Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) являются наиболее распространенными бактериальными заболеваниями у людей [1]. Ежегодно в мире регистрируют около 150 млн случаев ИМВП [2]. Основными возбудителями ИМВП являются Escherichia coli (46,4–74,2 %), Klebsiella spp. (6,0–13,45 %), Proteus spp. (4,7–11,9 %), Enterococcus spp. (5,3–9,54 %) [1]. ИМВП у женщин встречаются значительно чаще, чем у мужчин. Минимум 1 из 3 женщин к 24 годам имела хотя бы 1 эпизод ИМВП, который требовал назначения антибиотиков [4]. И около 50 % женщин в течение жизни имели хотя бы один эпизод инфекции мочевыводящих путей [3] (Kunin C.M., 1994; Foxman B., Barlow R., d’Arcy H. et al., 2000). При этом в течение года после первого случая ИМВП от 44 до 82 % женщин имеют рецидив заболевания и у 10 % женщин заболевание принимает хроническое течение [4]. С возрастом вероятность развития ИМВП возрастает: бактериурия диагностируется у 6–10 % молодых женщин и у 25–50 % в возрасте 80 лет и старше [9]. Повышенный риск развития ИМВП имеют младенцы, люди пожилого возраста, беременные женщины, пациенты с травмами спинного мозга, с диабетом, рассеянным склерозом, иммунодефицитными заболеваниями и структурными аномалиями почек и мочевыводящих путей. У беременных женщин при ИМВП повышается риск развития пиелонефрита, преждевременных родов и смерти плода. У детей ИМВП связаны с нарушением функции почек, развитием почечной недостаточности.
По характеру течения ИМВП делятся на неосложненные и осложненные. Неосложненные инфекции возникают при отсутствии структурных изменений в почках и мочевыводящих путях у больных без серьезных сопутствующих заболеваний. У большинства больных с неосложненным течением ИМВП заболевание имеет доброкачественное течение. Осложненные ИМВП возникают у больных с различными обструктивными уропатиями (мочекаменная болезнь, аномалии развития почек, стриктуры мочеточника или уретры, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и др.), на фоне катетеризации мочевого пузыря и у больных с сопутствующей патологией (сахарный диабет, иммуносупрессивная терапия и др.).
Среди ИМВП наиболее часто встречаются циститы, которые вызывают до 95 % всех случаев ИМВП с клиническими проявлениями. Ежегодно только в США около 3 млн пациентов обращаются к врачу по поводу различных форм цистита [4]. При этом даже неосложненный цистит приводит к снижению качества жизни пациентов, пропуску рабочих дней (в среднем от 2 до 7 дней), требует около 7 млн визитов к врачу за год, 100 тыс. госпитализаций и 1,6 биллиона долларов на лечение ежегодно [4, 6]. В Украине распространенность острого цистита составляет 314 случаев на 100 тыс. населения [8]. Заболевание может поражать как мужчин, так и женщин. Однако женщины более склонны к циститам, у 25 % из них в течение первых 6 месяцев после первого эпизода заболевания возникает рецидив с возможным рецидивированием до 6 и более случаев за год [10].
Цистит — это инфекционно-воспалительное заболевание слизистой оболочки мочевого пузыря. Иногда в патологический процесс вовлекается вся стенка мочевого пузыря. С учетом различий в этиологических агентах, в наличии сопутствующих факторов, утяжеляющих течение заболевания, разделение на осложненные и неосложненные формы циститов влияет на подходы к диагностике и лечению. Факторами, связанными с осложненным течением цистита, являются мужской пол, возраст старше 65 лет, пребывание в стационаре (госпитальная инфекция), беременность, наличие мочевого катетера, урологические инвазивные вмешательства, анатомические аномалии и/или функциональные нарушения органов мочевой системы, недавнее использование антибиотиков, продолжительность симптомов более 7 дней до посещения врача, сахарный диабет, снижение иммунитета [8]. Неосложненный цистит обычно вызывается следующими возбудителями: Escherichia coli (86 %), Staphylococcus saprophyticus (4 %), Klebsiella spp. (3 %), Proteus spp. (3 %), Enterobacter spp. (1,4 %), Citrobacter spp. (0,8 %), Enterococcus spp. (0,5 %) [5]. Этиология осложненных циститов отличается: Pseudomonas aeruginosa (38 %), Enterobacter spp. (24 %), Proteus spp. (18 %), E.coli (11 %), Serratia (6 %), Staphylococcus epidermidis (3 %) [7]. Редкими возбудителями циститов являются Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Haemophylus influenzae. У 60 % пациентов возбудителем повторного эпизода цистита является тот же агент, что и в первый раз [11].
Основным направлением в лечении острой не–осложненной ИМВП является назначение антибактериальной терапии.
Целью антибактериальной терапии неосложненной ИМВП является устранение симптомов, эрадикация возбудителя, предотвращение развития рецидива и реинфекции.
Проблема антибактериальной терапии связана с возрастающей резистентностью возбудителей к антибактериальным препаратам. Так, за последние годы резистентность E.coli к триметоприму/сульфаметоксазолу выросла с 9 до 18 %, к цефалотину — с 20 до 28 %, к ампициллину — с 26 дo 34 % [5]. При этом резистентность к нитрофуранам остается на уровне < 1 %. Бактерии семейства Enterobacteriaceae могут синтезировать различные ферменты, которые обеспечивают им устойчивость к антибиотикам: бета-лактамазы, бета-лактамазы расширенного спектра (обеспечивают устойчивость практически ко всем β-лактамным препаратам), AmpC-β-лактамазы (обусловливают резистентность к цефалоспоринам І–ІІІ поколений), карбапенемазы. В одном из последних исследований, посвященных изучению возбудителей ИМВП, было установлено, что 33,5 % уропатогенной E.coli и 15,25 % K.pneumoniae имели бета-лактамазы расширенного спектра, при этом их наличие ассоциировалось с наличием резистентности к ципрофлоксацину, энокацину, амоксициллину/клавулановой кислоте (р < 0,05) [12]. Согласно другому исследованию, проведенному в Мексике, 50 % уропатогенной E.coli имело устойчивость к ампициллину, ампициллину/сульбактаму, пиперациллину, триметоприму/сульфаметоксазолу, ципрофлоксацину, левофлоксацину [13]. Особенное беспокойство вызывает появление мультирезистентных к большинству антибактериальных препаратов штаммов.
Так как 80–90 % внегоспитальных ИМВП и 40–50 % госпитальных ИМВП вызываются уропатогенной E.coli [2, 4], то стартовая антимикробная терапия должна назначаться с учетом локальной чувствительности в первую очередь этого возбудителя. К сожалению, в Украине широкомасштабные исследования по изучению чувствительности возбудителей ИМВП к антибиотикам не проводятся, поэтому нашим специалистам приходится ориентироваться на данные зарубежных исследований и собственный опыт.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology (EAU)), для лечения острого неосложненного цистита рекомендуется в качестве первой линии использовать фосфомицин, трометамол, пивмециллинам, нитрофурантоин (нитрофуран), а в качестве альтернативных препаратов — фторхинолоны, цефподоксима проксетил, сульфонамид и триметоприм (если уровень локальной резистентности к ним менее 20 %) [16].
Американское общество инфекционистов (Infectious Diseases Society of America (IDSA)) и Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID)) в качестве первой линии препаратов для лечения острого неосложненного цистита рекомендуют использовать нитрофураны и фосфомицин [17].
Для лечения ИМВП, вызванной микроорганизмами, которые вырабатывают AmpC-β-лактамазы, можно использовать фосфомицин, нитрофураны, фторхинолоны, цефепим, пиперациллина тазобактам, карбапенемы [15]. При наличии у возбудителей бета-лактамаз расширенного спектра можно использовать нитрофураны, фосфомицин, фторхинолоны, цефокситин, пиперациллина тазобактам, карбапенемы, цефтазидим, аминогликозиды [15]. Если возбудителем ИМВП являются карбапенемрезистентные Enterobacteriaceae, то используют цефтазидим, колистин, полимиксин В, фосфомицин, азтреонам, аминогликозиды [15]. При выделении мультирезистентного штамма Pseudomonas spp. рекомендуют использовать фторхинолоны, цефтазидим, цефепим, пиперациллина тазобактам, карбапенемы, аминогликозиды, колистин, цефтолозан. Для эмпирической терапии ИМВП фторхинолоны не рекомендуется назначать из-за растущего в последние годы уровня резистентности к ним. В США β-лактамные антибиотики не рекомендуется использовать в качестве препаратов первой линии лечения циститов из-за широко распространенной резистентности E.coli (более 20 %) во всех штатах. Резистентность к триметоприму/сульфаметоксазолу повышается у женщин при его использовании за 3–6 месяцев до эпизода острого цистита и при путешествии за пределы США в течение 3–6 месяцев.
Необоснованность и нерациональность антибактериальной терапии — это факторы, приводящие к хронизации процесса и нарушениям иммунорегуляторных механизмов. Повторное назначение антибиотиков одной группы ведет к возникновению резистентных штаммов.
Таким образом, согласно рекомендациям IDSA, ESCMID, EAU, в качестве стартовой антибактериальной терапии острого неосложненного цистита рекомендуется использовать нитрофураны и фосфомицин. Фосфомицин назначается однократно в дозе 3 г, а нитрофурантоин — по 100 мг 2–3 раза в сутки в течение 5 дней. При этом нитрофурантоин не назначают при наличии дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и в третьем триместре беременности [16].
Удобный режим дозирования у фосфомицина обу–словливает большую приверженность к терапии у пациентов при лечении цистита. Фосфомицин — это антибиотик широкого спектра действия, фармакокинетические и фармакодинамические свойства которого обусловливают его эффективность в лечении ИМВП. Препарат проявляет свою активность в отношении основных возбудителей инфекций мочевыводящих путей: E.coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., P.aeruginosa и Enterococcus faecalis [19]. Биодоступность фосфомицина трометамола при однократном приеме внутрь 3 г составляет от 34 до 65 %. Препарат не связывается с белками плазмы и благодаря этому более активно секретируется в мочу (до 60 % от принятой дозы за первые 24 часа после приема). При однократном приеме 3 г фосфомицина трометамола пиковая концентрация препарата в крови (бактерицидная для большинства наиболее распространенных уропатогенов) достигается через 2 часа и сохраняется в течение 48 часов [14, 19]. В опытах in vitro было показано, что в комбинации с фторхинолонами фосфомицин обладает выраженным антимикробным действием в отношении биопленок P.aeruginosa, которые часто осложняют течение ИМВП [14]. Фосфомицин также разрушает формирующиеся биопленки уропатогенных штаммов E.coli и способствует их гибели. Это связано с тем, что фосфомицин накапливается преимущественно в почках в концентрации 2500–3500 мкг/мл, а его минимальная ингибирующая концентрация для E.сoli составляет 128 мкг/мл. Многих специалистов беспокоит то, что однократное назначение антибактериального препарата может привести к резистентности микробных агентов. Данный вопрос изучали в 5 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), которые показали отсутствие роста резистентности бактерий к фосфомицину при однократном назначении [14]. Применение фосфомицина одинаково безопасно при лечении неосложненной ИМВП у беременных и небеременных женщин, у людей пожилого возраста. Частота развития побочных эффектов фосфомицина не превышает таковую у антибиотиков других групп. Кроме того, при лечении бессимптомной бактериурии у беременных фосфомицин вызывает меньшее число побочных эффектов, таких как преждевременные роды и низкий вес плода [18]. Следует сказать, что фармакокинетические свойства фосфомицина одинаковы как у небеременных женщин, так и у беременных [8, 14, 18]. Его можно рекомендовать как альтернативу бета-лактамным антибиотикам, сульфаметоксазолу и фторхинолонам при лечении ИМП у беременных.
В метаанализе 2015 года сравнивали эффективность фосфомицина в лечении ИМВП с другими антибиотиками. При сравнении эффективности однократного приема фосфомицина с однократным приемом пефлоксацина, офлоксацина, норфлоксацина, триметоприма и амикацина различия в эффективности эрадикации возбудителя не были выявлены (7 РКИ, 964 пациента, RR = 0,98, 95% ДИ 0,91–1,05). Также не было выявлено различий при сравнении эффективности однократной дозы фосфомицина с другими антибактериальными препаратами, которые назначались более длительным курсом (15 РКИ, 1728 пациентов, RR = 1,02, 95% ДИ 0,99–1,05, Р = 0,1) [14].
Таким образом, фосфомицин является эффективным и безопасным препаратом для стартовой терапии инфекций мочевыводящих путей. Удобный режим дозирования выгодно отличает его от других препаратов, рекомендованных для лечения ИМВП. На рынке Украины фосфомицин представлен препаратом с торговым названием Урофосцин («Артериум»).
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список літератури
1. Frequency and antimicrobial resistance patterns of bacteria implicated in community urinary tract infections: a ten-year surveillance study (2000-2009) / Linhares I., Raposo T., Rodrigues A., Almeida A. // BMC Infect. Dis. — 2013 Jan 18. — 13. — 19. doi: 10.1186/1471-2334-13-19.
2. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options / Flores-Mireles A.L., Walker J.N., Caparon M., Hultgren S.J. // Nat. Rev. Microbiol. — 2015 May. — 13 (5). — 269-84.
3. Nicolle L.E. Epidemiology of urinary tract infection // Infect. Med. — 2001. — 18. — 153-162.
4. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs // Am. J. Med. — 2002 Jul 8. — 113, Suppl 1A. — 5S-13S.
5. Gupta K., Scholes D., Stamm W.E. Increasing prevalence of antimicrobial resistance among uropathogens causing acute uncomplicated cystitis in women // JAMA. — 1999. — 281 (8). — 736-738.
6. Colgan R., Keating K., Dougouih M. Survey of symptom burden in women with uncomplicated urinary tract infections // Clin. Drug. Investig. — 2004. — 24 (1). — 55-60.
7. Лопаткин Н.А., Деревянко И.И. Неосложненные и осложненные инфекции мочеполовых путей. Принципы антибактериальной терапии // РМЖ. — 1997. — № 24. — С. 2.
8. Кочуева М.Н. Острый неосложненный цистит: адекватная терапия — средство профилактики рецидивов // Здоровье Украины. — 2017. — № 6 (403).
9. Davis N.F., Hugh D. Flood The Pathogenesis of Urinary Tract Infections // Clinical Management of Complicated Urinary Tract Infection, 2011.
10. Foxman B. Urinary tract infection syndromes: occurrence, recurrence, bacteriology, risk factors, and disease burden // Infect. Dis. Clin. North. Am. — 2014 Mar. — 28 (1). — 1-13.
11. Ronald A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens // Dis. Mon. — 2003. — 49 (2). — 71-82.
12. Fatima S., Muhammad I.N., Usman S., Jamil S., Khan M.N., Khan S.I. Incidence of multidrug resistance and extended-spectrum beta-lactamase expression in community-acquired urinary tract infection among different age groups of patients // Indian J. Pharmacol. — 2018 Mar-Apr. — 50 (2). — 69-74. doi: 10.4103/ijp.IJP_200_17.
13. López-Banda D.A., Carrillo-Casas E.M., Leyva-Leyva M., Orozco-Hoyuela G., Manjarrez-Hernández Á.H., Arroyo-Escalante S., Moncada-Barrón D., Villanueva-Recillas S., Xicohtencatl-Cortes J., Hernández-Castro R.. Identification of virulence factors genes in Escherichia coli isolates from women with urinary tract infection in Mexico // Biomed. Res. Int. — 2014. — 959206. doi: 10.1155/2014/959206. Epub 2014 May 5.
14. Falagas M.E., Vouloumanou E.K., Togias A.G., Karadima M., Kapaskelis A.M., Rafailidis P.I., Athanasiou S. Fosfomycin versus other antibiotics for the treatment of cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Antimicrob. Chemother. — 2010 Sep. — 65 (9). — 1862-77. doi: 10.1093/jac/dkq237. Epub 2010 Jun 29.
15. Bader M.S., Loeb M., Brooks A.A. An update on the ma–nagement of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance // Postgrad. Med. — 2017 Mar. — 129 (2). — 242-258. doi: 10.1080/00325481.2017.1246055. Epub 2016 Oct 21.
16. Grabe M., Bjerklund-Johansen T.E., Botto H., Wullt B., Cek M., Naber K.G., Pickard R.S., Tenke P., Wagenlehner F. Guidelines on Urological Infections — 2011: European Association of Uro–logy, 2011. — Р. 112.
17. International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women: A 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases Clinical Infectious Diseases, 2011. — 52. — e103-e120.
18. Ayman Shehata Dawood, Abdelghaffar Said Dawood, Salah Abdelmonsef Nagla, Mohamed Abdelatti El-Bakary. Fosfomycin Therapy for Non-Complicated Lower Urinary Tract Infections during Pregnancy: Tanta University Experience // Open Journal of Obstetrics and Gynecology. — 2017. — Vol. 7, № 5.
19. https://compendium.com.ua/info/281057/urofostsin/