесений до категорії «терапія ефективна», в основній та контрольній групі становить від –7,32 до 7,32 %. Оскільки він знаходиться в межах зони терапевтичної еквівалентності (від –20 до 20 % згідно з протоколом дослідження), можна зробити висновок, що досліджуваний препарат Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», терапевтично еквівалентний референтному препарату Ніфуроксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва «Gedeon Richter», при використанні у дітей з гострими кишковими інфекціями.

Результати дослідження окремих показників загального аналізу крові в пацієнтів основної групи наведено в табл. 1.

Результати дослідження окремих показників загального аналізу крові в пацієнтів групи контролю наведено в табл. 2.

Згідно з отриманими даними, на фоні лікування ГКІ з використанням Ніфуроксазиду виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ» та Ніфуроксазиду Ріхтер відмічалися статистично значущі зміни окремих показників гемограми, що свідчать про ерадикацію бактеріального запального процесу в організмі: зменшення середнього вмісту лейкоцитів у крові, а також відносного вмісту паличкоядерних та сегментоядерних лейкоцитів; це підтверджує ефективність призначеної терапії.

У пацієнтів як основної, так і контрольної груп не було виявлено негативної клінічно значущої дії препаратів на показники загального та біохімічного аналізу крові та загального аналізу сечі під час дослідження.

Результати об’єктивного обстеження показали, що зміни вітальних даних (артеріальний тиск, частота серцевих скорочень, температура тіла), а також стану шкіри та слизових оболонок і органів черевної порожнини в пацієнтів основної та контрольної групи свідчать про позитивну динаміку основного захворювання.

Під час дослідження в одного пацієнта були зареєстровані 2 випадки виникнення побічної реакції/побічного явища (ПР/ПЯ), а саме: поява ацетону в сечі та підвищення температури тіла понад 38 °С. Даний пацієнт приймав референтний препарат Ніфуроксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва «Gedeon Richter». Дані ПЯ характеризуються як несерйозні, непередбачені, сумнівні, пов’язані з перебігом захворювання, не вимагали відміни препарату та спеціальної терапії, завершились одужанням без наслідків.

Водночас при застосуванні досліджуваного препарату Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», жодних ПР/ПЯ не спостерігалося.

Загальна переносимість препарату оцінювалась за шкалою, наведеною в табл. 3.

Загальна переносимість препаратів була оцінена як добра у 100 % пацієнтів основної групи та у 98,3 % пацієнтів контрольної групи. В 1 пацієнта конт–рольної групи переносимість була оцінена як задовільна, що зумовлено виникненням ПР/ПЯ у нього.

Висновки

1. Досліджуваний препарат Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», є терапевтично еквівалентним референтному препарату Ніфуроксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва «Gedeon Richter».

2. Досліджуваний препарат Ніфуроксазид, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ», і референтний препарат Ніфуроксазид Ріхтер, суспензія оральна 220 мг/5 мл, виробництва «Gedeon Richter», однаково добре переносяться дітьми з гострими кишковими інфекціями.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Список литературы

1. Complete Proteome of a Quinolone-Resistant Salmonella Typhimurium Phage Type DT104B Clinical Strain / S. Correia, J.D. Nunes-Miranda, L. Pinto [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2014. — Vol. 15 (8). — P. 14191-14219.

2. Ross K. Reducing Risk of Salmonellosis through Egg Decontamination Processes by Thilini Piushani Keerthirathne / K. Ross, H. Fallowfield, H. Whiley // Int. J. Environ. Res. Public Health. — 2017. — Vol. 14 (3). — P. 335-341.

3. Cunill-De Sautu B. Acute Gastroenteritis Deise Granado-Villar / B. Cunill-De Sautu, A. Granados // Pediatrics in Review. — 2012. — № 33. — Р. 487-497.

4. Brade K.D. Oritavancin: A New Lipoglycopeptide Antibiotic in the Treatment of Gram-Positive Infections / K.D. Brade, J.M. Rybak, M.J. Rybak // Infectious Diseases and Therapy. — 2016. — Vol. 5 (1). — P. 1-15.

5. Гострі кишкові інфекції: захворюваність, етіологічна структура, біологічні властивості збудників / Н.Г. Малиш, М.Д. Чемиш, С.І. Доан [та ін.] // Профілактична медицина. — 2012. — № 3–4 (19). — С. 45-50.

6. Whiley H. Knowledge and Attitudes towards Handling Eggs in the Home: An Unexplored Food Safety Issue? / H. Whiley, B. Clarke, K. Ross // Int. J. Environ. Res. Public Health. — 2017. — Vol. 14 (1). — P. 48-56.

7. Незгода І.І. Гострі кишкові інфекції — актуальні проблеми сьогодення / І.І. Незгода, О.В. Боднарюк // Диятчий лікар. — 2012. — № 8 (21). — С. 34-36.

8. Усенко Д.В. Острые кишечные инфекции у детей в практике педиатра: возможности диагностики и терапии / Д.В. Усенко, А.А. Плоскирева, А.В. Горелов // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — 13 (3). — С. 12-20.

9. Clinical and Laboratory Assessment of Dehydration Severity in Children With Acute Gastroenteritis / P.C. Parkin, A. Khambalia, R.D. Goldman [et al.] // Clinical pediatrics. — 2010. — Vol. 49 (3). — P. 235-239.

10. Сміян О.І. Сучасний погляд на клінічну картину гострих кишкових інфекцій у дітей / О.І. Сміян, Т.П. Бинда, К.О. Сміян // Вісник Сумського державного університету. — 2012. — № 2. — С. 142-152.

11. Степанова Ю.Ю. Роль ротавірусної інфекції, що потребує лікування в стаціонарних умовах, при діарейному синдромі у дітей / Ю.Ю. Степанова, О.Л. Кривуша, Л.Л. Петренко // Гастроентерологія. — 2013. — № 4 (50). — С. 74-77.

12. Протокол лікування гострих кишкових інфекцій у дітей. Наказ МОЗ України № 803 від 10.12.2007 «Про внесення змін до наказу МОЗ від 09.07.04 № 354». — К., 2007.

13. Guarino А.A. Ведение детей с острым гастроэнтеритом на педиатрическом участке / А.A. Guarino, И.Н. Захарова, Н.Г. Сугян // Медицинский совет. — 2016. — № 01. — С. 148-156.

14. Тактика педиатра при лечении острых гастроэнтеритов у детей: что нового? / И.Н. Захарова, А.В. Есипов, Е.А. Дорошина [и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12, № 4. — С. 120-125.

15. Managing Acute Gastroenteritis Among Children Oral Rehydration, Maintenance, and Nutritional Therapy / C.K. King, R. Glass, J.S. Bresee [et al.] // Recommendations and Reports. — 2003. — Vol. 52 (16). — Р. 1-16.

16. Treatment of acute gastroenteritis in children: an overview of systematic reviews of interventions commonly used in developed countries / S.B. Freedman, S. Ali, M. Oleszczuk [et al.] // Based Child Health. — 2013. — № 8. — Р. 1123-1137.