Мобильная версия

Международный неврологический журнал №3 (97), 2018

Клініко-неврологічні особливості та вміст нейроамінокислот у хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями

Авторы: Посохов М.Ф.(1), Лекомцева Є.В.(1), Горбач Т.В.(2)
1 - Державна установа «Інститут неврології, психіатрії та наркології Національної академії медичних наук України», м. Харків, Україна
2 - Харківський національний медичний університет, м. Харків, Україна

Рубрики: Неврология

Разделы: Клинические исследования

Нами було обстежено 56 хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями різного ступеня вираженості больового синдрому, в сироватці крові яких спектрофотометричним методом визначено базовий вміст глутамату, аспартату та гамма-аміномасляної кислоти для вивчення їх впливу на формування і вираженість больового синдрому. В даній роботі показано, що у хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями з найбільш вираженим больовим синдромом відзначається найбільш значущі зміни вмісту нейроамінокислот, а саме зростання рівня глутамату, зменшення рівня гальмівних амінокислот, зокрема гамма-аміномасляної кислоти, при порівнянні з контролем, що свідчить про неефективність гальмівних механізмів у даної категорії пацієнтів. Необхідним є подальше вивчення особливостей нейроамінокислотного дисбалансу у хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями для розробки диференціально-діагностичних і прогностичних критеріїв перебігу та нових шляхів лікування.

Нами были обследованы 56 пациентов с фармакорезистентными лицевыми симпаталгиями разной степени выраженности болевого синдрома, у которых спектрофотометрическим методом определяли содержание нейроаминокислот: глутамата, аспартата и гамма-аминомасляной кислоты в сыворотке крови для изучения их влияния на формирование и выраженность болевого синдрома. В данной работе показано, что у пациентов с фармакорезистентными лицевыми симпаталгиями с наиболее выраженным болевым синдромом отмечаются самые значимые изменения в содержании нейроаминокислот, проявляющиеся в увеличении уровня глутамата и уменьшении уровня тормозных аминокислот, а именно гамма-аминомасляной кислоты, по сравнению с контролем, что свидетельствует о неэффективности тормозных механизмов у данной категории пациентов. Необходимо дальнейшее изучение особенностей нейроаминокислотного дисбаланса у больных с фармакорезистентными лицевыми симпаталгиями для разработки дифференциально-диагностических и прогностических критериев течения и поиска новых путей лечения.

We have examined 56 patients with drug-resistant facial sympathalgia, different clinical course and severity of the pain syndrome. Baseline serum levels of glutamate, aspartate and gamma-aminobutyric acid were measured by spectrophotometry to evaluate their influence on the formation and severity of pain syndrome. It was shown that patients with drug-resistant facial sympathalgia and severe pain syndrome had the most significant changes of neuroaminoacid data revealing in high serum level of glutamate and decreased level of inhibitory neuroaminoacids, in particular, gamma-aminobutyric acid compared to controls that could suggest the failure of inhibitory mechanisms in these patients. It is necessary to continue the investigations of neuroaminoacid imbalance in patients with drug-resistant facial sympathalgia to develop differential, diagnostic and prognostic criteria and to search for new treatment options.

Ключевые слова

глутамат; аспартат; гамма-аміномасляна кислота; фармакорезистентні лицьові симпаталгії; больовий синдром

глутамат; аспартат; гамма-аминомасляная кислота; фармакорезистентные лицевые симпаталгии; болевой синдром

glutamate; aspartate; gamma-aminobutyric acid; drug-resistant facial sympathalgia; pain syndrome

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0713.3.97.2018.133680

Вступ

У сучасній клінічній неврології фармакорезистент-ні лицьові симпаталгії мають важливе клініко-соціальне значення. Незважаючи на велику кількість робіт у цій галузі, чимало питань діагностики та патогенезу формування больових розладів залишаються не до кінця вивченими і потребують подальшого досконалого дослідження [1, 3, 4, 13]. У патогенезі больових процесів доведено роль нейроамінокислот у нейрогуморальному пошкодженні [10, 11, 14, 18]. На сьогодні діагностика з використанням серологічних біомаркерів фармакорезистентних лицьових симпаталгій та їх послідовне лікування посідають провідне місце в клінічній неврологічній і нейрохірургічній практиці й активно розробляються як зарубіжними, так й вітчизняними дослідниками [3, 8, 17]. Значна увага в цьому аспекті приділяється визначенню в крові рівня нейротрансмітерів і показників ГАМКергічного обміну: у багатьох експериментальних і клінічних працях показано, що глутамат і гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) є модуляторами не тільки судомної та нейропластичної активності головного мозку, але й беруть участь у нейроексайтотоксичному процесі, прямо або опосередковано регулюють основні процеси формування больового порогу, агресію та тривогу, синаптичну пластичність, емоції, пам’ять. За даними літератури, невивченими залишаються питання функціонального стану ГАМКергічної системи у хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями та їх вплив на формування тих чи інших неврологічних проявів, вираженість больового синдрому у даної категорії хворих [4, 7, 9, 12, 15, 16]. Визначення вмісту показників ГАМКергічного обміну, зокрема глутамату, аспартату та ГАМК, у сироватці крові цієї категорії хворих, їх порівняння та кореляційні взаємозв’язки з неврологічними даними та типом перебігу прозопалгій дасть можливість підвищити якість клінічної діагностики, визначити особливості патогенезу, розробити диференційно-діагностичні й, можливо, прогностичні критерії перебігу больового синдрому.

Метою даного дослідження було вивчення вмісту нейроамінокислот глутамату, аспартату та гамма-аміномасляної кислоти в сироватці крові хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями та їх вплив на формування тих чи інших неврологічних прояв і вираженість больового синдрому.

Матеріали та методи

У даній роботі базовий вміст глутамату, аспартату та ГАМК у сироватці крові обстежених хворих було визначено методом високовольтного електрофорезу з послідовним кількісним аналізом виділених фракцій спектрофотометричним методом [2] на спектрофотометрі СФ-46. У пацієнта брали кров, відстоювали та екстрагували її. Екстракцію проводили 96% етиловим спиртом при кип’ятінні проб на водяній бані протягом 10 хвилин із подальшим центрифугуванням при 5 тис/об, надосадову рідину випарювали насухо при 60 ºС. Сухий залишок розчиняли у воді в співвідношенні 0,1 мл крові на 0,15 мл води та наносили на смуги хроматографічного паперу (l = 58 см; d = 8 см). У дослідженні було використано стандартні зразки ГАМК, глютамінової та аспарагінової амінокислот фірми Sigma (США). Концентрації стандартів — по 0,025–0,2 мкМ у пробі; об’єм — 0,01 мл. Електрофорез застосовували протягом 3 годин при Е = 600 V у піридин-оцтовому буфері. Після електрофорезу смуги хроматографічного паперу було висушено у потоці повітря упродовж 1–2 годин (до зникнення запаху піридину), забарвлення робили нінгідрином. Плями, відповідно до амінокислот, вирізали, нінгідрин екстрагували 60% спиртом з 0,005% CuSo₄. Колориметрування проводили при λ = 540 проти контролю (ділянка хроматографічного паперу, екстрагована спиртом).

Математичний аналіз отриманого цифрового матеріалу здійснювали за допомогою комп’ютерного пакета для обробки й аналізу статистичної інформації Statistica 5.5.

Клініко-неврологічне дослідження хворих проводилося за єдиною загальноприйнятою схемою обстеження, що включало збір та оцінку анамнезу, детальний опис нападів, неврологічний статус і нейропсихологічне обстеження, яке проводили з метою кількісної та якісної оцінки болю [5]. Кількісну оцінку вираженості больового синдрому проводили за допомогою візуальної аналогової шкали [6]. Після типового інструктажу хворому давали декілька десятисантиметрових вертикальних шкал із сантиметровими та міліметровими позначками, де позначці «0» дорівнювало поняття «відсутність болю», «10» — «максимальний рівень болю». Хворі відмічали рискою на шкалах рівень болю. Слабовиражений больовий синдром ми відзначали у хворих із показниками 1–3 бали, помірно виражений — при 4–6 балах, виражений — 7–9 балів, занадто тяжкий — 10 балів, хворих з останнім показником балів у дослідженні не було.

Під час дослідження обстежено хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями (n = 56) з больовим синдромом різного ступеня вираженості та локалізації (рис. 1); у деяких обстежених спостерігались прості парціальні напади (3,57 % клінічних випадків). Серед досліджуваних пацієнтів було 29 (51,78 %) жінок та 27 (48,22 %) чоловіків віком від 26 до 58 років; середній вік обстежених хворих становив 36,1 ± 11,8 року. У контрольну групу увійшло 30 здорових осіб: серед них 15 (50 %) жінок і 15 чоловіків віком від 26 до 35 років, середній вік контрольної групи становив 27,50 ± 8,33 року. Всі хворі на момент обстеження проходили курс лікування в Інституті неврології, психіатрії та наркології й отримували базисну терапію протибольовими та судинними засобами у середньотерапевтичних дозах. Перебіг хвороби у даної категорії пацієнтів було розцінено як фармакорезистентний, хворі отримували стандартні протибольові засоби, такі як налбуфін (10 мг н/н), анальгін (500 мг н/н) з димедролом (20 мг н/н) та карбамазепін (600–1200 мг/добу), габапентин (300–600 мг/добу), що не мали вираженого терапевтичного ефекту. Фармакорезистентність — це неможливість досягнути повного або майже повного контролю больового пароксизму за допомогою адекватно підібраної терапії. Всі обстежені хворі були стійкими до різних методів консервативного лікування.

Результати та обговорення

Згідно з особливостями перебігу та ступенем вираженості больового синдрому всі досліджувані хворі були розподілені на три клінічні групи (за цифровою аналоговою шкалою). Клініко-неврологічна характеристика обстежених наведена у табл. 1.

До першої групи належали хворі з фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями, негативним перебігом хвороби та дуже вираженим больовим синдромом (n = 15; 26,78 %), частими та вираженими больовими нападами. Під час дослідження було з’ясовано, що всі хворі цієї групи мають дуже виражені зміни вмісту глутамату, аспартату і ГАМК (табл. 2); рівень ГАМК у сироватці крові було вірогідно знижено на 2,87 мкмоль/л порівняно з контролем (p < 0,05), рівень глутамату крові було підвищено на 89,77 мкмоль/л порівняно зі здоровим контролем (p < 0,05). Вміст аспартату при цьому мав тенденцію до підвищення на 5,1 мкмоль/л порівняно з даними контролю (p > 0,05). Отримані результати свідчать про те, що перебіг хвороби у даної категорії хворих супроводжується певним підвищеним викидом медіаторів збудження, зокрема глутамату й аспартату, та зниженням рівня гальмування, що відображає низький рівень ГАМК. Аналіз ступеня відхилення від контрольних даних (t-критерій) рівнів виявив, що в групах порівняння спостережлива різниця між показниками за ГАМК була така: t = 3,2 і t = 1,09 і між показниками за глутаматом: t = 2,54 і t = 1,88 відповідно (p < 0,05).

Отже, у хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями та вираженим больовим синдромом відзначається чітке підвищення рівня збуджуючих амінокислот: глутамату та аспартату в сироватці крові при порівнянні з контролем і зниження рівня ГАМК. Ці зміни є найбільш вираженими в цій групі пацієнтів.

Друга група складалася з хворих зі стабільним типом перебігу та вираженістю больового синдрому середньої інтенсивності (n = 23; 41,07 %). Під час дослідження було з’ясовано, що хворі цієї групи також мають зміни вмісту глутамату та ГАМК. Хворі 2-ї групи мали такі рівні нейроамінокислот у сироватці крові (табл. 1): рівень ГАМК у сироватці крові було статистично знижено порівняно з контролем на 3,02 мкмоль/л (p < 0,05), вміст глутамату мав тенденцію до зростання і був підвищений на 42,26 мкмоль/л порівняно зі здоровим контролем (p > 0,05). Вміст аспартату практично не відрізнявся від даних контролю (11,74 vs controls 7,51). Таким чином, у хворих 2-ї групи спостерігалось вірогідне зниження лише вмісту ГАМК у сироватці крові (p < 0,05), що також відображає зниження реакцій гальмування в цілому по даній групі хворих.

Отже, найбільш виражені функціонально-біохімічні зміни спостерігалися у ланці ГАМК-медіаторної системи, де основним шляхом утворення ГАМК, основного гальмового нейромедіатора у тканинах мозку, є синтез із глутамінової кислоти. Крім того, значне зниження вмісту гальмівних амінокислот відображає неефективність захисних механізмів гальмування в цілому, що має патогенетичне значення при формуванні фармакорезистентності больового синдрому.

Хворі 3-ї групи (n = 18; 32,15 %) з фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями, рідкими больовими нападами неінтенсивного ступеня вираженості мали у сироватці крові рівні нейроамінокислот, які практично не відрізняються від даних контрольної групи: вміст ГАМК — 4,22 мкмоль/л vs controls 5,62 мкмоль/л; рівень глутамату — 120,45 мкмоль/л vs controls 116,97 мкмоль/л і зберігав тенденцію до високих показників (p > 0,05), рівень аспартату — 9,67 мкмоль/л vs controls 7,51 мкмоль/л у сироватці крові.

При клінічному неврологічному обстеженні хворих виявлено ознаки розсіяної неврологічної симптоматики, що вказує на ураження мезенцефальних та стовбурових структур головного мозку, яка була більш вираженою у хворих 2-ї групи. Серед об’єктивних органічних неврологічних симптомів частіше за інші зустрічались порушення черепно-мозкової іннервації та рефлекторно-рухової сфери у вигляді горизонтального ністагму (11 хворих 1-ї групи (1 гр.), 9 хворих 2-ї групи (2 гр.), 8 хворих 3-ї групи (3 гр.)), порушення іннервації зіниці (9 хворих 1 гр., 12 хворих 2 гр., 3 хворих 3 гр.), порушення чутливості в зоні іннервації VII черепно-мозкових нервів (8 хворих 1 гр., 16 хворих 2 гр., 7 хворих 3 гр.), порушення чутливості в зоні іннервації V черепно-мозкових нервів (6 хворих 1 гр., 6 хворих 2 гр., 2 хворих 3 гр.), асиметрія обличчя (13 хворих 1 гр., 11 хворих 2 гр., 12 хворих 3 гр.), збільшення сухожилкових рефлексів (12 хворих 1 гр., 7 хворих 2 гр., 5 хворих 3 гр.). У структурі неврологічних синдромів майже в усіх обстежених зустрічався синдром вегетативної дистонії (14 хворих 1 гр., 20 хворих 2 гр., 16 хворих 3 гр.).

Висновки

Отримані в дослідженні результати свідчать про те, що розвиток больових синдромів у хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями супроводжується підвищеним викидом медіаторів збудження, а саме глутамату, та зниженням рівня гальмування, що відображає низький рівень ГАМК. Це наукове дослідження виявило вірогідне та значне зниження вмісту гальмівних нейроамінокислот, зокрема ГАМК, у хворих 1-ї та 2-ї груп (p < 0,05), що відображає неефективність захисних механізмів гальмування у хворих із прозопалгіями; також дослідження показало збільшення вмісту глутамату у сироватці крові хворих 1-ї групи (p < 0,05). Необхідним є подальше вивчення нейроамінокислотного дисбалансу у хворих із фармакорезистентними лицьовими симпаталгіями для розробки диференціально-діагностичних і прогностичних критеріїв перебігу та нових шляхів лікування.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Список литературы

1. Болезни нервной системы: В 2 т. / Под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана. — М.: Медицина, 2001. — 480 с.

2. Зайцева Г.Н., Тиленева Н.И. Метод хроматографического разделения аминокислот // Лабораторное дело. — 1958. — № 3. — С. 24-30.

3. Неврология / Под ред. М. Самуэльса: Пер. с англ. — М.: Практика, 1997. — 638 с.

4. Погодаев К.И. Эпилептология и патохимия мозга. — М.: Медицина, 1986. — 288 с.

5. Сапон Н.А. Нейропсихологические критерии оценки невропатического болевого синдрома // Український нейрохірургічний журнал. — 2005. — № 1. — С. 34-40.

6. Цымбалюк В.И. Оценка качества жизни нейрохирургических больных с болевым синдромом // Український нейрохірургічний журнал. — 2007. — № 4. — С. 57-60.

7. Ardeshirpour F., Hurliman E., Wendelschafer-Crabb G. Comparison of neurovascular characteristics of facial skin in patients after primary and revision rhytidectomies // JAMA Facial Plast Surg. — 2017. — Vol. 19, № 5. — P. 379-385.

8. Brisman R. Constant face pain in typical trigeminal neuralgia and response to gamma knife radiosurgery // Stereotact. Funct. Neurosurg. — 2013. — Vol. 91, № 2. — P. 122-128.

9. Fariello R., Morselli K., Lloud L. Neurotransmitters, seizures and epilepsy. — New-York: Raven Press, 1984. — 340 p.

10. Henry M.A., Fairchild D.D., Patil M.J. et al. Effect of a novel, orally active matrix metalloproteinase-2 and -9 inhibitor in spinal and trigeminal rat models of neuropathic pain // J. Oral Facial Pain Headache. — 2015. — Vol. 29, № 3. — P. 286-296.

11. Hokfelt T., Bartfai T., Bloom F. Neuropeptides: opportunities for drug discovery // The Lancet Neurology. — 2003. — Vol. 2, № 8. — P. 463-472.

12. Li M.J., Liu L.Y., Chen L., Cai J.,Wan Y., Xing G.G. Chronic stress exacerbates neuropathic pain via the integration of stress-affect-related information with nociceptive information in the central nucleus of the amygdale // Pain. — 2017. — Vol. 158, № 4. — P. 717-739.

13. Lunde H.M., Torkildsen O., Bo L., Bertelsen A.K. Botulinum toxin as monotherapy in symptomatic trigeminal neuralgia // Hea-dache. — 2016. — Vol. 56, № 6. — P. 1035-1039.

14. Naushad N., Dunn L.B., Muñoz R.F. Depression increases subjective stigma of chronic pain // J. Affect Disord. — 2018. — Vol. 3, № 229. — P. 456-462.

15. Perez H., Pinter A., Numez V. Modulation of GABA effects by endocrine factors in the corpus striatum of the rat // J. Physiol. Proc. — 2000. — Vol. 525. — P. 104P-105.

16. Perkin G.D. Neurology in general practice. — The United Kingdom: Dunitz Ltd., 2002. — 90 p.

17. Ranoux D., Martiné G., Espagne G. et al Delayed-onset post-craniotomy headache responsive to botulinum toxin A: a case series // Acta Neurochir. — 2017. — Vol. 159, № 8. — P. 1375-1378.

18. Woldeamanuel Y.W., O'Hare M., DeSouza D.D., Cowan R.P. Exacerbation of headache during dihydroergotamine for chronic migraine does not alter outcome // Neurology. — 2016. — Vol. 87, № 16. — P. 196-198.