Журнал «Актуальная инфектология» Том 6, №4, 2018
Вернуться к номеру
Антибактериальная терапия острого неосложненного цистита
Авторы: Крамарев С.А., Закордонец Л.В.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Рубрики: Инфекционные заболевания
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Інфекції сечовивідних шляхів (ІСВШ) є найбільш поширеними інфекціями у людей. Щорічно у світі реєструють близько 150 млн випадків ІСВШ. Підвищений ризик розвитку ІСВШ мають немовлята, люди похилого віку, вагітні, хворі з травмами спинного мозку, з цукровим діабетом, розсіяним склерозом, дефіцитом імунітету, структурними вадами розвитку нирок та сечовивідних шляхів. Основним напрямком лікування гострої неускладненої ІСВШ є призначення антибактеріальної терапії. У статті наведені дані сучасних міжнародних рекомендацій щодо лікування ІСВШ.
Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) являются наиболее распространенными бактериальными инфекциями у людей. Ежегодно в мире регистрируют около 150 млн случаев ИМВП. Повышенный риск развития ИМВП имеют младенцы, люди пожилого возраста, беременные женщины, пациенты с травмами спинного мозга, с диабетом, рассеянным склерозом, иммунодефицитными заболеваниями, структурными аномалиями почек и мочевыводящих путей. Основным направлением в лечении острой неосложненной ИМВП является назначение антибактериальной терапии. В статье представлены и проанализированы данные современных международных рекомендаций по лечению ИМВП.
Urinary tract infections (UTIs) are the most common bacterial infections in humans. Annually in the world, about 150 million cases of UTI are registered. Several risk factors are associated with UTIs, including diabetes, immunodeficiency diseases, structural abnormalities of the kidneys and urinary tract, spinal cord injuries, multiple sclerosis, pregnancy, infancy, or elderly age. The main direction in the treatment of acute uncomplicated UTI is antibiotic therapy. The article presents data of current international recommendations on the treatment of UTI.
Ключевые слова
нфекції сечовивідних шляхів; цистит; лікування; фосфоміцин
инфекции мочевыводящих путей; цистит; лечение; фосфомицин
urinary tract infections; cystitis; treatment; fosfomycin
Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) являются наиболее распространенными бактериальными заболеваниями у людей [1]. Ежегодно в мире регистрируют около 150 млн случаев ИМВП [2]. Основными возбудителями ИМВП являются Escherichia coli (46,4–74,2 %), Klebsiella spp. (6,0–13,45 %), Proteus spp. (4,7–11,9 %), Enterococcus spp. (5,3–9,54 %) [1]. ИМВП у женщин встречаются значительно чаще, чем у мужчин. Минимум 1 из 3 женщин к 24 годам имела хотя бы 1 эпизод ИМВП, который требовал назначения антибиотиков [4]. И около 50 % женщин в течение жизни имели хотя бы один эпизод инфекции мочевыводящих путей [3] (Kunin C.M., 1994; Foxman B., Barlow R., d’Arcy H. et al., 2000). При этом в течение года после первого случая ИМВП от 44 до 82 % женщин имеют рецидив заболевания и у 10 % женщин заболевание принимает хроническое течение [4]. С возрастом вероятность развития ИМВП возрастает: бактериурия диагностируется у 6–10 % молодых женщин и у 25–50 % в возрасте 80 лет и старше [9]. Повышенный риск развития ИМВП имеют младенцы, люди пожилого возраста, беременные женщины, пациенты с травмами спинного мозга, с диабетом, рассеянным склерозом, иммунодефицитными заболеваниями и структурными аномалиями почек и мочевыводящих путей. У беременных женщин при ИМВП повышается риск развития пиелонефрита, преждевременных родов и смерти плода. У детей ИМВП связаны с нарушением функции почек, развитием почечной недостаточности.
По характеру течения ИМВП делятся на неосложненные и осложненные. Неосложненные инфекции возникают при отсутствии структурных изменений в почках и мочевыводящих путях у больных без серьезных сопутствующих заболеваний. У большинства больных с неосложненным течением ИМВП заболевание имеет доброкачественное течение. Осложненные ИМВП возникают у больных с различными обструктивными уропатиями (мочекаменная болезнь, аномалии развития почек, стриктуры мочеточника или уретры, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и др.), на фоне катетеризации мочевого пузыря и у больных с сопутствующей патологией (сахарный диабет, иммуносупрессивная терапия и др.).
Среди ИМВП наиболее часто встречаются циститы, которые вызывают до 95 % всех случаев ИМВП с клиническими проявлениями. Ежегодно только в США около 3 млн пациентов обращаются к врачу по поводу различных форм цистита [4]. При этом даже неосложненный цистит приводит к снижению качества жизни пациентов, пропуску рабочих дней (в среднем от 2 до 7 дней), требует около 7 млн визитов к врачу за год, 100 тыс. госпитализаций и 1,6 биллиона долларов на лечение ежегодно [4, 6]. В Украине распространенность острого цистита составляет 314 случаев на 100 тыс. населения [8]. Заболевание может поражать как мужчин, так и женщин. Однако женщины более склонны к циститам, у 25 % из них в течение первых 6 месяцев после первого эпизода заболевания возникает рецидив с возможным рецидивированием до 6 и более случаев за год [10].
Цистит — это инфекционно-воспалительное заболевание слизистой оболочки мочевого пузыря. Иногда в патологический процесс вовлекается вся стенка мочевого пузыря. С учетом различий в этиологических агентах, в наличии сопутствующих факторов, утяжеляющих течение заболевания, разделение на осложненные и неосложненные формы циститов влияет на подходы к диагностике и лечению. Факторами, связанными с осложненным течением цистита, являются мужской пол, возраст старше 65 лет, пребывание в стационаре (госпитальная инфекция), беременность, наличие мочевого катетера, урологические инвазивные вмешательства, анатомические аномалии и/или функциональные нарушения органов мочевой системы, недавнее использование антибиотиков, продолжительность симптомов более 7 дней до посещения врача, сахарный диабет, снижение иммунитета [8]. Неосложненный цистит обычно вызывается следующими возбудителями: Escherichia coli (86 %), Staphylococcus saprophyticus (4 %), Klebsiella spp. (3 %), Proteus spp. (3 %), Enterobacter spp. (1,4 %), Citrobacter spp. (0,8 %), Enterococcus spp. (0,5 %) [5]. Этиология осложненных циститов отличается: Pseudomonas aeruginosa (38 %), Enterobacter spp. (24 %), Proteus spp. (18 %), E.coli (11 %), Serratia (6 %), Staphylococcus epidermidis (3 %) [7]. Редкими возбудителями циститов являются Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Haemophylus influenzae. У 60 % пациентов возбудителем повторного эпизода цистита является тот же агент, что и в первый раз [11].
Основным направлением в лечении острой не–осложненной ИМВП является назначение антибактериальной терапии.
Целью антибактериальной терапии неосложненной ИМВП является устранение симптомов, эрадикация возбудителя, предотвращение развития рецидива и реинфекции.
Проблема антибактериальной терапии связана с возрастающей резистентностью возбудителей к антибактериальным препаратам. Так, за последние годы резистентность E.coli к триметоприму/сульфаметоксазолу выросла с 9 до 18 %, к цефалотину — с 20 до 28 %, к ампициллину — с 26 дo 34 % [5]. При этом резистентность к нитрофуранам остается на уровне < 1 %. Бактерии семейства Enterobacteriaceae могут синтезировать различные ферменты, которые обеспечивают им устойчивость к антибиотикам: бета-лактамазы, бета-лактамазы расширенного спектра (обеспечивают устойчивость практически ко всем β-лактамным препаратам), AmpC-β-лактамазы (обусловливают резистентность к цефалоспоринам І–ІІІ поколений), карбапенемазы. В одном из последних исследований, посвященных изучению возбудителей ИМВП, было установлено, что 33,5 % уропатогенной E.coli и 15,25 % K.pneumoniae имели бета-лактамазы расширенного спектра, при этом их наличие ассоциировалось с наличием резистентности к ципрофлоксацину, энокацину, амоксициллину/клавулановой кислоте (р < 0,05) [12]. Согласно другому исследованию, проведенному в Мексике, 50 % уропатогенной E.coli имело устойчивость к ампициллину, ампициллину/сульбактаму, пиперациллину, триметоприму/сульфаметоксазолу, ципрофлоксацину, левофлоксацину [13]. Особенное беспокойство вызывает появление мультирезистентных к большинству антибактериальных препаратов штаммов.
Так как 80–90 % внегоспитальных ИМВП и 40–50 % госпитальных ИМВП вызываются уропатогенной E.coli [2, 4], то стартовая антимикробная терапия должна назначаться с учетом локальной чувствительности в первую очередь этого возбудителя. К сожалению, в Украине широкомасштабные исследования по изучению чувствительности возбудителей ИМВП к антибиотикам не проводятся, поэтому нашим специалистам приходится ориентироваться на данные зарубежных исследований и собственный опыт.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology (EAU)), для лечения острого неосложненного цистита рекомендуется в качестве первой линии использовать фосфомицин, трометамол, пивмециллинам, нитрофурантоин (нитрофуран), а в качестве альтернативных препаратов — фторхинолоны, цефподоксима проксетил, сульфонамид и триметоприм (если уровень локальной резистентности к ним менее 20 %) [16].
Американское общество инфекционистов (Infectious Diseases Society of America (IDSA)) и Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)) в качестве первой линии препаратов для лечения острого неосложненного цистита рекомендуют использовать нитрофураны и фосфомицин [17].
Для лечения ИМВП, вызванной микроорганизмами, которые вырабатывают AmpC-β-лактамазы, можно использовать фосфомицин, нитрофураны, фторхинолоны, цефепим, пиперациллина тазобактам, карбапенемы [15]. При наличии у возбудителей бета-лактамаз расширенного спектра можно использовать нитрофураны, фосфомицин, фторхинолоны, цефокситин, пиперациллина тазобактам, карбапенемы, цефтазидим, аминогликозиды [15]. Если возбудителем ИМВП являются карбапенемрезистентные Enterobacteriaceae, то используют цефтазидим, колистин, полимиксин В, фосфомицин, азтреонам, аминогликозиды [15]. При выделении мультирезистентного штамма Pseudomonas spp. рекомендуют использовать фторхинолоны, цефтазидим, цефепим, пиперациллина тазобактам, карбапенемы, аминогликозиды, колистин, цефтолозан. Для эмпирической терапии ИМВП фторхинолоны не рекомендуется назначать из-за растущего в последние годы уровня резистентности к ним. В США β-лактамные антибиотики не рекомендуется использовать в качестве препаратов первой линии лечения циститов из-за широко распространенной резистентности E.coli (более 20 %) во всех штатах. Резистентность к триметоприму/сульфаметоксазолу повышается у женщин при его использовании за 3–6 месяцев до эпизода острого цистита и при путешествии за пределы США в течение 3–6 месяцев.
Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии — это факторы, приводящие к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Повторное назначение антибиотиков одной группы ведет к возникновению резистентных штаммов.
Таким образом, согласно рекомендациям IDSA, ESCMID, EAU, в качестве стартовой антибактериальной терапии острого неосложненного цистита рекомендуется использовать нитрофураны и фосфомицин. Фосфомицин назначается однократно в дозе 3 г, а нитрофурантоин — по 100 мг 2–3 раза в сутки в течение 5 дней. При этом нитрофурантоин не назначают при наличии дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и в третьем триместре беременности [16].
Удобный режим дозирования у фосфомицина обу–словливает большую приверженность к терапии у пациентов при лечении цистита. Фосфомицин — это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого обусловливают его эффективность в лечении ИМВП. Препарат проявляет свою активность в отношении основных возбудителей инфекций мочевыводящих путей: E.coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., P.aeruginosa и Enterococcus faecalis [19]. Биодоступность фосфомицина трометамола при однократном приеме внутрь 3 г составляет от 34 до 65 %. Препарат не связывается с белками плазмы и благодаря этому более активно секретируется в мочу (до 60 % от принятой дозы за первые 24 часа после приема). При однократном приеме 3 г фосфомицина трометамола пиковая концентрация препарата в крови (бактерицидная для большинства наиболее распространенных уропатогенов) достигается через 2 часа и сохраняется в течение 48 часов [14, 19]. В опытах in vitro было показано, что в комбинации с фторхинолонами фосфомицин обладает выраженным антимикробным действием в отношении биопленок P.aeruginosa, которые часто осложняют течение ИМВП [14]. Фосфомицин также разрушает формирующиеся биопленки уропатогенных штаммов E.coli и способствует их гибели. Это связано с тем, что фосфомицин накапливается преимущественно в почках в концентрации 2500–3500 мкг/мл, а его минимальная ингибирующая концентрация для E.сoli составляет 128 мкг/мл. Многих специалистов беспокоит то, что однократное назначение антибактериального препарата может привести к резистентности микробных агентов. Данный вопрос изучали в 5 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), которые показали отсутствие роста резистентности бактерий к фосфомицину при однократном назначении [14]. Применение фосфомицина одинаково безопасно при лечении неосложненной ИМВП у беременных и небеременных женщин, у людей пожилого возраста. Частота развития побочных эффектов фосфомицина не превышает таковую у антибиотиков других групп. Кроме того, при лечении бессимптомной бактериурии у беременных фосфомицин вызывает меньшее число побочных эффектов, таких как преждевременные роды и низкий вес плода [18]. Следует сказать, что фармакокинетические свойства фосфомицина одинаковы как у небеременных женщин, так и у беременных [8, 14, 18]. Его можно рекомендовать как альтернативу бета-лактамным антибиотикам, сульфаметоксазолу и фторхинолонам при лечении ИМП у беременных.
В метаанализе 2015 года сравнивали эффективность фосфомицина в лечении ИМВП с другими антибиотиками. При сравнении эффективности однократного приема фосфомицина с однократным приемом пефлоксацина, офлоксацина, норфлоксацина, триметоприма и амикацина различия в эффективности эрадикации возбудителя не были выявлены (7 РКИ, 964 пациента, RR = 0,98, 95% ДИ 0,91–1,05). Также не было выявлено различий при сравнении эффективности однократной дозы фосфомицина с другими антибактериальными препаратами, которые назначались более длительным курсом (15 РКИ, 1728 пациентов, RR = 1,02, 95% ДИ 0,99–1,05, Р = 0,1) [14].
Таким образом, фосфомицин является эффективным и безопасным препаратом для стартовой терапии инфекций мочевыводящих путей. Удобный режим дозирования выгодно отличает его от других препаратов, рекомендованных для лечения ИМВП. На рынке Украины фосфомицин представлен препаратом с торговым названием Урофосцин («Артериум»).
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Frequency and antimicrobial resistance patterns of bacteria implicated in community urinary tract infections: a ten-year surveillance study (2000-2009) / Linhares I., Raposo T., Rodrigues A., Almeida A. // BMC Infect. Dis. — 2013 Jan 18. — 13. — 19. doi: 10.1186/1471-2334-13-19.
2. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options / Flores-Mireles A.L., Walker J.N., Caparon M., Hultgren S.J. // Nat. Rev. Microbiol. — 2015 May. — 13 (5). — 269-84.
3. Nicolle L.E. Epidemiology of urinary tract infection // Infect. Med. — 2001. — 18. — 153-162.
4. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs // Am. J. Med. — 2002 Jul 8. — 113, Suppl 1A. — 5S-13S.
5. Gupta K., Scholes D., Stamm W.E. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women // JAMA. — 1999. — 281 (8). — 736-738.
6. Colgan R., Keating K., Dougouih M. Survey of symptom burden in women with uncomplicated urinary tract infections // Clin. Drug. Investig. — 2004. — 24 (1). — 55-60.
7. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Неосложненные и осложненные инфекции мочеполовых путей. Принципы антибактериальной терапии // РМЖ. — 1997. — № 24. — С. 2.
8. Кочуева М.Н. Острый неосложненный цистит: адекватная терапия — средство профилактики рецидивов // Здоровье Украины. — 2017. — № 6 (403).
9. Davis N.F., Hugh D. Flood The Pathogenesis of Urinary Tract Infections // Clinical Management of Complicated Urinary Tract Infection, 2011.
10. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden // Infect. Dis. Clin. North. Am. — 2014 Mar. — 28 (1). — 1-13.
11. Ronald A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens // Dis. Mon. — 2003. — 49 (2). — 71-82.
12. Fatima S., Muhammad I.N., Usman S., Jamil S., Khan M.N., Khan S.I. Incidence of multidrug resistance and extended-spectrum beta-lactamase expression in community-acquired urinary tract infection among different age groups of patients // Indian J. Pharmacol. — 2018 Mar-Apr. — 50 (2). — 69-74. doi: 10.4103/ijp.IJP_200_17.
13. López-Banda D.A., Carrillo-Casas E.M., Leyva-Leyva M., Orozco-Hoyuela G., Manjarrez-Hernández Á.H., Arroyo-Escalante S., Moncada-Barrón D., Villanueva-Recillas S., Xicohtencatl-Cortes J., Hernández-Castro R.. Identification of virulence factors genes in Escherichia coli isolates from women with urinary tract infection in Mexico // Biomed. Res. Int. — 2014. — 959206. doi: 10.1155/2014/959206. Epub 2014 May 5.
14. Falagas M.E., Vouloumanou E.K., Togias A.G., Karadima M., Kapaskelis A.M., Rafailidis P.I., Athanasiou S. Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Antimicrob. Chemother. — 2010 Sep. — 65 (9). — 1862-77. doi: 10.1093/jac/dkq237. Epub 2010 Jun 29.
15. Bader M.S., Loeb M., Brooks A.A. An update on the ma–nagement of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance // Postgrad. Med. — 2017 Mar. — 129 (2). — 242-258. doi: 10.1080/00325481.2017.1246055. Epub 2016 Oct 21.
16. Grabe M., Bjerklund-Johansen T.E., Botto H., Wullt B., Cek M., Naber K.G., Pickard R.S., Tenke P., Wagenlehner F. Guidelines on Urological Infections — 2011: European Association of Uro–logy, 2011. — Р. 112.
17. International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases Clinical Infectious Diseases, 2011. — 52. — e103-e120.
18. Ayman Shehata Dawood, Abdelghaffar Said Dawood, Salah Abdelmonsef Nagla, Mohamed Abdelatti El-Bakary. Fosfomycin Therapy for Non-Complicated Lower Urinary Tract Infections during Pregnancy: Tanta University Experience // Open Journal of Obstetrics and Gynecology. — 2017. — Vol. 7, № 5.
19. https://compendium.com.ua/info/281057/urofostsin/