Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №6, 2018

Витамины (С, Е, А) оказывают выраженное влияние на окислительно-восстановительное состояние биологических систем и относятся к скавенджерным антиоксидантам. Данный обзор посвящен антиоксидантному и иммуномодулирующему действию витаминов С, Е.

Аскорбиновая кислота является лактоном 2,3-диэнол-l-гулоновой кислоты. Она впервые открыта в 1928 году венгерским ученым Альбертом Сент-Дьердьи, который выделил из красного перца, апельсинового и капустного соков и коры надпочечников неустойчивое вещество с сильно выраженными восстановительными свойствами и вначале назвал гексуроновой кислотой, а затем аскорбиновой, учитывая ее антискорбутное (скорбут — цинга) действие. Альберт Сент-Дьердьи за открытие витамина C получил Нобелевскую премию. Химическая формула аскорбиновой кислоты была предложена Edmund Hirst в 1933 году [4]. Аскорбиновая кислота синтезируется не только растениями, но и животными. Исключение составляют человек, приматы, морские свинки, у которых отсутствует фермент L-гулонолактон-оксидаза (GLO), участвующий в синтезе аскорбиновой кислоты из непосредственного предшественника — 2-кето-L-гулонолактона. В геноме человека идентифицирован псевдоген GULO, который представляет собой функционально неактивный ген фермента как результат эволюционной потери экзонов [21, 31]. Во избежание развития витамин С-дефицитного состояния человеку необходимо получать экзогенную аскорбиновую кислоту в средней дозе 1 мг/кг в сутки [26].

Аскорбиновая кислота благодаря наличию в молекуле диэнольной группы является донором электронов, поэтому она обладает выраженными восстанавливающими свойствами. Окисляясь, аскорбиновая кислота легко переходит в дегидроформу — дегидроаскорбиновую кислоту. Данный процесс происходит в результате отдачи двух протонов и двух электронов. Аскорбиновая кислота, жертвуя свои электроны, предотвращает окисление других биосоединений и отдает свои электроны последовательно. Так, после потери одного электрона образуется относительно стабильный и малореакционный аскорбил-радикал (семидегидроаскорбиновая кислота). Потеря второго электрона приводит к образованию дегидроаскорбиновой кислоты. Аскорбилрадикал и дегидроаскорбиновая кислота могут быть восстановлены до аскорбиновой кислоты по меньшей мере тремя различными ферментативными путями. Однако у человека не весь объем окисленных форм восстанавливается до аскорбиновой кислоты, так как часть дегидроаскорбиновой кислоты необратимо гидролизуется до 2,3-дикетогулоновой кислоты, которая в последующем метаболизируется в ксилозу, ксилонаты, ликсонаты и оксалаты. Формирование оксалатов из аскорбиновой кислоты имеет определенное клиническое значение, поскольку гипероксалурия может привести к возникновению оксалатных камней в почках. При физиологических условиях 99,95 % витамина C в организме человека находится в виде моноаниона аскорбиновой кислоты (AscH^–) [9, 54].

В респираторном тракте аскорбиновая кислота находится в секрете на удалении примерно в 20 и 130 мкм от поверхности эпителиальных клеток и непосредственно в клетках ткани легкого [20], где она восстанавливает широкий спектр окислителей: 1) соединения с неспаренными электронами, такие как активные кислородсодержащие (супероксид анион-радикал, гидроксильный радикал, перекисные радикалы), азотсодержащие радикалы; 2) реактивные нерадикальные соединения, в том числе озон, хлорноватистую кислоту, нитрозамины и другие нитрующие соединения; 3) соединения, которые образуются в результате реакций с представителями первых двух классов, например α-токофероксил-радикал; 4) железо- и медьсодержащие соединения, участвующие в окислительно-восстановительных реакциях [54].

Аскорбиновая кислота может проявлять не только антиоксидантное, но и в определенных условиях прооксидантное действие [29]. Так, аскорбиновая кислота в экстрацеллюлярной жидкости проявляет прооксидантные свойства при наличии достаточной концентрации ионов железа или меди. В экстрацеллюлярной жидкости при средних концентрациях она, теряя один электрон и протон, преобразуется в аскорбат-радикал (Asc^•–). Передача электрона ионам Fe³⁺ приводит к их восстановлению до Fe²⁺. В последующем Fe²⁺ передает электрон молекуле кислорода, что приводит к образованию супероксида анион-радикала (O₂^–•), который дисмутирует в H2O2. В кровеносном русле данные реакции ингибируются, в частности образование Asc^•– ингибируется мембранными протеинами эритроцитов и/или крупными белками сыворотки крови, которые не диффундируют в межклеточное пространство, а H2O2 нейтрализуется каталазой и глутатионпероксидазой [32]. Другим фактором, который определяет характер действия аскорбиновой кислоты, является ее концентрация: при низких концентрациях она проявляет прооксидантные, а при высоких концентрациях — антиоксидантные свойства [13]. Основным ингибитором прооксидантного действия аскорбиновой кислоты является восстановленный глутатион [29], также прооксидантным эффектам аскорбиновой кислоты противодействуют мочевая кислота, витамин E [2].

Аскорбиновая кислота активно влияет и на состояние иммунной системы. Она стимулирует фагоцитарную активность макрофагов, пролиферативный ответ B- и T-лимфоцитов, продукцию IL-2 и IL-6 [28, 33]. Высокие дозы аскорбиновой кислоты значительно увеличивают секрецию IFN-γ и снижают эозинофильную инфильтрацию слизистой оболочки респираторного тракта, в частности у мышей с экспериментальной бронхиальной астмой [14]. Снижение концентрации аскорбиновой кислоты в сыворотке крови обнаружено при различных хронических заболеваниях органов дыхания. Аскорбиновая кислота применяется не только при хронических, но и при острых заболеваниях респираторного тракта [15]. Однако, несмотря на позитивные результаты многочисленных контролируемых испытаний эффективности аскорбиновой кислоты, вопрос о необходимости ее применения при острых респираторных инфекциях остается достаточно спорным. Значительная группа исследователей показала, что терапия высокими дозами аскорбиновой кислоты в начале острых респираторных инфекций не способствует уменьшению продолжительности и тяжести симптомов заболевания у взрослых пациентов и профилактическое назначение витамина C не сопровождается достоверным снижением частоты респираторных инфекций. Применение аскорбиновой кислоты при респираторных инфекциях сопровож–дается достоверным клиническим эффектом только у лиц, которые занимаются тяжелым физическим трудом или пребывают в низкотемпературных условиях [24, 53, 54]. Эффективность терапии аскорбиновой кислотой у детей также вызывает обоснованные сомнения [55]. Сочетание аскорбиновой кислоты с цинком достоверно снижает риск развития респираторных инфекций [34]. Richard Nahas и Agneta Balla [37] считают, что, несмотря на невысокую клиническую эффективность аскорбиновой кислоты, она может быть рекомендована в дозах до 1 г/сут для профилактики простудных заболеваний у взрослых и детей. Аскорбиновая кислота играет важную роль в антиоксидантной защите тканей респираторного тракта. Дефицит аскорбиновой кислоты в мокроте у больных бронхиальной астмой может быть одним из основных факторов развития бронхоконстрикции [10]. Согласно данным эпидемиологических исследований высокий уровень употребления витамина C ассоциирован с низким риском развития бронхиальной астмы. Однако клиническая эффективность назначения витамина C при проведении профилактики или лечения бронхиальной астмы в связи с противоречивыми результатами различных исследований окончательно не доказана [6, 22, 42]. В настоящее время согласно результатам Кокрановского анализа недостаточно данных рандомизированных контролируемых исследований для того, чтобы рекомендовать назначение витамина C при лечении бронхиальной астмы [30]. Согласно данным Horst Fischer, Christian Schwarzer и Beate Illek [25], увеличение внутриклеточной концентрации аскорбата стимулирует активность CFTR за счет как активации апикальной аденилатциклазы, так и изменения окислительно-восстановительного состояния CFTR. Способность аскорбиновой кислоты модулировать активность CFTR [47] позволяет считать, что ее назначение показано больным с муковисцидозом [8].

Одним из жирорастворимых низкомолекулярных антиоксидантов является витамин E, который впервые был идентифицирован сотрудниками Университета Беркли, штат Калифорния, Herbert McLean Evans и Katharine Scott Bishop в 1922 году как фактор, необходимый для репродукции крыс [38]. К группе витамина E относят метильные производные токола и токотриенола. По строению они очень близки. В их структуре имеются ароматический спирт токол и боковая изопреноидная цепь, которая у токоферолов полностью гидрирована, а у токотриенолов — нет. Все компоненты природного витамина Е (α-, β-, γ-, δ-токоферол и соответствующие α-, β-, γ-, δ-токотриенол) обладают приблизительно равной антиоксидантной активностью in vitro. Естественные формы α-токоферола являются RRR-α-токоферолами, т.е. хиральные атомы углерода в положениях 2, 4' и 8 имеют R-конфигурацию. В связи с наличием хирального атома углерода в положении 2 α-токоферол является мощным антиоксидантным агентом, который ингибирует перекисное окисление липидов. Большинство других родственных α-токоферолу соединений, так же как и его синтетические производные (например токоферилсукцинат), потенциально токсично для клетки [1, 3, 12, 16, 23, 36]. 

Витамин E (ВитЕOH) в 1000 раз быстрее, чем полиненасыщенные жирные кислоты, реагирует с перекисными радикалами (ROO^•). Токоферол через свои гидроксильные группы вступает в реакцию с ROO^•, образуя соответствующие гидроперекиси липидов и более стабильный и менее радикально активный, чем ROO^•, α-токофероксил-радикал (ВитEO^•). ВитEO^• восстанавливается, окисляя аскорбиновую кислоту [18, 41, 49]. Установлено, что α-токоферол ингибирует PKC-α путем активации фосфатаз. α-токоферол, ингибируя PKC-ассоциированное фосфорилирование субъединицы p47phox НАДФH-оксидазы в человеческих моноцитах, подавляет перемещение p47phox к цитоплазматической мембране, что нарушает процесс сборки НАДФH-оксидазы и генерацию АКМ [7, 51, 56]. Мембраноассоциированные токоферолы активно выполняют непосредственную антиоксидантную защиту, предохраняя наружный липидный слой мембран от перекисной модификации, так как пространственно приближены к месту генерации АКМ. Ингибируя возбуждение PKC-α, токоферолы подав–ляют генерацию супероксид анион-радикала [18]. 

Помимо антиоксидантного действия α-токо–ферол на посттрансляционном уровне ингибирует липоксигеназы (LOX), фосфолипазу А2 и активирует протеинфосфатазу 2А, диацилглицеролкиназу. На транскрипционном уровне α-токоферол модулирует активность гена скавенджер-рецептора, протеина-переносчика α-токоферола, α-тропомиозина, матриксной металлопротеиназы-19 и коллагеназы. Также α-токоферол подавляет пролиферацию клеток, агрегацию тромбоцитов и адгезию моноцитов. Эти эффекты не связаны с антиоксидантной активностью витамина Е [7, 46, 56]. Показано, что α-токоферол оказывает ингибирующее действие на воспалительный процесс в органах дыхания. В эпителиальных клетках бронхов и альвеол α-токоферол ингибирует фосфорилирование двух представителей семейства МАРК — ERK1/2 и p38 и ДНК-связывание фактора транскрипции NF-κB. Данное действие приводит к подавлению секреции IL-8 и экспрессии молекул адгезии эпителиальными клетками [45, 52]. Токоферолы также участвуют в регуляции липоксигеназ и РКС. Так, в моноцитах α-токоферол, непосредственно связываясь с молекулами 5-LOX и 15-LOX, подавляет их функциональную активность [7]. Ингибирование 5-LOX в активированных моноцитах человека обусловливает снижение уровня высвобождения –IL-1β. Интересно отметить, что β-токоферол и тролокс, в отличие от α-токоферола, не обладают данными ингибирующими свойствами [39]. Важнейшим свойством токоферолов является их способность модулировать процесс воспаления, изменяя спектр лейкоцитарного рекрутирования. Так, снижая продукцию IL-8, α-токоферол подавляет привлечение нейтрофилов в очаг поражения. Действие токоферолов на активность экспрессии молекул адгезии также предопределяет клеточный состав инфильтрата. Лейкоциты во время трансэндотелиальной миграции в воспаленную ткань связываются с такими молекулами адгезии, как ICAM-1 и –VCAM-1 эндотелиальных клеток. Миграция эозинофилов в ткань легкого преимущественно зависит от уровня экспрессии VCAM-1, в то время как миграция других лейкоцитных субпопуляций зависит от уровня экспрессии молекулы адгезии ICAM-1. Возбуждение как ICAM-1, так и VCAM-1 реализуется через несколько сигнальных путей, в том числе и через PKC-ассоциированный каскад, который проявляет чувствительность к действию токоферолов. Представляет интерес миграция лейкоцитов, обусловленная VCAM-1, которая изменяется после предварительного влияния токоферолов на эндотелиальные клетки и не изменяется после предварительного влияния токоферолов на лейкоциты. Предварительное воздействие α-токоферола на эндотелиоциты тормозит, в то время как влияние γ-токоферола на эндотелиоциты усиливает трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов. Продемонстрировано, что при аллергическом воспалении легких у мышей рекрутирование лимфоцитов и эозинофилов подавляется высокими дозами α-токоферола [5, 17–19, 35]. Пациенты с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, муковисцидозом характеризуются низким уровнем концентрации α-токоферола в сыворотке крови [43, 44, 48]. Применение α-токоферола с учетом его противовоспалительного и антиоксидантного действия было предложено при лечении больных с бронхиальной астмой, ХОБЛ, муковисцидозом [11, 50]. К сожалению, несмотря на многочисленные экспериментальные данные, которые позволяют интерпретировать влияние витамина E на общее состояние при воспалительных процессах и оксидативном стрессе как позитивное, в настоящее время клинические испытания преимущественно свидетельствуют о том, что витамин E не оказывает существенного влияния на течение хронических аллергических и воспалительных обструктивных заболеваний легких [27] и муковисцидоза [8, 40]. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.