Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №5, 2018
Вернуться к номеру
Доказова база застосування окремих пробіотиків при антибіотикоасоційованій діареї в дітей
Авторы: Марушко Ю.В., Асонов А.О.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
Рубрики: Педиатрия/Неонатология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Висока частота використання антибіотиків, нераціональне, а іноді й необґрунтоване їх призначення зумовлюють появу побічних ефектів. Основним потенційно загрозливим ефектом є антибіотикоасоційована діарея. Ефективність застосування пробіотиків як засобів для запобігання антибіотикоасоційованій діареї та її лікування підтверджена відповідно до критеріїв доказової медицини. Використання препаратів пробіотиків, що містять у своєму складі лактобактерії, в дозах від 5 до 40 млрд КУО на день є ефективним методом профілактики й лікування атибіотикоасоційованої діареї в дітей. Сучасний синбіотик Оптілакт чинить антагоністичний вплив щодо Clostridium difficile та інших патогенів і сприяє заселенню кишечника дітей облігатною мікрофлорою.
Высокая частота использования антибиотиков, нерациональное и иногда необоснованное их назначение обусловливают появление побочных эффектов. Основным потенциально угрожающим эффектом является развитие антибиотикоассоциированной диареи. Эффективность применения пробиотиков в качестве средства для предупреждения и лечения антибиотикоассоциированной диареи подтверждена согласно критериям доказательной медицины. Использование препаратов пробиотиков, содержащих в своем составе лактобактерии, в дозах от 5 до 40 млрд КОЕ в день является эффективным методом профилактики и лечения антибиотикоассоциированой диареи у детей. Современный синбиотик Оптилакт оказывает антагонистическое влияние на Clostridium difficile и другие патогены и способствует заселению кишечника детей облигатной микрофлорой.
High frequency of antibiotics use, irrational and sometimes their unsubstantiated appointment cause the side effects. The main potentially threatening effect is antibiotic-associated diarrhea. The effectiveness of probiotics usage to prevent and treat antibiotic-associated diarrhea is confirmed in accordance with the criteria of evidence-based medicine. The use of probiotic drugs containing lactobacilli in doses ranging from 5 to 40 billion CFUs per day is an effective method for preventing and treating antibiotic-associated diarrhea in children. Modern synbiotic Optilact has an antagonistic effect on Clostridium difficile and other pathogens and promotes the intestinal colonization in children with obligate microflora.
Ключевые слова
антибіотикоасоційована діарея; лікування; діти; Оптілакт
антибиотикоассоциированная диарея; дети; лечение; Оптилакт
antibiotic-associated diarrhea; treatment; children; Optilact
Антибіотики посідають одне з головних місць серед препаратів, що застосовуються при лікуванні інфекційних процесів у практиці лікаря-педіатра в сучасних умовах. В Україні із загальних витрат населення на лікарські засоби протягом року близько 15 млрд грн припадає саме на антибіотики. Варто зазначити, що негативні наслідки використання антибактеріальних лікарських засобів стають причиною майже третини всіх побічних реакцій і ускладнень медикаментозної терапії [1]. Основним потенційно загрозливим ефектом є діарея, яку прийнято називати антибіотикоасоційованою (ААД) [2]. У більшості пацієнтів симптоми діареї з’являються безпосередньо під час лікування антибіотиками, а в 30 % випадків — на 1–10-й день після відміни препарату [3].
Мета роботи: узагальнити дані літератури щодо використання окремих пробіотиків при антибіоти–к–о–асоційованій діареї.
Під ААД розуміють діарею, що виникла на тлі застосування антибіотиків через кілька днів після початку їх вживання і не пізніше ніж через 4 тижні після його припинення (у разі виключення інших причин для розвитку діарейного синдрому) [4]. За даними Експертного комітету ВООЗ (2010), до 30 % усіх побічних реакцій антибіотикотерапії — антибіо–тикоасоційована діарея.
Частота реєстрації ААД серед дітей, які отримували пероральні антибактеріальні препарати, за даними зарубіжних авторів, становить від 5 до 62 % [3, 5, 6]. У дослідженнях, що були проведені в Україні, частота ААД у дітей, які отримували антибактеріальну терапію в амбулаторно-поліклінічних умовах, становить 15,5 % [7], в умовах палат інтенсивної терапії педіатричних стаціонарів — 21 % [8].
Слід зазначити, що частота ААД повсюдно зростає. Клінічні її прояви стають тяжчими, і з цим пов’язане відчутне зростання частоти летальних випадків при даному захворюванні. Тривожною тенденцією формування захворюваності на ААД стали періодичні епідемічні спалахи ААД у лікарняних стаціонарах, які спостерігали в Канаді і Швейцарії, з особливо тяжким перебігом діареї й високою летальністю. При цьому варто відмітити, що ААД найбільш часто спостерігається в новонароджених і дітей віком до 5 років, що пов’язують із процесом становлення мікрофлори кишечника [9].
До факторів ризику виникнення ААД належать:
— вік до 2 років, штучне вигодовування;
— високі дози антибіотиків;
— використання кількох антибіотиків одночасно;
— довготривалий курс антибіотикотерапії;
— імунодефіцитні стани;
— тривала госпіталізація;
— хірургічні втручання [1, 10, 11].
Механізми розвитку ААД у дітей можуть бути пов’язані з впливом інфекційних і неінфекційних факторів.
На розвиток даного стану істотно впливає група призначеного антибіотика. При застосуванні цефалоспоринів II–III покоління ААД виникає в 4–9 % пацієнтів, макролідів — у 2–5 %, ампіциліну — у 5–10 %, амоксициліну/клавуланату — у 10–25 % випадків [12–14].
Прийом деяких антибактеріальних засобів може викликати розвиток гіпермоторної діареї. Зокрема, 14-членні макроліди можуть справляти мотиліноподібний вплив на шлунково-кишковий тракт, підвищуючи тиск у стравохідному сфінктері, прискорюючи шлункову евакуацію й посилюючи перистальтику проксимального відділу товстого кишечника, що збільшує частоту дефекації до 3–5 разів за добу [15, 16]. Послаблюючий вплив має клавуланова кислота. Бета-лактамні антибіотики (переважно цефалоспорини) можуть стимулювати моторику кишечника, впливаючи на постсинаптичні рецептори гамма-аміномасляної кислоти в мезентеріальних сплетеннях [17].
Деякі антибіотики (наприклад, неоміцин, канаміцин, тетрациклін) чинять прямий токсичний вплив на слизову оболонку кишечника, що спричиняє мальабсорбцію й діарею [18]. Прийом таких препаратів, як ампіцилін, кліндаміцин, нетилміцин, еритроміцин, метронідазол, може викликати зниження кількості анаеробів у просвіті товстого кишечника, що веде до зниженого розщеплення вуглеводів, підвищення осмотичного тиску в просвіті кишки й розвитку діареї. Також осмотична діарея може розвиватися через неповне всмоктування деяких антибіотиків або їх метаболітів (наприклад, цефіксиму й цефоперазону).
На тлі прийому деяких антибіотиків (наприклад, кліндамицину, ампіциліну) знижується кількість 7a-дегідроксилюючих лактобактерій, а це призводить до накопичення первинних жовчних кислот (хенодезоксихолевої), які стимулюють секрецію хлору й води в порожнину товстого кишечника [15, 16], що викликає розвиток секреторної діареї.
Варто відзначити, що спосіб введення антибіотика не відіграє суттєвої ролі в розвитку ААД. При пероральному застосуванні антибіотик впливає не тільки на мікрофлору кишечника, а й безпосередньо на його слизову оболонку, при парентеральному введенні він чинить вплив на мікрофлору шлунково-кишкового тракту, потрапляючи у слину, жовч, секрет кишечника [1, 19].
При інфекційному механізмі розвитку ААД антибіотики порушують якісний і кількісний склад мікрофлори кишечника, що може призводити до розмноження в ньому таких мікроорганізмів, як Clostridium difficile, і виникнення діареї. На даний час інфекція, що викликається токсигенними штамами Clostridium difficile, визнається як причина ААД у 10–30 % дітей на високому доказовому рівні в усьому світі [20].
ААД етіологічно може бути пов’язана також із впливом інших мікроорганізмів: Clostridium perfringens, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella oxytoca, Staphy–lococcus aureus, а також грибів роду Candida. У такому випадку говорять про ідіопатичну ААД (ІААД), коли зазвичай не вдається виявити конкретного збудника. Серед головних принципів лікування ІААД є відміна антибактеріального препарату або зниження його дози. За необхідності призначають антидіарейні засоби, регідратаційну терапію й препарати-пробіотики, що сприяють відновленню мікробіоти кишечника.
Найбільш тяжка форма ААД — псевдомембранозний коліт (ПМК), обумовлений дією C.difficile. Цей варіант ААД розвивається при опортуністичній проліферації умовно-патогенної C.difficile на фоні пригнічення антибіотиками мікробіоти кишечника [1, 3, 7].
C.difficile — грампозитивний спороутворюючий анаероб, стійкий до алкогольвмісних антисептиків, чутливий до кислого середовища шлунка (при рН нижче від 3,5) [21]. Особливістю життєвого циклу C.difficile є розвиток двох форм — вегетативної та спор. Спори надзвичайно стійкі до різноманітних зовнішніх впливів і можуть залишатись життєздатними протягом багатьох років у зовнішньому сере–довищі [22]. Вегетативні форми C.difficile мають властивість продукувати екзотоксини, що пошкоджують стінку кишечника й резистентні до більшості антибіотиків (природних і напівсинтетичних пеніцилінів, інгібітор-захищених пеніцилінів, цефалоспоринів, лінкозамідів тощо) [21, 23].
У дослідженнях, які були проведені в Чехії, Польщі й інших країнах Європи, а також у США, відмічається, що токсигенні штами C.difficile є причиною генералізації інфекцій і пов’язані зі спалахами внутрішньолікарняних інфекцій [24–26].
Інфікування C.difficile відбувається фекально-оральним шляхом, резервуаром можуть бути бактеріоносії, пацієнти й медпрацівники, а також контаміновані поверхні в стаціонарах і амбулаторіях. Контактно-побутовий шлях передачі C.difficile створює значний ризик розвитку внутрішньолікарняної інфекції. Окрім того, встановлено, що контингентом ризику щодо розвитку діареї й коліту, обумовлених C.difficile-інфекцією, в амбулаторних умовах є діти раннього віку, у лікуванні яких використовували антибіотики широкого спектра дії [27, 28].
Клінічні прояви ПМК зазвичай значно тяжчі за такі при ІААД. Часто відмічається торпідний перебіг. При цьому варіанті наявний синдром системної запальної відповіді. Діарея часта, до 20–30 разів на добу, з домішками слизу й крові. Перебіг супроводжується вираженим больовим абдомінальним синдромом. Характерним також є наростання симптомів навіть при припиненні антибіотикотерапії [7, 29]. У пацієнтів дитячого віку часто відбувається швидкий розвиток вторинного синдрому мальдигестії й мальабсорбції [30]. Посилення процесів гниття й бродіння в просвіті кишечника створює сприятливе середовище для надлишкового бактеріального росту. Токсини, продукти життєдіяльності бактерій, продукти неповного метаболізму, у свою чергу, стимулюють перистальтику кишечника, замикаючи порочне коло. Токсичне пошкодження ендотеліоцитів ще більше погіршує мальабсорбцію [30, 32]. Перебіг ПМК може ускладнюватись кишковою кровотечею, перфорацією кишечника з розвитком перитоніту. Таким пацієнтам обов’язково необхідний спільний огляд педіатра й хірурга [1].
Діагностичні методи можна розділити на дві групи:
— спрямовані на виявлення морфологічних змін кишечника;
— спрямовані на виявлення етіологічного фактора.
У даний час спостерігається зміщення акценту в бік другої групи методів, що дозволяють при істотно меншій вартості і більшій безпеці для хворого почати етіотропне лікування [33, 34].
При бактеріоносійстві й легких варіантах перебігу ААД змін у клінічному аналізі крові, як правило, не спостерігається. При маніфестних формах інфекції зміни в крові характеризуються нейтрофільним лейкоцитозом, зсувом лейкоцитарної формули ліворуч і збільшенням ШОЕ [35].
Лікування дітей, хворих на різноманітні клінічні форми C.difficile-інфекції, має такі основні напрямки: етіотропна терапія (метронідазол, ванкоміцин), використання сорбентів, відновлення мікробної екосистеми кишечника (пре- і пробіотики), а також усунення дегідратації й корекція водно-електролітних порушень [7, 36]. Етіотропна терапія повинна призначатися в кожному випадку індивідуально, з урахуванням віку дитини, ступеня тяжкості й фонових станів [28].
Отже, в лікуванні й профілактиці ААД (як інфекційного, так і неінфекційного характеру) важливе місце посідають заходи, спрямовані на нормалізацію кишкової мікробіоти шляхом застосування пробіотиків.
Термін «пробіотики» вперше був використаний у 1965 році D.M. Lilly та R.H. Stilwell для позначення мікробних субстратів, що стимулюють ріст інших мікроорганізмів [37]. На сьогодні, згідно з висновком експертної групи ВООЗ, визначається, що пробіотики — це живі мікроорганізми, які при використанні в адекватній кількості позитивно впливають на здоров’я хазяїна [38].
Згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації гастроентерологів (WGO 2011), пробіотики — це живі мікроорганізми, що можуть бути подані у вигляді різноманітних типів продуктів, включаючи харчову продукцію, лікарські засоби й дієтичні добавки.
Вибір пробіотика для використання в лікувальній практиці має ґрунтуватися на його відповідності вимогам Продовольчої і сільськогосподарської організації Об’єднаних Націй/ВООЗ (FAO/WНO):
— містити живі клітини, які мають значну антагоністичну активність щодо патогенних і умовно-патогенних бактерій;
— зберігати стабільність складу протягом усього строку зберігання;
— не пригнічувати власну мікрофлору кишечника;
— бути непатогенним і нетоксичним;
— виживати в кишечнику;
— не викликати побічних ефектів;
— мати генетичний паспорт як доказ генетичної стабільності [39–41].
Результати досліджень свідчать про те, що пробіотики можуть запобігти діареї й розвитку дисбіозу шляхом переривання патогенетичних механізмів її розвитку, підтримки мікробіоти кишечника та триваючої ферментації вуглеводів, а також шляхом конкурентного гальмування зростання патогенних мікроорганізмів (Oelschlaeger, 2010).
До метааналізу 2013 року, виконаного R. Pattani і співавт., увійшли результати 16 рандомізованих клінічних досліджень (РКД). Узагальнений аналіз результатів РКД показав, що прийом пробіотиків дозволяє знизити ризик як ААД (відносний ризик (ВР) дорівнює 0,61), так і C.difficile-діареї (ВР = 0,37), показник NNT (кількість хворих, яких необхідно пролікувати для отримання одного сприятливого результату) становить для ААД — 11, для C.difficile-діареї — 14.
В одному з найбільших метааналізів, присвяченому проблемі профілактики ААД, пробіотики отримали високу оцінку. Проаналізувавши результати 34 РКД із загальною кількістю пацієнтів 4138, E.J. Videlock і співавт. (2012) встановили, що сумарний ВР розвитку ААД при прийомі пробіотика був набагато нижчим, ніж при застосуванні плацебо (ВР = 0,53, NNT = 8) [42].
Широку популярність у медичному науковому середовищі отримали результати метааналізу, у якому досліджувалася доцільність профілактики ААД за допомогою пробіотиків у дітей (Johnston B.C. і співавт., 2011). У цей систематичний огляд увійшли результати 16 РКД із загальною кількістю пацієнтів 3432. Експерти Кокранівського співробітництва відзначили, що в РКД використовували різні штами мікроорганізмів: Bacillus, Bifidobacterium, Lactobacillis, Lactococcus, Leuconostoc cremoris, Saccharomyces та Streptococcus.
У 9 РКД застосовували препарат, що містить один пробіотичний штам, у 4 РКД — комбінацію двох пробіотиків, у 2 — багатокомпонентні пробіотичні препарати, що містять від трьох до десяти штамів бактерій.
Експерти встановили, що поширеність ААД при прийомі пробіотика була нижче, ніж у контрольній групі (9 і 18 %; n = 2874; ВР = 0,52). Значно збільшивши розмір аналізованої вибірки (n = 3392), експерти отримали схожі дані: поширеність ААД в групі пробіотика була меншою, ніж у контрольній групі (16 і 18 %; ВР = 0,81). Проаналізувавши гетерогенність досліджень, вчені відзначили цікавий факт: виявилося, що високі дози пробіотиків (> 5 млрд КУО/добу) більш ефективні в профілактиці ААД, ніж низькі (< 5 млрд КУО/добу; р = 0,010).
За даними РКД, у яких застосовували високі дози пробіотиків, поширеність ААД в основній групі становила всього 8 %, а в контрольній — 22 % (n = 1474; ВР 0,40). У цих РКД значення NNT для запобігання 1 випадку діареї було досить високим — 7.
При аналізі результатів РКД, у яких використовували низькі дози пробіотика, виявлені міжгрупові відмінності були дещо нижчими: поширеність ААД при застосуванні пробіотика становила 8 %, а в контрольній групі — 11 % (n = 1382; ВР 0,80) [43].
У 2015 році були опубліковані результати кокранівського огляду «Пробіотики для профілактики антибіотик-асоційованої діареї». В огляді розглянуті 23 дослідження, що надають найкращу доказову базу. В усі обстеження в цілому були включені 3938 дітей (віком від 2 тижнів до 17 років), які отримували пробіотики разом з антибіотиками для профілактики ААД. Учасники отримували пробіотики (Lactobacilli spp., Bifidobacterium spp., Streptococcus spp. або Saccharomyces boulardii окремо або в комбінації), плацебо (таблетки, які не містили пробіотиків), інші види лікування, що запобігають ААД (наприклад, діосмектит або дитяче харчування), або не отримували нічого (відсутність лікування). Аналіз досліджень показав, що пробіотики можуть бути ефективними для профілактики ААД. Захворюваність на ААД у групі дітей, які отримували пробіотики, становила 8 % (163/1992), а в контрольній групі — 19 % (364/1906). Пробіотики, як правило, добре переносилися, незначні побічні ефекти виникали рідко без суттєвих відмінностей між групами пробіотиків і контролю.
Звертає на себе увагу той факт, що серед різноманітних пробіотиків, які вивчались, саме прийом Lactobacillus rhamnosus або Saccharomyces boulardii в дозах від 5 до 40 млрд КУО на день може бути доцільним для профілактики ААД у дітей, які отримують антибіотики. У середньому один мільярд додаткових КУО на день пов’язаний із абсолютним зниженням ризику на 1,7 % (95% ДІ 1,5–1,9 %) і відносним зниженням ризику на 0,46 % (95% ДІ 0,41–0,50 %), в обох випадках р < 0,001 [44].
У 2011 р. WGO підготувала практичні рекомендації, у яких зазначено, що переконливі докази ефективності щодо профілактики ААД є для S.boulardii, L.rhamnosus, а також для Bacillus clausii і Lactobacillus acidophilus [34].
Ефективність пробіотиків у профілактиці ААД пов’язана з безпосереднім впливом на патогени та їх токсини з імуномодулюючою активністю й посиленням бар’єрної функції кишечника.
Механізм дії пробіотиків, що містять мікроорганізми роду Lactobacillus, при лікуванні й профілактиці ААД полягає в стимуляції місцевого імунітету слизової кишечника (синтез IgA і IgG, вивільнення інтерферону), поєднанні з антимікробною активністю й перешкоджанні адгезії ентеропатогену до епітеліоцитів [45].
Отже, для запобігання й лікування ААД у дітей доцільно використовувати пробіотики, що містять вищеперераховані мікроорганізми в дозі не менше ніж 5 млрд КУО. Такі препарати призначаються курсами тривалістю не менше від 1 місяця [46–48].
Синбіотик Оптілакт, один із багатьох зареєстрованих в Україні про- і пребіотичних препаратів, завдяки своєму складу, властивостям, формі випуску дозволений для використання в педіатричній практиці.
У своєму складі він містить такі активні інгредієнти: ліофілізовані молочнокислі бактерії Lactobacillus rhamnosus 19070-2 і Lactobacillus reuteri DSM 12246 у кількості 5,0 • 109 КУО/г. Дані бактерії чинять антагоністичну дію щодо Clostridium difficile та інших патогенів.
Крім того, синбіотик Оптілакт містить у своєму складі натуральні харчові волокна цукрового буряка — фруктоолігосахариди (FOS) Actilight®, що мають пребіотичні властивості, — 684,21 мг. Наявність пребіотика є важливою складовою, оскільки пребіотики (WGO, 2011) — це харчові речовини (переважно складаються з некрохмалистих полісахаридів і олігосахаридів, погано перетравлюються ферментами шлунково-кишкового тракту людини), що вибірково стимулюють ріст і метаболічну активність корисних бактерій. Actilight® містять у своєму складі найбільш коротколанцюгові FOS, що лише доступні в природі. Це дозволяє бактеріям-пробіотикам повністю їх розщепляти в сліпій і висхідній ободовій кишці з виділенням коротколанцюгових жирних кислот, які позитивно впливають на організм дитини.
Важливим кроком в успішній колонізації пробіотиків є здатність штамів бактерій прилипати до епітелію кишечника. Адгезивні пробіотики загалом вважаються ефективнішими в конкурентному витісненні патогенних бактерій порівняно з неадгезивними штамами. Поєднання L.rhamnosus і L.reuteri продемонструвало високу здатність адгезії до епітелію слизової оболонки кишечника й швидке розмноження колоній.
Виробництво синбіотика Оптілакт відбувається з використанням технології Cryo Protection, що мінімізує пошкодження клітин та оптимізує стан клітинної мембрани під час обробки, при зберіганні й використанні. Така технологія сприяє більшій життєздатності лактобактерій і їх резистентності щодо дії жовчних кислот.
Ефективність L.rhamnosus, що входить до складу Оптілакт®, описана більше ніж у 260 клінічних дослідженнях, і на сьогодні L.rhamnosus вважається найбільш вивченим пробіотиком у світі. Так, було продемонстровано, що L.rhamnosus 19070-2 і L.reuteri DSM 12246 скорочують тривалість діареї як у госпіталізованих [49], так і в негоспіталізованих [50] дітей із гострою діареєю. Це особливо ефективно при ранньому застосуванні пробіотиків.
Штами, що входять до складу Оптілакт Малюк®, продемонстрували свою ефективність у лікуванні шлунково-кишкових проявів при атопічному дерматиті в дітей.
Отже, антибіотикоасоційована діарея є одним з найбільш частих небажаних ефектів прийому антибіотиків у дітей і становить актуальну проблему педіатрії. Використання препаратів пробіотиків, що містять у своєму складі лактобактерії, в дозах від 5 до 40 млрд КУО на день є ефективним методом профілактики й лікування ААД у дітей. Сучасний синбіотик Оптілакт чинить антагоністичний вплив щодо Clostridium difficile й інших патогенів і сприяє заселенню кишечника дітей облігатною мікрофлорою.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Список литературы
1. Нехаєнко І.В. Особливості виникнення антибіотикоасоційованої діареї у дітей з гострими респіраторними захворюваннями [Текст]: робота на здобуття кваліфікаційного ступеня магістра; спец.: 14.01.38 — загальна практика — сімейна медицина / І.В. Нехаєнко. — Суми: СумДУ; Мед. ін-т, 2017. — 51 с.
2. Дуда А.К., Окружнов Н.В. Антибиотикоассоциированные диареи и псевдомембранозный колит: диагностика и рациональная терапія // Семейная медицина. — 2012. — № 5. — С. 116-22.
3. McFarland L.V. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment // Future Microbiol. — 2008. — Vol. 3, № 5. — Р. 563-78.
4. Barbut F., Meynard J.L. Managing antibiotic associated diarrhoea // BMJ. — 2002. — Vol. 324. — 1345-1346.
5. Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B. et al. Frequency of antibioticassociated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study // J. Antimicrob. Chemother. — 2001. — Vol. 47, № 1. — 43-50.
6. LaRosa M., Bottaro G., Gulino N. et al. Prevention of antibio–tic-associated diarrhea with Lactobacillus sporogens and fructooligosaccharides in children: a multi-centric double-blind vs. placebo study // Minerva Pediatr. — 2003. — Vol. 55. — 447-452.
7. Майданник В.Г. Антибиотикоассоциированная диарея у детей / В.Г. Майданник. — К., 2011. — 250 c.
8. Іванько О.Г. Клінічні аспекти антибіотикоасоційованої діареї у дітей / О.Г. Іванько // Современная педиатрия. — 2014. — № 2(58). — С. 2- 6.
9. Детская гастроэнтерология: Руководство для врачей / Под ред. проф. Н.П. Шабалова. — М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 736 с.
10. Лузина Е.В., Ларева Н.В. Ассоциированная с антибиотиками диарея в клинической практике // Тер. архив. — 2013. — № 85(2). — С. 85-8.
11. McFarland L.V. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections // Anaerobe. — 2009. — Vol. 15, № 6. — Р. 274-280.
12. Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B. Frequency of antibio–ticassociated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study // J. Antimicrob. Chemother. — 2001. — Vol. 47. — P. 43-50.
13. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // N. Engl. J. Med. — 2002. — Vol. 346, № 5. — Р. 334-339.
14. Майданник В.Г. Антибиотикассоциированная диарея, связанная с Clostridium difficile // Здоров’я України. — 2010. — С. 20-22.
15. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinge E.C. Me–chanisms and management of antibiotic-associated diarrhea // Clin. Infect. Dis. — 1998. — Vol. 27. — P. 702-710.
16. Щербаков П.Л. Антибиотик-ассоциированная диарея у детей: особенности коррекции микрофлоры / П.Л. Щербаков, П.М. Цветков, Л.В. Нечаева // Вопросы современной педиатрии. — 2004. — № 3(2). — С. 44-51.
17. David M.S., Donald H.A., Fabio B. Association Between Antibiotic Use and Primary Idiopathic Intussusception // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2003. — Suppl. 157(1). — P. 54-59
18. Закордонец Л.В. Антибиотик-ассоциированая диарея: механизмы развития и возможности коррекции / Л.В. Закордонец, С.А. Крамарев, Т.В. Береговая, А.Н. Толстанова // Здоровье ребенка. — 2013. — № 7(50). — С. 69-73.
19. Starr J. Clostridium difficile-associated diarrhoea: diagnosis and treatment // BMJ. — 2005. — Vol. 331. — 498-501.
20. Nelsons Text Book of pediatrics. — 19th ed. — 2011.
21. Hedge D.D., Strain J.D., Heins J.R., Farver D.K. New advances in the treatment of Clostridium difficile infection (CDI) // Therapeutics and Clinical Risk Management. — 2008. — Vol. 4, № 5.
22. Фэкети Р., Дюпон Х.Л., Куперсток М. и др. Лечение колита, связанного с приемом антибиотиков: Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств / Под ред. Т.Р. Бим; пер. с англ. под ред. академика РАМН А.Г. Чучалина и проф. Л.С. Страчунского. — Смоленск: Амипресс, 1996. — С. 302-306.
23. Marra A.R., Edmond M.B., Wenzel R.P., Bearman G.M. Hospitalacquired Clostridium difficile-associated disease in the intensive care unit setting: epidemiology, clinical course and outcome // BMC Infect Dis. — 2007. — Vol. 7. — Р. 42 [PMID: 17517130].
24. Nyc O., Pituch H., Matejkova J., Obuch-Woszczatynski P., Kuijper E.J. Clostridium difficile PCR ribotype 176 in the Czech Republic and Poland // Lancet. — 2011 Apr 23. — Vol. 377(9775). — Р. 1407.
25. Warren C.A., Guerrant R.L. Pathogenic C. difficile is here (and everywhere) to stay // Lancet. — 2011 Jan 1. — Vol. 377 (9759). — Р. 8-9.
26. Nylund C.M., Goudie A., Garza J.M., Fairbrother G., Cohen M.B. Clostridium difficile infection in hospitalized children in the United States // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. — 2011. — Vol. 165. — Р. 451-457 [PMID: 21199971 DOI: 10.1001/archpediatrics.2010.282].
27. Lupse M., Flonta M., Cioara A., Filipescu I., Todor N. Predictors of First Recurrence in Clostridium difficile-Associated Disease. A Study of 306 Patients Hospitalized in a Romanian Tertiary Referral Center // J. Gastrointestin. Liver Dis. —2013 Dec. — Vol. 22, № 4. — Р. 397-403.
28. Захарова И.Н., Мазанкова Л.Н. и соавт. Антибиотик-ассоциированные диареи у детей: проблема и решение. — М., 2011. — 48 с.
29. Poutanen S. M., Simor A. E. Clostridium difficile-associa–ted diarrhea in adults // Canadian Medical Association Journal. — 2004. — Vol. 171, № 1. — Р. 51-58.
30. Committee on Infectious Diseases et al. Clostridium difficile infection in infants and children // Pediatrics. — 2013. — Vol. 131, № 1. — Р. 196-200.
31. Alam S., Mushtaq M. Antibiotic associated diarrhea in children // Indian J. Pediatr. — 2009. — Vol. 46, № 6. — Р. 491-6.
32. Hirschhorn L.R., Trnka Y., Onderdonk A. et al. Epidemio–logy of community-acquired Clostridium difficile-associated diarrhea // J. Infect. Dis. — 1994. — Vol. 169. — Р. 127-33.
33. Bauer M. Clinical and microbiological characteristics of community-onset Clostridium difficile infection in The Netherlands // Clin. Microbiol. Infect. — 2009. — Vol. 15. — P. 1087-1092.
34. Cohen S.H. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. — 2010. — Vol. 3, № 5. — P. 300-310.
35. Шевяков М.А. Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики // Антибиотики и химиотерапия. — 2004. — Т. 49, № 10. —
С. 26-29.
36. Johnson D.A. C difficile: Guidelines to Diagnose, Treat, and Prevent // Medscape. — May 31, 2013. — http://www.medscape.com/viewarticle/804729_4.
37. Lilly D.M., Stilwell R.H. Probiotics: growth promoting factors produced by microorganisms // Science. — 1965. — Vol. 147. — Р. 747-748.
38. FAO/WНO. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. — Argentina, 2001. — Available from: http://www.fao.org/es/esn/Probio/report.pdf.
39. Гришель А.И. Пробиотики и их роль в современной медицине / А.И. Гришель, Е.П. Кишкурно // Вестник фармации. — 2009. — № 1(43). — С. 90-93.
40. Захарова И.Н. Современные пробиотики для коррекции микробиоценоза кишечника у детей / И.Н. Захарова, Л.Н. Мазанкова, Ю.А. Дмитриева // Вопросы совр. педиатрии. — 2009. — Т. 8, № 2. — С. 109-113.
41. Марушко Ю.В. Клінічні можливості застосування комплексного пробіотика Пробіз з метою профілактики та лікування антибіотикоасоційованої діареї та інших запальних уражень кишечника (огляд літератури) / Ю.В. Марушко, А.О. Асонов // Современная педиатрия. — 2016. — № 8(80). — С. 123-128.
42. Videlock E.J., Cremonini F. Meta-analysis: probiotics in antibiotic associated diarrhoea // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2012. — 35. — 1355-1369.
43. Johnston B.C., Goldenberg J.Z., Vandvik P.O. et al. Probio–tics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea // Cochrane Database Syst. Rev. — 2011. — 11. — CD004827.
44. Goldenberg J.Z., Lytvyn L., Steurich J., Parkin P., Mahant S., Johnston B.C. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2015. — Issue 12, Art. No. CD004827. DOI: 10.1002/14651858.CD004827.pub4.
45. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials / S. Sazawal, G. Hiremath, U. Dhingra et al. // Lancet. Infect. Dis. — 2006. — Vol. 6(6). — P. 374-382.
46. Kajander K., Krogius-Kurikka L., Rinttila T. et al. Effects of multispecies probiotic supplementation on intestinal microbiota in irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 26. — Р. 463-73.
47. Mercer M., Brinich M.A., Geller G. et al. How patients view probiotics: findings from a multicenter study of patients with inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome // J. Clin. Gastroenterol. — 2012. — № 46. — Р. 138-144.
48. Whelan K. Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: a review of recent clinical trials and systematic reviews // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. — 2011. — № 14. — Р. 581-587.
49. Rosenfeldt V., Michaelsen K.F., Jakobson M. et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in young children hospitalized with acute diarrhea // Ped. Inf. Dis. — 2002. — Vol. 21(5). — Р. 411-416.
50. Rosenfeldt V., Michaelsen K.F., Jakobson M. et al. Effect ofprobiotic Lactobacillus strains on acute diarrhea in a cohort of non-hospitalized children attending daycare centres // Ped. Inf. Dis. — 2002. — Vol. 21(5). — Р. 417-419.