Международный неврологический журнал №4 (98), 2018
Вернуться к номеру
Роль и место бензодиазепинов в фармакотерапии посттравматического стрессового расстройства
Авторы: Бурчинский С.Г.
ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянуті основні механізми розвитку психопатологічних синдромів, і зокрема тривожних розладів, у рамках посттравматичного стресового розладу (ПТСР). Проаналізовані основні шляхи фармакологічної корекції проявів ПТСР. Обґрунтована стратегія лікування ПТСР за допомогою препаратів анксіолітичного та снодійного типу дії — похідних бензодіазепінів. Особливу увагу приділено препаратам Гідазепам IC та Левана® ІС як оптимальним інструментам нормалізації регуляторних функцій центральної нервової системи при ПТСР, механізмам їх дії і клінічним можливостям.
В статье рассмотрены основные механизмы развития психопатологических синдромов, в частности тревожных нарушений, в рамках посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Проанализированы основные пути фармакологической коррекции проявлений ПТСР. Обоснована стратегия лечения ПТСР с помощью препаратов анксиолитического и снотворного типа действия — производных бензодиазепинов. Особое внимание уделено препаратам Гидазепам IC и Левана® ІС как оптимальным инструментам нормализации регуляторных функций центральной нервной системы при ПТСР, механизмам их действия и клиническим возможностям.
The article considers the main mechanisms of psychopathological syndromes, especially anxiety disorders, within the framework of posttraumatic stress disorder (PTSD). Basic approaches to pharmacological correction of these disturbances have been grounded. The strategy of PTSD treatment using anxiolytics and hypnotics drugs — benzodiazepines derivatives have been analyzed. Special attention is paid to Gidazepam IC and Levana® IC as optimal instruments for normalization of regulatory functions of the central nervous system in PTSD, their mechanisms of action and clinical possibilities.
Ключевые слова
посттравматичний стресовий розлад; анксіолітики; бензодіазепіни
посттравматическое стрессовое расстройство; анксиолитики; бензодиазепины
posttraumatic stress disorder; anxiolytics; benzodia-zepines
Среди ведущих медико-социальных проблем современного общества все большее место отводится посттравматическому стрессовому расстройству (ПТСР). Напряженная социально-экономическая ситуация, активизация миграции, военные конфликты, террористические акты, природные и техногенные катаклизмы, физическое и сексуальное насилие, когда люди оказываются в условиях психически травмирующих событий, являются причиной все большей актуализации данной патологии и поиска путей ее адекватной терапии и профилактики. В свою очередь, упомянутая проблема тесно связана с изменением фундаментальных взглядов на природу ПТСР. Прежнее представление базировалось на оценке его как травматического психологического воздействия, при котором первичный психологический феномен вовлекает в свою реализацию различные формы психологической защиты и, соответственно, требует главным образом психотерапевтического воздействия. Эти воззрения в настоящее время сменились оценкой ПТСР как патологии, в основе которой лежат универсальные биологическая дисрегуляция и психологическая дисфункция, определяющие применение соответствующих психофармакологических стратегий [1, 27, 37].
В основе современных стратегий лечения ПТСР лежит концепция о системном нарушении корково-подкорковых связей, вовлекающем такие структуры ЦНС, как кора (преимущественно лобная и затылочная доли), миндалина, гиппокамп, гипоталамо-гипофизарная система, и реализующемся посредством развития комплексного нейромедиаторного дисбаланса. Его фундаментом является гиперактивация возбуждающих нейромедиаторов (катехоламины, глутамат) и ослабление активности тормозных нейромедиаторов (прежде всего ГАМК) [14, 20, 27]. В то же время роль изменений еще одного ведущего нейротрансмиттера, серотонина, в патогенезе основных клинических синдромов при ПТСР — депрессии и тревожности в силу различной динамики разных подтипов 5-НТ-рецепторов пока остается не до конца понятной [27].
Клиническая картина ПТСР включает разнообразные клинические психопатологические проявления: поведенческие расстройства, галлюцинации, ипохондрические и обсессивно-фобические проявления, депрессию, тревогу, когнитивные нарушения, психастению и т.д. [14, 26]. Поэтому и фармакотерапия ПТСР должна быть комплексной, с максимально мультимодальным влиянием на известные звенья его патогенеза.
В связи с этим в лечении ПТСР применяется большинство из известных групп психо- и нейротропных средств — антидепрессанты, анксиолитики, нейролептики, антиконвульсанты (тимоизолептики), гипнотики, бета-блокаторы и т.д. Препаратами выбора сегодня считаются антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в частности одобренные в данном качестве FDA сертралин и пароксетин, а также эсциталопрам [14, 20, 21, 26]. Несмотря на отсутствие убедительных доказательств их влияния на фундаментальные механизмы развития ПТСР, они с определенным успехом применяются для лечения не только депрессивных, но и тревожных, фобических, ипохондрических и обсессивных проявлений. В то же время эффективность СИОЗС при ПТСР в ряде исследований подвергается сомнению [20]. Кроме того, СИОЗС оказались менее эффективны при ПТСР у участников боевых действий по сравнению с гражданским населением [1]. Отмеченные факты могут объясняться отсутствием непосредственного влияния антидепрессантов на два важнейших механизма развития ПТСР — ослабление ГАМКергических процессов и глутамат-опосредованную эксайтотоксичность, т.е. их влияние как на системном, так и на клеточном уровне в известной мере ограничено. Поэтому именно у участников боевых действий, при максимальном стрессовом воздействии и вовлечении разнообразных механизмов развития постстрессовых реакций эффекты СИОЗС могут оказаться недостаточными для действенного контроля над основными симптомами ПТСР.
Препараты из других групп психофармакологических средств сегодня рассматриваются как инструмент второй линии терапии, что, однако, отнюдь не ограничивает их ценность и незаменимость в ряде клинических ситуаций. Не отрицая роли препаратов-антидепрессантов и СИОЗС, в частности в качестве инструментов первой линии терапии, следует указать на проблему адекватного выбора препаратов дополнительной терапии в рамках комплексного лечения ПТСР у конкретного пациента с учетом индивидуальных особенностей симптоматики, риска развития возможных фармакогенных осложнений, коморбидности и т.д. Монотерапия препаратами СИОЗС либо неправильный подбор препаратов из других фармакологических групп могут быть существенной причиной недостаточной эффективности лечения [36, 37].
В связи с этим особого внимания заслуживает вопрос применения анксиолитиков при ПТСР.
Синдром тревоги и тревожно-фобические расстройства являются одними из основных клинических проявлений ПТСР [14, 36] и могут манифестировать как психическими, так и соматическими симптомами. Исключительно важными в клиническом плане являются острые тревожно-фобические состояния, которые могут сопровождаться агрессивным поведением или суицидальными попытками [26, 36]. И здесь необходимо отметить, что именно в этом плане терапия препаратами СИОЗС является достаточно проблемной с точки зрения отсроченности их клинического эффекта, т.е. развития анксиолитического действия только к концу 2-й — началу 3-й недели терапии [19, 31], а на начальных этапах лечения возможно даже усиление тревоги [31]. Это нередко крайне тяжело переносится пациентами, резко ухудшает комплайенс и даже может быть опасным в плане формирования суицидального поведения. Из всего арсенала средств, применяемых для лечения ПТСР, только анксиолитики и некоторые тимоизолептики обладают способностью непосредственно влиять на уровень ГАМКергической трансмиссии, ослабление которой, как уже упоминалось, служит одним из ключевых факторов нейромедиаторного дисбаланса при ПТСР и развития синдрома тревоги. Поэтому анксиолитики следует рассматривать как важный компонент комплексной терапевтической стратегии при ПТСР.
В то же время, касаясь критериев выбора препарата-анксиолитика, и прежде всего рекомендаций по применению средств нового поколения, в частности буспирона, следует помнить, что скорость наступления противотревожного эффекта у буспирона сопоставима с таковой для СИОЗС, т.е. не ранее 2-й — 3-й недели лечения [24]. Таким образом, назначение анксиолитика параллельно с антидепрессантами, обладающими мощным анксиолитическим эффектом, не имеет особого клинического смысла, а целесообразность применения буспирона в качестве монотерапии ПТСР не подтверждена современной доказательной базой [14, 32].
В связи с вышесказанным особый интерес вызывает вопрос обоснованности и целесообразности применения бензодиазепиновых анксиолитиков (БДА) в лечении ПТСР.
БДА сегодня остаются среди наиболее востребованных лекарственных средств в мире: примерно 10 % людей в популяции как минимум 1 раз в год прибегают к их помощи [5]. БДА — единственные из всех средств, используемых в терапии ПТСР, непосредственно влияют на ГАМКергическую медиацию, ослабление которой, как упоминалось выше, является одним из основных механизмов развития ПТСР, и в том числе тревожно-фобической симптоматики [19]. Главными их клиническими преимуществами можно считать:
1) быстроту наступления анксиолитического эффекта (в течение первых 1–2 дней приема);
2) широту клинических эффектов (устранение психических, поведенческих и соматических проявлений тревоги).
БДА сегодня являются единственными препаратами анксиолитиков, способными эффективно купировать острые проявления тревоги, страха и связанных с ними поведенческих расстройств, и в этом отношении их потенциал в стратегии лечения ПТСР трудно переоценить. В то же время ни одна другая группа лекарственных средств из арсенала терапии ПТСР не вызывает такого количества дискуссий и взаимоисключающих оценок целесообразности их применения у пациентов с данной патологией, как БДА [32, 35]. В основе упомянутой дискуссии лежит оценка риска развития привыкания и зависимости при использовании БДА.
Сегодня БДА рассматриваются как средства, способные вызвать зависимость при приеме свыше 1 месяца [35]. В то же время имеется значительное количество факторов, способных повысить риск развития данного осложнения. Среди них:
1) наличие в анамнезе данных о пристрастии к алкоголю и психоактивным веществам;
2) неконтролируемое повышение дозы пациентом;
3) отсутствие коррекции дозы при наличии клинического улучшения [22, 23, 34].
В связи с этим наличие у пациентов с ПТСР достоверных сведений о злоупотреблении алкоголем и психоактивными веществами может рассматриваться как противопоказание к приему БДА даже при достаточно выраженном синдроме тревоги [32]. Что касается остальных риск-факторов, упомянутых выше, то они вполне подлежат врачебному контролю и могут быть минимизированы или даже предотвращены при постоянном наблюдении за пациентом и его приверженностью к лечебным рекомендациям.
Кроме того, основой стратегии лечения препаратами БДА, позволяющей существенно повысить безопасность их применения, следует назвать:
— применение минимальных эффективных доз у каждого конкретного пациента;
— использование коротких курсов приема (2–3 недели);
— постепенное снижение дозы препарата в процессе отмены терапии (в течение 5–7 дней).
Здесь важно подчеркнуть, что, невзирая на определенный негативизм (зачастую слабо обоснованный результатами соответствующих клинических исследований) в отношении применения БДА при ПТСР, в реальности эти препараты назначаются не менее чем 30 % пациентов с данной патологией, т.е. намного чаще, чем какие-либо другие средства второй линии терапии ПТСР [28]. Этот факт наглядно свидетельствует о незаменимости БДА у многих пациентов с ПТСР, а именно у лиц с выраженным тревожно-фобическим синдромом, которые как раз и составляют около 30 % всех пациентов с ПТСР [36].
В связи с этим главнейшим вопросом, встающим перед практическим врачом после принятия решения о назначении БДА, является выбор соответствующего препарата. При этом желательно опираться на следующие критерии:
1) широта терапевтического действия (влияние на весь спектр тревожно-фобических проявлений, на симптомы психической и соматической тревоги);
2) отсутствие выраженного угнетающего действия на функции ЦНС, негативного влияния на когнитивные функции, миорелаксирующего действия;
3) минимальный риск развития синдрома отмены.
Среди препаратов БДА, представленных в Украине, есть только один препарат, оптимально соответствующий вышеупомянутым критериям. Это оригинальный отечественный анксиолитик Гидазепам IC.
Гидазепам IC, благодаря своему уникальному механизму действия в отношении ГАМК-бензодиазепин-рецепторного комплекса и отсутствию влияния на его важнейший компонент — ионофор Cl–, обладает нетрадиционным для БДА спектром клинико-фармакологических эффектов, подтверждающим целесообразность его выбора в лечении ПТСР.
Данному препарату свойственно мощное анксиолитическое действие на фоне минимального гипноседативного и миорелаксирующего эффекта в сочетании с редким для анксиолитика психостимулирующим, антиастеническим и антидепрессивным воздействием и отсутствием негативного влияния на когнитивные процессы [3, 7, 9]. Здесь особенно важно подчеркнуть, что все вышеупомянутые эффекты препарата Гидазепам IC проявляются уже на 1–2-й дни приема, т.е. на пике тревоги и одновременно на этапе «мертвого окна» для препаратов-антидепрессантов, которые в первые дни приема, как уже упоминалось, могут даже усугублять тревожно-фобические проявления [31]. Таким образом, Гидазепам IC при назначении пациентам с ПТСР в максимально ранние сроки развития тревожного синдрома параллельно с препаратами СИОЗС выполняет важнейшую роль «подушки безопасности» до начала проявления клинических эффектов антидепрессантов.
Главным принципом терапии препаратом Гидазепам IC при ПТСР следует назвать краткосрочность курса — не более 2–3 недель. Такая длительность обеспечивает максимальную быстроту воздействия на тревожно-фобические проявления при минимизации риска развития привыкания и зависимости. Гидазепам IC при ПТСР применяют в дозах 20–50 мг 3 раза в сутки с возможным повышением дозы до 200 мг в сутки, хотя оптимальной курсовой дозой считается 100–150 мг в сутки. Данный дозовый режим обеспечивает максимальный комплайенс в процессе лечения с обязательным ступенчатым снижением дозы в процессе отмены терапии (на протяжении не менее 3–5 дней).
Здесь следует указать, что именно Гидазепам IC как единственный анксиолитик вошел в отечественные методические рекомендации по лечению ПТСР [12], что подтверждает целесообразность его применения в данном качестве. В целом дальнейшая разработка оптимальной стратегии и тактики применения БДА, и в частности препарата Гидазепам IC, у пациентов с ПТСР является весьма перспективным направлением в психофармакологии.
Еще одной клинической проблемой в рамках ПТСР, тесно сопряженной с применением препаратов БДА, являются нарушения сна.
Инсомнии — один из наиболее частых синдромов в рамках ПТСР (до 80 %) [30]. Инсомнии в сочетании с ночными кошмарами, изменением архитектоники сна в течение ночи следует рассматривать как важный фактор дополнительной психической травматизации, усугубляющий клиническую картину ПТСР и осложняющий как любую фармакотерапию, так и процесс ресоциализации пациента. Что касается взаимосвязи инсомний и тревожных расстройств, то она несомненна: в ситуациях острого либо хронического стресса тревога различной степени выраженности, как правило, возникает уже на ранних этапах развития стрессовой ситуации и может сопровождать нарушения сна, а может явиться их следствием. В любом случае развитие нарушений сна и тревожных расстройств имеет общую патофизиологическую и нейрохимическую основу, связанную с нарушениями ГАМКергической медиации [19].
Выбор адекватного снотворного средства — гипнотика — нелегкая задача даже при относительно нетяжелых нарушениях сна при неврозах или психосоматике. В рамках ПТСР адекватный гипнотик должен не только обеспечивать нормальную архитектонику сна, но и обладать сопутствующим анксиолитическим и вегетостабилизирующим действием для максимальной профилактики и коррекции возможных ночных психовегетативных кризов, приступов тревоги на протяжении ночи и ранним утром, типичных для ПТСР.
С этой точки зрения рекомендуемые снотворные средства нового поколения — Z-препараты, и в частности зопиклон, не могут считаться оптимальным выбором при ПТСР вследствие ряда причин:
— наличия постсомнического синдрома;
— диспептических расстройств;
— потенциального риска развития привыкания и зависимости;
— отсутствия сопутствующего анксиолитического и вегетостабилизирующего действия.
Поэтому особого внимания в данной ситуации заслуживают возможности инновационного отечественного снотворного препарата бензодиазепинового ряда — Левана® ІС.
Важнейшими характеристиками препарата Левана® ІС, отличающими его от всех других препаратов БДА на отечественном рынке, являются:
— уникальность механизма действия, опреде-ляемая связыванием со специфическими сайтами в ГАМК-бензодиазепин-рецепторном комплексе, сопряженными с ионофором Cl–, что обеспечивает влияние на степень открытия данного канала и, соответственно, на активацию ГАМКергических процессов, лежащих в основе физиологического сна;
— быстрота выведения из организма (10–12 часов), исключающая кумуляцию препарата в организме и в итоге минимизирующая риск развития постсомнического синдрома [4, 8].
Левана® ІС обладает сочетанным гипнотическим, анксиолитическим и вегетостабилизирующим действием, нормализует архитектонику сна, что выражается в обеспечении физиологической длительности сна без ночных пробуждений и кошмаров, отсутствии постсомнического синдрома; ее прием сопряжен с минимальным риском развития привыкания и зависимости при рекомендуемой длительности применения (до 14 дней) [2, 11]. Наличие препарата — единственного из всех снотворных средств — в трех дозовых формах (0,5, 1 и 2 мг) позволяет максимально индивидуализировать лечение в зависимости от выраженности нарушений сна, сопутствующей терапии, ответа на препарат и т.д. [4].
Таким образом, возможности Леваны как снотворного средства при ПТСР позволяют расширить и оптимизировать взгляды на возможности препаратов БДА в лечении данной патологии. Не влияя на «ядерные» симптомы ПТСР (поведенческие и психотические расстройства, галлюцинации, депрессия, ипохондрия), БДА служат эффективным инструментом комбинированной терапии, направленной на коррекцию важнейших симптомокомплексов в рамках ПТСР — тревожно-фобического и нарушений сна [35]. Именно в этом и заключается переоценка возможностей БДА не только в лечении ПТСР, но и в психоневрологии в целом — разумеется, с учетом всех наших знаний о рисках, связанных с их применением, и практических путях их минимизации.
Касаясь проблемы комбинированной фармакотерапии ПТСР, необходимо упомянуть о роли когнитивных нарушений, нередко недооцениваемых клиницистами. В то же время нарушения памяти, концентрации внимания, способности к обучению и т.д. часто наблюдаются при ПТСР [25], нередко играя важную роль в социальной дезадаптации пациентов. Это во многом определяется связанным с данной патологией уменьшением объема и ослаблением функций гиппокампа, а также уменьшением количества серого вещества в лобной доле коры [33], с чем прямо связывается развитие упомянутых когнитивных нарушений. Кроме того, клиническая выраженность когнитивной дисфункции может рассматриваться как маркер степени повреждения нейронов в результате развития феномена глутаматзависимой эксайтотоксичности [29], имеющего также важное значение и для формирования аффективной и поведенческой симптоматики. Поэтому применение препаратов, обладающих способностью разрушать те или иные звенья развития нарушений функций ЦНС при глутаматергической гиперактивности и последующей гибели нейронов (образование свободных радикалов, деструкция нейрональных мембран), может оказаться эффективным инструментом лечения не только когнитивных проявлений ПТСР. Следует прежде всего акцентировать внимание на группе ноотропных средств, в которой сконцентрировано подавляющее большинство известных нейропротекторов.
Особый интерес с точки зрения применения при ПТСР представляет гидрохлорид бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты, известный также как препарат Нообут® IC и выпускаемый в форме таблеток по 100 и 250 мг. Нообут® IC в отличие от других известных ноотропных средств сочетает в своем спектре клинико-фармакологических эффектов собственно когнитивное, мягкое анксиолитическое, антиастеническое и психоэнергезирующее действие [16, 18] за счет стабилизирующего влияния на системный нейромедиаторный дисбаланс в условиях ПТСР. Важным также представляется физиологичность действия препарата Нообут® IC на ЦНС — путем связывания со специфическими ГАМК-B-рецепторами, опосредующими длительные ГАМК-зависимые реакции в ЦНС (в отличие от быстрого компонента, определяющегося активацией ГАМК-А-бензодиазепиновых рецепторов), запускающие сложные процессы взаимодействия различных нейромедиаторных систем мозга (в частности, ГАМК и холинергической, непосредственно участвующих в формировании различных типов памяти) [13].
Таким образом, применение препарата Нообут® IC может существенно дополнить терапию бензодиазепинами с точки зрения альтернативного влияния на ГАМКергические процессы, а с учетом высокой степени безопасности данного средства и рекомендуемой длительности курса терапии до 4–6 недель (250–500 мг 3 раза в день) — продлить сроки терапевтического воздействия на ГАМКергическую медиацию после окончания краткосрочного применения БДА в рамках ПТСР.
Наконец, говоря о ПТСР как о системной дезадаптационной патологии, следует отметить целесообразность применения препаратов, обладающих непосредственным адаптогенным действием в отношении ЦНС. Здесь важно отметить, что адаптогены центрального типа действия, в большинстве своем фитопрепараты женьшеня, родиолы, аралии и т.д., обладают выраженными психостимулирующими свойствами, что часто бывает нежелательно при ПТСР. Поэтому особый интерес в данном плане представляет препарат Мебикар IC (таблетки по 300 и 500 мг), так же как и Нообут® IC обладающий мягким анксиолитическим действием, однако являющийся прежде всего центральным адаптогеном, действующим на всех уровнях структурно-функциональной регуляции ЦНС — от молекулярного до системного.
По своей химической структуре Мебикар IC представляет собой бициклическое производное мочевины, т.е. близок к естественным метаболитам организма — мочевине, а также пуринам. Среди основных фармакологических эффектов препарата Мебикар IC — его центральное ГАМКергическое, серотонинергическое и менее выраженное холинергическое действие на фоне мягкой адренолитической активности и выраженного антиглутаматергического действия. Одним из основных механизмов действия препарата Мебикар IC является его влияние на серотониновую систему. Установлено, что он влияет на обмен серотонина и оказывает непосредственное дозозависимое действие на серотонинергические процессы в организме [10]. С учетом роли серотониновых механизмов в патогенезе ПТСР применение препарата Мебикар IC может существенно дополнить и расширить возможности СИОЗС в этом плане. Кроме того, Мебикар IC на нейрональном уровне сочетает в себе антигипоксические, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства, обеспечивает активацию процессов энергообеспечения клетки, обмена глюкозы и тканевого дыхания, т.е. обладает способностью перестраивать на клеточном уровне нейрометаболические процессы, нарушенные при ПТСР [10, 17].
В клинической практике у препарата Мебикар IC были выявлены такие свойства, как повышение физической и психической работоспособности, умственной активности, памяти и динамики познавательных процессов, что наряду с его мягким анксиолитическим эффектом, устранением чувства тревоги позволяет говорить о том, что Мебикар IC обладает оптимальными фармакотерапевтическими характеристиками как для стресс-протективного средства, так и для ноотропа и адаптогена — нормализатора регуляторных функций головного мозга [6, 15]. Именно этим определяется ценность препарата Мебикар IC при ПТСР. Важно отметить, что для полноценной реализации адаптогенных эффектов данного препарата необходим его длительный прием (по 300–600 мг 2–3 раза в день) — до 2–3 месяцев.
В заключение следует подчеркнуть, что адекватная фармакотерапия ПТСР далеко не исчерпывается выбором соответствующего препарата СИОЗС, а предполагает максимально комплексное воздействие на нейромедиаторные и нейрометаболические процессы в ЦНС, нарушенные при данной патологии. Видное место в комбинированной терапии ПТСР во многих случаях могут занять анксиолитики (в частности, БДА), гипнотики, ноотропы и центральные адаптогены. Ключевую роль в успешном применении упомянутых средств играет обоснованность их назначения с учетом клинической картины заболевания, четко установленная длительность курса применения и оптимальный дозовый режим и, наконец, учет взаимодополняемости и синергизма их фармакологических эффектов. Именно такое понимание комбинированной лечебной стратегии при ПТСР позволяет произвести переоценку роли бензодиазепинов в условиях данной патологии и места анксиолитической терапии в целом.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Аведисова А.С. Психофармакотерапия больных с посттравматическим стрессовым расстройством // Журн. неврол. психиат. — 2009. — Т. 109, № 12. — С. 46-49.
2. Андронати С.А., Годлевский Л.С., Карасева Т.Л. и др. Влияние препарата Леваны и его метаболита на цикл «сон-бодрствование» у интактных и резерпинизированных крыс // Вісн. психіат. психофармакотер. — 2010. — № 2. — С. 24-28.
3. Битенский К.В., Орбатова Е.Р. Гидазепам — дневной анксиолитик // Вісн. психіат. психофармакотер. — 2009. — № 2. — С. 28-31.
4. Бурчинский С.Г. Новые подходы в фармакотерапии ситуационной инсомнии // Журн. неврол. им. Н.Б. Маньковского. — 2017. — Т. 5, № 3-4. — С. 87-94.
5. Воробьева О.В. Бензодиазепины: от скептицизма к рацио–нальной (взвешенной) терапии // Психиат. психофармакотер. — 2015. — № 4. — С. 19-24.
6. Воробьева О.В., Репина В.В. Открытое сравнительное наблюдательное исследование эффективности и безопасности препарата Адаптол в терапии тревожно-астенических расстройств у больных с хронической ишемией головного мозга // Журн. неврол. психиат. — 2016. — Т. 116, № 3. — С. 20-24.
7. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Эксп. клин. фармакол. — 2002. — № 5. — С. 4-17.
8. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности циназепама // Вісн. психіат. психофармакотер. — 2010. — № 2. — С. 13-24.
9. Гидазепам. — К.: Наук. думка, 1992. — 189 с.
10. Громов Л.О. Фармакологічний профіль дії ГАМКергічних препаратів в ряду психотропних засобів // Вісн. фармакол. фарм. — 2001. — № 11. — С. 2-5.
11. Дзяк Л.А., Сук В.М., Милякина Е.В. и др. Эффективность и переносимость препарата Левана® ІС у пациентов с инсомнией на фоне астено-невротического синдрома // Вісн. психіат. психофармакотер. — 2010. — № 2. — С. 106-113.
12. Діагностика та терапія невротичних розладів в роботі лікаря первинної медико-санітарної допомоги: Метод. рекоменд. — К., 2011. — 27 с.
13. Ковалев Г.И., Фирстова Ю.Ю., Абаимов Д.А. и др. Качественные и количественные особенности взаимодействия пантогама и пантогама актив с рецепторами нейромедиаторов in vitro // Журн. неврол. психиат. — 2012. — Т. 112, № 3. — С. 39-43.
14. Коростій В.І., Поліщук В.Т., Заворотний В.І. Психофармакотерапія в комплексному лікуванні та реабілітації посттравматичного стресового розладу // Міжнар. неврол. журн. — 2015. — № 6. — С. 59-71.
15. Лапшина Л.А., Кравчун П.Г., Шевченко О.С. Коррекция адаптолом психопатологических проявлений и оксидативного стресса у больных, перенесших инфаркт миокарда // Врачебн. практ. — 2008. — № 1. — С. 18-22.
16. Mехилане Л.С., Ряго Л.К., Алликметс Л.Х. Фармакология и клиника фенибута. — Тарту: изд. ТГУ, 1990. — 148 с.
17. Свинцицкий А.С., Воронков Е.Г. Новая группа психотропных средств — транквилизаторы с ноотропным компонентом, их место в повседневной врачебной практике. — К., 2001. — 8 с.
18. Сыропятов О.Г., Дзеружинская Н.А. Место Ноофена в лечении тревожных расстройств у пациентов в общей медицинской практике // Укр. вісн. психоневрол. — 2004. — Т. 12, вип. 1. — С. 90-93.
19. Сюняков Т.С., Сюняков С.А., Дорофеева О.Ф. Механизмы анксиогенеза и терапия тревоги // Consilium Med. — 2011. — № 6. — С. 82-89.
20. Чабан О.С., Франкова И.А. Современные тенденции в диагностике и лечении посттравматического стрессового расстройства // НейроNews. — 2015. — № 2. — С. 8-18.
21. Alexander W. Pharmacotherapy for post-traumatic stress disorders in combat veterans // Psychiat. Ther. — 2012. — V. 37. — P. 32-38.
22. Baldwin D.S., Aitchison K., Bateson A. et al. Benzodiazepines: risks and benefits. A reconsideration // J. Psychopharmacol. — 2013. — V. 27. — P. 967-971.
23. Bernardy N.C. The role of benzodiazepines in the treatment of posttraumatic stress disorder (PTSD) // PTSD Res. Quart. — 2013. — V. 23. — P. 1-9.
24. Chessick C.A., Allen M.H., Thase M. et al. Asapirones for generalized anxiety disorder // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — V. 3. — CD 006115.
25. Everglass J., Killian P.L., Jonhson P. Cognitive disorders and stress: an update // J. Psychol. Behav. Treat. — 2010. — V. 4. — P. 65-76.
26. Johan D.E., Cusack K., Fomeris C.A. et al. Psychological and pharmacological treatment for adults with posttraumatic stress disorder (PTSD) // Compar. Effectiv. Rev. — 2013. — V. 92. — P. 1-20.
27. Jonathan E.S. Post-traumatic stress disorder: the neurobiological impact of psychological trauma // Dialogues Clin. Neurosci. — 2011. — V. 13. — P. 263-278.
28. Lund B.C., Bernardy N.C., Alexander B.A. et al. Declining benzodiazepine use in veterans with posttraumatic stress disorder // J. Clin. Psychiat. — 2012. — V. 73. — P. 292-296.
29. Mark L.P., Prost R.W., Ulmer J.L. et al. Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neuroimaging // Amer. J. Neuroradiol. — 2001. — V. 22. — P. 1813-1824.
30. Mellman T.A., Byers P.M., Augenstein J.S. Pilot evaluation of hypnotic medication during acute traumatic stress response // J. Trauma Stress. — 1998. — V. 11. — P. 363-369.
31. Nutt D.J. Overview of diagnosis and drug treatment of anxiety disorders // CNS Spectr. — 2005. — V. 10. — P. 49-56.
32. Roth L.S. Posttraumatic stress disorder and benzodiazepines: a myth agreed upon // Fed. Pract. — 2010. — V. 27. — P. 12-21.
33. Smith M.E. Bilateral hippocampal volume reduction in adults with post-traumatic stress disorder: a meta-analysis of structural MRI studies // Hippocampus. — 2005. — V. 15. — P. 798-807.
34. Starcevic V. The reappraisal of benzodiazepines in the treatment of anxiety and related disorders // Expert Rev. Neurother. — 2014. — V. 14. — P. 1275-1286.
35. Starcevic V. No role for benzodiazepines in posttraumatic stress disorder? A surplus of certainly despite scarce evidence // Australasian Psychiat. — 2017. — 25. — P. 339-341.
36. Warner C.H., Warner C.M., Appenzelter G.N. et al. Identifying and managing posttraumatic stress disorder // Amer. Fam. Physician. — 2013. — V. 88. — P. 827-834.
37. Wimalawansa S.J. Mechanisms of developing post-traumatic stress disorder: new targets for drug development and other potential interventions // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. — 2014. — V. 13. — P. 807-816.