Журнал "Гастроэнтерология" Том 52, №3, 2018
Вернуться к номеру
Хронічний панкреатит: про загальні положення щодо лікування
Авторы: Христич Т.М.(1), Гонцарюк Д.О.(2)
(1) — ВДНЗ «Чернівецький національний університет імені Юрія Федьковича», м. Чернівці, Україна
(2) — ВДНЗ «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
В огляді літератури обговорюються питання лікування абдомінального больового синдрому, синдрому зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози, супутніх хронічному панкреатиту дисфункції сфінктера Одді, жовчного міхура, жовчовивідних шляхів, дисбіозу, дискінезії кишечника згідно з положеннями останніх європейських рекомендацій та міжнародних консенсусів.
В обзоре литературы обсуждаются вопросы лечения абдоминального болевого синдрома, синдрома внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, сопутствующих хроническому панкреатиту дисфункции сфинктера Одди, желчного пузыря, желчевыводящих путей, дисбиоза, дискинезий кишечника в свете положений последних европейских рекомендаций и международных консенсусов.
The literature review considers the problems of the treatment of abdominal pain syndrome, pancreatic exocrine insufficiency syndrome, chronic pancreatitis of Oddi’s sphincter dysfunction, disorders of gall bladder, bile ducts, dysbiosis, intestinal dyskinesia against the background of the latest European recommendations and international consensus.
Ключевые слова
хронічний панкреатит; підшлункова залоза; зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози; лікування; ферментна терапія; спазмолітична терапія; хірургічні методи лікування; огляд
хронический панкреатит; поджелудочная железа; внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы; лечение; ферментная терапия; спазмолитическая терапия; хирургические методы лечения; обзор
chronic pancreatitis; pancreas; exocrine pancreatic insufficiency; treatment; enzyme therapy; spasmolytic therapy; surgical methods of treatment; review
Лікування хронічного панкреатиту (ХП) є непростим завданням, підходи до його терапії залишаються далекими від досконалих. Основною метою є купірування хронічного абдомінального болю, корекція мальабсорбції як результату зовнішньосекреторної недостатності, корекція внутрішньосекреторної недостатності (що характеризується як панкреатогенний цукровий діабет) та попередження розвитку злоякісного процесу.
Сучасне протокольне лікування хронічного панкреатиту (згідно з протоколами МОЗ України) має за мету:
— усунення агресивних провокуючих факторів (тютюну, алкоголю);
— дотримання дієти з урахуванням супутніх захворювань;
— зменшення або ліквідацію больового синдрому (призначення анальгетиків, за необхідності — нейролептиків);
— призначення спазмолітиків, прокінетиків, пре- і пробіотиків (за наявності дисбіозу);
— корекцію ферментної недостатності (адекватна замісна терапія) та порушень ендокринної функції підшлункової залози (ПЗ);
— лікування супутніх захворювань;
— проведення медичної та соціальної реабілітації пацієнтів.
Одним із базових підходів до зменшення болю є корекція способу життя. Цілий ряд досліджень дозволяють рекомендувати відмову від алкоголю та тютюнопаління (рівень доказовості, згідно з італійським консенсусом, становить 2b та 2В щодо відмови від алкоголю, а також А та С щодо відмови від тютюнопаління) [1]. Вважається, що тютюнопаління є підґрунтям для агресивності алкоголю на тлі розвитку хронічного панкреатиту.
В основу медикаментозного купірування абдомінального болю покладено рекомендації ВООЗ за трьохступеневим підходом. На першому етапі призначають неопіоїдні анальгетики (парацетамол), нестероїдні протизапальні препарати, включаючи інгібітори циклооксигенази-2. На другому етапі підключають трамадол, налоксен, на третьому додаються опіоїди та вирішується можливість хірургічного втручання. У Кохранівському огляді за 2013 рік було показано, що опіоїди мають реальну можливість купірувати біль, їх використання зменшує потребу в інших анальгетиках та вони викликають ризик інших життєво важливих ускладнень [2].
Лікування ХП з набряковою (інтерстиціальною) формою проводиться в хірургічному відділенні. Однак у зв’язку з тим, що набряк підшлункової залози діагностувати складно, такі пацієнти часто лікуються у терапевтичному або гастроентерологічному відділенні. Тому всім хворим із підозрою на розвиток набряково-інтерстиціальних змін необхідно проводити базисну терапію.
Додаткова терапія, що використовується на всіх етапах, включає трициклічні антидепресанти, антиконвульсанти, стероїди, психотерапію тощо [3, 4].
Перспективним вважається використання антиоксидантів. Вони інгібують окислення, незалежну взаємодію з гідропероксидами (знешкоджують їх), блокують каталізатори вільнорадикального окислення (шляхом утворення комплексів з ними), активізують антирадикальні ферменти захисту (каталази, супероксиддисмутази, глутатіонпероксидази, активність церулоплазміну).
Зі зменшенням болю зменшується активність показників маркерів фіброзу: тромбоцитарний фактор росту, трансформуючий фактор росту бета-1, що викликає інтерес серед клініцистів, оскільки засвідчує тісний зв’язок між інтенсивністю хронічного системного запалення та інтенсивністю больового синдрому [5].
Суттєва роль належить вітамінам А, Е, С, Р, РР, В6 та фолатам. Препарат вітаміну Р (рутин) кверцетин має виражену антиоксидантну дію, депонує дегідроаскорбінову кислоту, покращує мікроциркуляцію.
Селен є незамінним мікроелементом, компонентом життєво необхідного ферменту глутатіонпероксидази (компоненту системи антиоксидантного захисту). Але є деякі особливості. Наприклад, використання антиоксидантів прямої дії (вітаміни К, Е, А) на тлі виснаження захисних сил може погіршити перебіг захворювання. Так, наприклад, вітамін А (ретинол) може спровокувати неконтрольоване утворення вільних радикалів.
Подвійне сліпе рандомізоване дослідження, проведене у 64 пацієнтів, показало ефективність прегабаліну. Призначається по 300 мг 2 рази на добу, довготривало (купірує біль впродовж 3 тижнів). Побічні ефекти не відмічалися. Антиноцицептивна дія реалізувалася (як передбачається авторами) через субкортикальні механізми, блокування кальцієвих каналів [6]. Вважається, що препарат діє переважно на центральну сенсибілізацію соматосенсорних утворень головного мозку.
Рефрактерний абдомінальний больовий синдром потребує ендоскопічних та хірургічних підходів для декомпресії, блокади черевного стовбура. Два рандомізованих дослідження показали кращий ефект при накладанні панкреатоєюноанастомозу порівняно з ендоскопічним лікуванням [7].
Отже, дослідження при лікуванні больового синдрому показали, що рекомендуються наступні підходи: анальгетики, антиоксиданти при спадковому ХП. Трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори оберненого захвату серотоніну та норадреналіну призначають у випадку гіперчутливості вісцеральних та центральних нервів (додатково за наявності гіперчутливості центральних нервів стимулюють мозок магнітним полем).
У випадку відсутності ефекту рекомендується ендоскопічне або хірургічне лікування аж до панкреат–ектомії та автотрансплантації острівців Лангерганса (у випадку інтенсивного запалення та болю) з метою затримки формування цукрового діабету.
Лікування панкреатогенного цукрового діабету (останнім часом його пропонується визначати як цукровий діабет, що викликається хронічним панкреатитом) не відрізняється від лікування ЦД 1-го та 2-го типу, однак є деякі особливості. Призначення метформіну є терапією першої лінії, вона на 50–70 % зменшує ризик розвитку раку ПЗ, тоді як призначення інсуліну підвищує такий ризик (завдяки надлишковій експресії інсулінових рецепторів) [8].
Показанням для призначення панкреатичних ферментів є синдром мальабсорбції та мальасиміляції, дефіцит нутрієнтів. Синдром мальдигестії розвивається приблизно в 50 % хворих із ХП через 10–12 років від початку хвороби. Мальдигестія на тлі мальнутриції асоційована з небезпечними для життя ускладненнями з боку серцево-судинної системи, що пов’язані з аномально низьким рівнем ліпопротеїну С високої щільності, аполіпопротеїну А-1 та ліпопротеїну А [9]. Тому адекватна терапія мальдигестії є важливою для зменшення захворюваності та смертності, пов’язаної як із ХП, так і з ІХС.
Лікування цього синдрому показане у випадках симптоматичної стеатореї або стеатореї, що перевищує 15 г/добу [10]. Терапія вибору при цьому базується на пероральному прийомі панкреатичних ферментів. Превалювання надається кишечнорозчинним ферментам у вигляді міні-мікросфер з високим вмістом ліпази. На кожен прийом їжі рекомендується 25 000–40 000 ОД на початку лікування (рівень доказовості — 1b). При невеликому об’ємі їжі, перекусах дозування ферментів становить 10 000–20 000 ОД. Ферменти приймаються під час їжі або одразу після її вживання [11].
При лікуванні панкреатиту з вираженим больовим синдромом необхідно надавати перевагу застосуванню чистого панкреатину, до складу якого входять протеази, ліпаза та амілаза у високих дозах. У низці випадків попадання ферментів (насамперед трипсину) у дванадцятипалу кишку пригнічує секрецію підшлункової залози через систему холецистокінін-рилізинг-фактора і забезпечує функціональний спокій органа. Високий вміст ліпази зменшує синдром панкреатичної мальдигестії, внаслідок чого покращується перетравлювання їжі, зменшується біль і покращується якість життя. На сьогодні рекомендують 25 000–50 000 ОД ліпази на кожен прийом їжі, хоча може знадобитись й вища доза або комбінація з інгібіторами протонної помпи (ІПП). Додавання ІПП доцільно тільки тоді, коли стеаторея не контролюється ферментними препаратами (рівень доказовості 2а) [12].
Відповідно до перших Уніфікованих європейських клінічних рекомендацій з діагностики та лікування ХП (2017 р.), ферментні препарати повинні розподілятися між основними та проміжними прийомами їжі (рівень доказовості 1А, сильне узгодження). Оптимальна доза при зовнішньосекреторній недостатності на основний прийом повинна становити 40 000–50 000 Ph.U., а на проміжний — половинна доза (рівень доказовості 1А) [13].
Відзначено добру переносимість препаратів цієї групи, покращення абсорбції жиру та азоту, клінічної картини, поліпшення нутритивного статусу при лікуванні пацієнтів із зовнішньосекреторною недостатністю. Проте їх застосування, знижуючи кількість фекального жиру, не впливає на масу тіла, якість життя.
Золотим стандартом у замісній терапії є креон, який має мікросфери діаметром 0,7–1,6 мм, причому у 80 % діаметр не перевищує 1,25 мм, що й робить його міні-мікросферичним. Те, що міні-мікросфери креону мають менший діаметр, ніж гранули, мікротаблетки інших ферментних препаратів, забезпечує ранню та одночасну евакуацію зі шлунка порівняно з іншими препаратами. Евакуюючись разом із хімусом, всі міні-мікросфери перемішуються і стикаються з усією поверхнею нутрієнтів. Гранули, мікротаблетки інших ферментних препаратів евакуюються пізніше і поступово, площа зіткнення з нутрієнтами є меншою, ніж у креону. Тобто малий розмір міні-мікросфер дозволяє забезпечити більшу площу контакту ферментів із харчовим субстратом. Важливою перевагою міні-мікросфер можна вважати наявність 280–500 часток з ферментами в одній капсулі, що також дозволяє досягти в 2 рази більшої, ніж при використанні міні-таблеток, і в 8 разів більшої, ніж при застосуванні таблеток, площі контакту ферменту з хімусом.
Оболонка в креоні ентеросолюбільна, тобто дозволяє вивільняти ферменти при рН 5,5–6,0 (що характерно для ДПК, де ферменти повинні включатися в процес травлення) [14]. Важливим є те, що креон забезпечує вивільнення понад 90 % ферментів при рН 5,5 і вище впродовж 45 хвилин і зберігає максимальну активність ферментів, прискорює старт розщеплення ліпідів і підвищує ефективність травлення.
Отже, метою замісної ферментативної терапії є зменшення або купірування болю, асоційованого з мальдигестією, попередження зменшення маси тіла, легеневих та кардіоваскулярних ускладнень, підвищення якості життя шляхом корекції мальабсорбції, мальнутриції та мікронутрієнтів.
Останні дослідження засвідчують часткове відновлення власної функції ПЗ у пацієнтів з ХП при лікуванні впродовж року, поліпшення нутритивного статусу при збереженні зовнішньосекреторної недостатності на тому ж самому рівні. Це позитивно, оскільки є підтвердженням затримки прогресування ферментної недостатності [15].
Згідно з Уніфікованими європейськими рекомендаціями з діагностики та лікування ХП (HaPanEu), щодо замісної терапії пропонуються наступні показання з урахуванням дослідження нутритивного статусу (рівень 1А, сильне узгодження). Спосіб призначення повинен враховувати такі фактори, як перемішування з їжею, евакуація із шлунка з їжею, перемішування з дуоденальним вмістом, швидке звільнення ферментів у ДПК. Пероральні ферментні препарати повин–ні розподілятися між основним прийманням їжі та перекусами (рівень 1А). Мінімальна доза ліпази — від 40 000 до 50 000 ОД на основний прийом та 50 % дози на перекус.
При виборі ферментних препаратів на першому місці повинні стояти міні-мікросфери. Мікро- та міні-таблетки розміром 2,2–2,5 мм також можуть бути ефективними (але доказовість нижча — рівень 1В).
Лікування ферментними препаратами проводять залежно від мети. Це може бути терапія «за вимогою» — призначають ферментні препарати коротким курсом у зв’язку з транзиторними порушеннями зовнішньосекреторної функції ПЗ (термін 2 тижні). Курсове призначення ферментів використовують для відновлення зовнішньосекреторної функції при ХП після гострого панкреатиту (термін до 3 місяців). Якщо є стійка не–обернена зовнішньосекреторна недостатність ПЗ, наприклад після операції, резекції ПЗ, при цукровому діабеті 2-го типу, муковісцидозі, то використовувати замісну ферментну терапію необхідно довічно (клас доказовості ІІb).
Важливим компонентом терапії є блокада синтезу хлористоводневої кислоти інгібіторами протонної помпи або блокаторами Н2-рецепторів гістаміну. Терапія сприяє підвищенню рН у ДПК завдяки зменшенню утворення секретину, холецистокініну, що забезпечує функціональний спокій ПЗ (оскільки відбувається їх блокада як стимуляторів панкреатичної секреції).
Встановлено взаємозв’язок між кислотосупресією та активністю двох лізоформ цитохрому Р450. Метаболізм ІПП відбувається в печінці за участю CYP2С19 і CYP3А4. Кислотоблокуючий ефект залежить від CYP2С19. Відомо, що генний поліморфізм поділяє людську популяцію на 3 фенотипи: швидкі метаболізатори, проміжні метаболізатори, повільні метаболізатори.
Вважають, що в європеоїдній расі превалюють швидкі метаболізатори. Це сприяє можливості подвоєння доз ІПП. Згідно з рекомендаціями V Маастрихтського консенсусу, краще використовувати езомепразол, рабепразол та пантопразол, тому що їх ефект не залежить від активності цитохрому Р450. За рахунок цього забезпечується постійна величина біодоступності цих препаратів вже після першого прийому, і, крім цього, пантопразол має найменший вплив (серед інших ІПП) на метаболізм багатьох лікарських засобів.
Хірургічний метод лікування больового синдрому є найбільш ефективним за наявності обструкції протоки ПЗ каменями або стенозом, при псевдокістах, стенозі дистальних жовчних проток із розвитком холестазу. Так, за наявності обструкції панкреатичних проток каменем або у зв’язку із стриктурою рекомендується хірургічна декомпресія проток, літотрипсія. За наявності обструкції жовчних проток та дуоденальної обструкції рекомендується ендоскопічне стентування або хірургічний метод. Якщо біль виникає завдяки інтрапанкреатичному пошкодженню нервів, ефективними вважаються блокада або невроліз черевного сплетіння, торакоскопічна спланхектомія. При тканинній гіпертензії спочатку призначаються антиоксиданти, а при відсутності ефекту рекомендують ендоскопічне втручання або хірургічну декомпресію проток.
При протипоказаннях для оперативного втручання та відмові пацієнта призначають спазмолітики. Розрізняють нейротропні (діють на етапі проведення нервового імпульсу, їх відносять до нейротропних) та міотропні спазмолітики (діють на гладком’язові клітини). До нейротропних відносять холінолітики (блокатори М-холінорецепторів — атропін, платифілін, гіосцину бутилбромід, препарати беладони), агоністи опіоїдних рецепторів (тримебутин). Міотропні спазмолітики поділяються на неселективні (інгібітори фосфодіестерази — дротаверин, папаверин, альверин, бенциклан (галідор), отілонію бромід). До селективних належить мебеверин — блокатор натрієвих каналів.
Мебеверин (дуспаталін) є препаратом вибору при спазмах, що пов’язані з біліарною або панкреатичною патологією. Він досить ефективно впливає на біль, нудоту, гіркоту в роті, нормалізує моторику сфінктера Одді, ДПК, зменшує дуоденальну гіпертензію, дуоденогастральний та дуоденопанкреатичний рефлюкс, нормалізує відтік жовчі. Препарат має два механізми дії: блокує натрієві канали і попереджає розвиток спазму; блокує кальцієві депо, запобігаючи виходу калію з клітини та розвитку гіпотонії.
Інтерес становить праця Л.С. Бабінець та співавт. (2017), у якій доводиться, що вік хворих, тривалість захворювання, функціональна здатність ПЗ за рівнем фекальної еластази і структурний стан ПЗ є предикторами розвитку та прогресування анемії, залізодефіциту, гіпопротеїнемії, а також вітамінної недостатності для хворих із ХП біліарного генезу [16].
За даними Л.А. Ярошенко (2013), при зовнішньосекреторній недостатності та фіброзі ПЗ встановлено кореляцію між засвоєнням магнію у волоссі та показником L ультразвукової гістограми в області голівки ПЗ, активності ліпази крові, Р-ізоамілази сечі. У клініці це виражалося підсиленням абдомінального болю, диспепсією та підтверджувалося негативними кореляційними зв’язками. Ще більш вираженою була негативна кореляція між показником магнію у волоссі та симптомами астенії. Звертають на себе увагу негативні кореляційні зв’язки (p < 0,05) між вмістом магнію у волоссі, з одного боку, та кількістю мікробних тіл, рівнем IgG у вмісті тонкої кишки — з іншого [17]. Вищезазначене, на погляд автора, свідчить про збільшення вираженості СНБР та стимуляцію місцевого імунітету при зростанні ступеня зовнішньосекреторної недостатності ПЗ. Тобто при зовнішньосекреторній недостатності та трофологічному синдромі виникає необхідність уваги до мінерального обміну (у тому числі до магнієво-кальцієвого). Рекомендується призначення магне В6.
Висновки
Таким чином, купірування абдомінального болю, зовнішньосекреторної недостатності та стану ендокринної функції підшлункової залози при хронічному панкреатиті є основними ланками медикаментозної терапії. У випадку відсутності ефекту пропонується ендоскопічне або хірургічне лікування аж до панкреатектомії за показаннями, а з метою затримки формування цукрового діабету рекомендується автотрансплантація острівців Лангерганса (у випадку інтенсивного запалення та болю).
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Інформація про внесок кожного автора: Христич Т.М. — концепція та редагування матеріалу для огляду; Гонцарюк Д.О. — збір літературного матеріалу, написання тексту.
Список литературы
1. Forsmark C.E. Management of chronic pancreatitis // Gastroenterology. — 2013. — 6(144). — Р. 1282-1291.
2. Basurto Ona X., Rigau Comas D., Urrutia G. Opioids for acute pancreatitis pain // Cochrane Database Syst Rev. — 2013. — 7. — CD009179.
3. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis / L. Frulloni [et al]. // Dig. Liver. Dis. — 2010. — 6(42). — Р. 381-406.
4. Pain chronic pancreatitis / M. Puylaert [et al.] // Pain Pract. — 2011. — 5(11). — Р. 492-505.
5. Dominguez-Munoz J. Chronic pancreatitis and persistent steatorrhea: wath is the correct dose of enzymes? // Clinical Gastroentero–logy and Hepatology. — 2011. — 9. — Р. 541-546.
6. Randomised clinical Trail: pregabalin attenuates experimental visctral hain through sub-cortical mechanisms in patients with painful chronic pancreatitis / S. Olesen [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2011. — 8(34). — Р. 878-887.
7. Dite P., Ruziska M., Zboril V., Novotny I. A prospective, randomized trail comparing endoscopic and surhgical therapy for chronic pancreatitis // Endoscopy. — 2003. — 35. — Р. 553-558.
8. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis / Toledo [et al.] // Pancreatology. — 2013. — 4(13). — Р. 336-342.
9. Чернявский В.В. Применение 13C-триглицеридного дыхательного теста для диагностики внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы // Актуальні питання медичної науки та практики. — 2010. — Вип. 77, т. 1, кн. 2. — С. 252-257.
10. A mixed-triglyceride breath test for intrfluminal fat digestive activity / Y.F. Ghoos, G.R.C. Vantrappen, P.J. Rutgeerts, P.C. Schurmans // Digestion. — 2008. — Vol. 22. — P. 237-239.
11. Drewes A. Diagnosis and treatment of pancreatic exocrine insufficiency / A. Drewes // World J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 19, № 42. — P. 7258-7266. doi: 10.3748/wjg.v19.i42.7258
12. Dominguez-Munoz J. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency / J. Dominguez-Munoz // Curr. Gastroenterol. Rep. — 2007. — Vol. 9. — P. 116-122.
13. United European Gastroenterology evidence based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU) / J.M. Lohr, E. Dominguez-Munoz, J. Rosendahl [et al.] // United European Gastroenterology Journal. — 2017. — Vol. 5, № 2. — P. 153-199. doi: 10.1177/2050640616684695
14. Properties of different pancreatin preparations used in pancreatic exicrune insuffiviency / J.-M. Lohr, F.M. Hummel, K.T. Pirilis [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 21. — P. 1024-1031.
15. Чернявський В.В., Гвоздецька Л.С., Парунян Л.М. Замісна ферментна терапія при синдромі мальдигестії: клінічні спостереження // Вестник клуба панкреатологов. — 2017. — № 1(34). — С. 32-37.
16. Кореляція між трофологічним статусом та основними характеристиками захворювання у пацієнтів із хронічним панкреатитом біліарного ґенезу / Л.С. Бабінець та ін. // Вестник клуба панкреатологов. — 2017. — №1(34). — С. 38-40.
17. Ярошенко Л.А. Патогенетическое значение содержания магния в крови и волосах при хроническом панкреатите // Терапевтический вестник Узбекистана. — 2013. — № 2. — С. 57-62.