Газета «Новости медицины и фармации» №12 (667), 2018
Вернуться к номеру
Клиническая значимость определения реверсивного трийодтиронина (rТ3) или антитиреоида
Авторы: Мельник А.А.,
к.б.н., руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Щитовидная железа (ЩЖ) является чрезвычайно важным элементом для общего здоровья человека. Гормоны ЩЖ необходимы для нормального функционирования всех тканей в организме. Они контролируют активность ферментов, скорость поглощения кислорода, образование и освобождение энергии, процессы роста, дифференцировку тканей, синтез некоторых клеточных белков и др. Наиболее важными гормонами, секретируемыми ЩЖ, являются гормоны тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), деятельность которых контролируется гипофизом и гипоталамусом. Т4 не проявляет биологической активности, и его рассматривают как прогормон или плазменное депо тиреоидных гормонов. В то же время Т3 — это биоактивная форма гормона ЩЖ, активность которого в 5 раз выше, чем у Т4.
Существует еще один гормон, участвующий в поддержании функции щитовидной железы, — реверсивный, или обратный, трийодтиронин (rТ3). Реверсивный rТ3 (3,3`5`-трийодтиронин) представляет собой изомер Т3 (3,5,3`-трийодтиронин) и является метаболически неактивным метаболитом Т4. Образуется реверсивный rT3 удалением атома йода во внутреннем кольце, а активный Т3 — во внешнем кольце Т4 (рис. 1).
/m/8-1.jpg)
Реверсивный Т3 является третьим по распространенности йодтиронином, выделяемым ЩЖ в кровоток (1 %). На долю Т4 и Т3 приходится соответственно 90 и 9 %. Их количество определяется активностью ферментов — дейодиназ, регуляция которых осуществляется гормонами, факторами питания и физиологическими условиями. В настоящее время описаны три группы ферментов, известные как дейодиназы йодтиронинов — D1, D2, D3, осуществляющие метаболизм тиреоидных гормонов. Они избирательно удаляют атомы йода для создания различных гормонов.
Превращение Т4 в Т3 во внетиреоидных тканях происходит через быстро уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D1 (печень, почки — до 30–40 % внетиреоидной продукции Т3) и через медленно уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D2 (гипофиз, центральная нервная система (ЦНС), скелетные мышцы — до 60–70 % внетиреоидной продукции Т3). Обе эти ферментные системы выполняют похожие функции, но их кинетика, регуляция и чувствительность различаются. Катализируя дейодирование, D1 и D2 могут также инактивировать Т4 и Т3, хотя основную роль в этом процессе играет система дейодиназы D3 (печень, кожа, ЦНС), отличительной чертой которой является способность дейодировать внутреннее кольцо. D3 катализирует превращение Т4 в реверсивный Т3 и Т3 — в Т2 (оба — неактивные метаболиты), а также реверсивный Т3 — в реверсивный Т2 [1] (рис. 2).
Активность этих ферментов регулируется сложной системой, которая включает нейротрансмиттеры, гормоны и иммунологические сигналы. Локализация дейодиназ и их активность являются тканеспецифичными (табл. 1).
Дейодиназа D1
Дейодиназа D1 превращает неактивный Т4 в активный Т3 во всем организме. Подавляет и снижает конверсию Т4 в Т3 в ответ на физиологический и эмоциональный стресс, депрессию, питание, увеличение массы тела, резистентность к лептину, инсулинорезистентность, ожирение, диабет и др. Основной функцией D1 является дейодирование rT3 с образованием Т2. Активность D1 снижается при дефиците селена, а также при некоторых видах рака. Фермент ингибируется лекарственными препаратами, в частности амиодароном, пропранололом, пропилтиоурацилом, дексаметазоном и иподатом [2]. Активность D1 меньше у женщин, что делает их более склонными к тканевому гипотиреозу, результатом чего являются депрессия, фибромиалгия, синдром хронической усталости и ожирение.
Дейодиназа D2
В отличие от D1 и D3, которые расположены в плазматической мембране клеток, D2 локализован в эндоплазматическом ретикулуме, откуда Т3, генерируемый активностью данного фермента, может непосредственно проникать в ядро и взаимодействовать с рецепторами щитовидной железы [3].
Дейодиназа D3
Фермент D3 обычно не экспрессируется в тканях взрослых людей. Его наличие обнаружено в эмбриональных тканях, эндометрии матки, плаценте и у новорожденных, где он защищает развивающийся организм от избыточной активности гормонов щитовидной железы [4]. Однако D3 реактивируется в условиях, связанных со сниженной скоростью метаболизма, особенно при голодании, ограничении потребления углеводов, повреждением ткани, снижением доставки кислорода в ткани, а также при хроническом воспалении и некоторых видах рака. D3 служит для инактивации T4 путем преобразования его в rT3. Поэтому это ограничивает количество Т4, которое может быть использовано для образования Т3, снижая доступность Т3 к рецепторам щитовидной железы и тем самым замедляя скорость метаболизма. Далее rT3 дейодинируется до T2, который проявляет некоторые важные биологические эффекты, взаимодействуя с рецепторами ЩЖ (действие в 100 раз меньше по сравнению с Т3).
Наиболее часто патологические изменения проявляются в уменьшении уровня Т3 с повышением содержания rT3 и одновременном снижении тиреотропного гормона (ТТГ) и Т4. Пациенты с высоким уровнем rT3 имеют один или несколько из следующих симптомов: снижение нормального обмена веществ, постоянное увеличение веса без изменения характера питания, гипотиреоз, хроническая боль, депрессия, тревожность и/или биполярное расстройство.
Диапазон нормальных значений rT3 в сыворотке крови представлен в табл. 2.
/m/8-2.jpg)
В норме у взрослых людей содержание rT3 в сыворотке крови составляет около 9–25 нг/дл, а свободного трийодтиронина (FT3) — 250–650 пг/дл. Однако необходимо помнить, что можно иметь «нормальный» FT3 и «ненормальный» rT3. Поэтому очень важно использовать соотношение K = FT3/rT3 (норма — К > 20). Этот коэффициент является ценным биомаркером метаболизма и функции гормонов щитовидной железы. Любое соотношение К < 20 указывает на то, что необходимо сосредоточиться на увеличении FT3 или уменьшении rT3.
Патологические состояния, при которых rT3 увеличивается, представлены ниже.
☼ Факторы, которые влияют на повышение rT3 в сыворотке крови
► Хроническая усталость
► Хроническое употребление алкоголя
► Хирургическое вмешательство, серьезная травма
► Пожилой возраст
► Хронические заболевания
► Действие токсичных металлов (кадмий, свинец, ртуть)
► Высокий уровень кортизола (фазы периодического стресса)
► Заболевание печени или почек
► Низкое содержание железа
► Дефицит селена, калия, цинка
► Болезнь Лайма
► Инсулинозависимый диабет
► Бета-блокаторы длительного применения (пропранолол, метопролол)
► Синдром эутиреоидной патологии (СЭП)
1. Синдром эутиреоидной патологии
СЭП (англ. euthyroid sick syndrome) — это изменение уровня тиреоидных гормонов в крови без заболевания ЩЖ [5]. Причинами СЭП могут быть пневмония, длительное голодание, нервная анорексия, сепсис, стресс, инфаркт миокарда, злокачественные опухоли, застойная сердечная недостаточность, гипотермия, диабетический кетоацидоз, заболевания кишечника, цирроз печени, травма, сердечно-легочное шунтирование, оперативные вмешательства [6]. У пациентов с СЭП типичными проявлениями нарушения тиреоидной функции являются уменьшение превращения Т4 в Т3 и увеличение конверсии Т4 в rT3 при нормальном ТТГ.
Для диагностики данного заболевания прежде всего необходимо дифференцировать гипотиреоз и синдром эутиреоидной патологии. Наиболее чувствительным показателем гипотиреоза, обусловленного первичной недостаточностью ЩЖ, служит существенное повышение уровня ТТГ в сыворотке, а также низкий или находящийся на нижней границе нормы уровень Т3 в сыворотке. В отличие от пациентов с гипотиреозом у пациентов с СЭП уровень ТТГ остается нормальным и лишь умеренно повышенным у некоторых больных с циррозом печени и повышенным rT3 (рис. 3). Увеличение уровня rT3 при СЭП связано с уменьшением его клиренса, в то время как продуцирование остается неизменным. Снижение клиренса, возможно, зависит от снижения активности тироксин 5-дейодиназы в периферической ткани и снижения его поглощения в печени [7–9].
Одним из наиболее очевидных изменений, которые отражены на рис. 3, является различие в уровнях rT3 и свободного T3. По мере того как rТ3 повышается, свободные уровни Т3 снижаются. Это является самым существенным и важным по сравнению с другими лабораторными тестами для оценки функции ЩЖ.
Тиреоидная дисфункция — не единственно возможная причина повышенного rT3.
2. Стресс
Период продолжительного стресса может вызвать увеличение уровня кортизола в крови, поскольку надпочечники реагируют на такое патологическое состояние организма. Высокие уровни кортизола ингибируют фермент 5-дейодиназы D1 и увеличивают активность D3. Это приводит к изменению превращения Т4 в Т3 и снижению FТ3 с одновременным повышением rT3 [10, 11] (рис. 4). Преобладание rT3 сохраняется даже после того, как стресс проходит, а уровни кортизола возвращаются к норме, поскольку непосредственно дисбаланс rT3/T3 ингибирует фермент 5-дейодиназы D1. Такое состояние организма приводит к тканевому гипотиреозу. У пациентов происходит увеличение веса, отмечаются быстрая утомляемость, депрессия [12].
/m/9-1.jpg)
3. Депрессия
Общепризнанной является связь между функцией щитовидной железы и психическими заболеваниями. На это обратили внимание более чем 200 лет назад. Так, в 1825 врач Parry сообщил об увеличении заболеваемости «нервными аффектами» при нарушениях ЩЖ. В 1873 г. Gull показал связь между микседемой и психозом, что было подтверждено в 1888 г. Комитетом клинического общества. Позже, в 1949 г., Asher ввел термин «микседемное безумие» для описания психического состояния пациентов с гипотиреозом [13]. На сегодняшний день хорошо известно, что нарушение функции ЩЖ может существенно влиять на психический статус пациента, включая депрессию. Многие пациенты с депрессией и биполярным расстройством имеют недиагностированную дисфункцию ЩЖ, являющуюся основной причиной их депрессивного состояния [14–16]. При этом отмечается снижение регуляции D1 (уменьшение конверсии Т4 в Т3), что приводит к увеличению уровней Т4 в сыворотке и низкому содержанию Т3 внутри клетки [17], а также к повышению активности D3, результатом чего является увеличение rT3. Необходимо отметить, что, по мнению многих исследователей, гормоны ЩЖ могут быть эффективными вспомогательными средствами при лечении депрессии.
4. Инсулинорезистентность/диабет/метаболический синдром/ожирение
В многочисленных исследованиях было показано, что инсулинорезистентность, диабет, метаболический синдром, резистентность к лептину связаны со значительным снижением превращения Т4 в Т3, внутриклеточным дефицитом Т3 и повышенным превращением Т4 в rT3 [18–21]. В работе С. Pittman и др. [22] было показано, что у здоровых индивидуумов 77 % Т4 конвертируются в Т3, в то время как у диабетиков — только 45 %, а оставшийся Т4 превращается в rT3. S. Islam и др. [23] исследовали превращение Т4 в Т3 у 50 пациентов с диабетом и у 50 пациентов без диабета в качестве контроля. Не обнаружено никакой разницы в уровнях ТТГ и FT4, однако у диабетических пациентов значительно снизились уровни FT3 (Р = 0,0001), что на 46 % ниже по сравнению с контролем. J. Saunders и др. [24] обнаружили, что у диабетиков примерно на 50 % ниже уровень FТ3 и значительно увеличен rT3, а также снижен коэффициент FT3/rT3. В 2000 г. M. Krotkiewski [25] опубликовал результаты своих исследований о влиянии Т3 на сердечнососудистый риск у пациентов с ожирением. Семьдесят пациентов с ожирением, у которых были в норме лабораторные тесты, характеризующие функцию ЩЖ, принимали 30 мкг Т3 в течение 6 недель. Хотя доза Т3 была невысокая, тем не менее отмечено значительное снижение количества сердечнососудистых факторов риска, включающих холестерин и маркеры резистентности к инсулину. У всех пациентов не было побочных эффектов. Автор делает заключение: «Т3 может влиять на некоторые факторы риска, связанные с абдоминальным ожирением. Это касается в первую очередь женщин с ожирением, имеющих соответственную резистентность к тиреоидным гормонам, связанную с уменьшением периферической дейодинизации Т4». Таким образом, заместительная терапия препаратами Т3 для нормализации сниженных внутриклеточных уровней Т3 является уместной у таких пациентов, несмотря на так называемые «нормальные» уровни. И наоборот, препараты Т4 не относятся к физиологической патологии для таких пациентов и считаются неуместной заменой для пациентов с ожирением, диабетом, резистентностью к инсулину и лептину.
5. Сердечнососудистая система
Реактивация D3 происходит в определенных условиях. После сердечного приступа сердечная мышца сама экспрессирует D3. Было обнаружено, что у мышей, перенесших сердечный приступ, зафиксирована повышенная активность D3 в сердечной мышце с соответствующим 50% снижением Т3 в тканях левого желудочка [26]. Это означает, что пациенты, у которых были сердечные эпизоды, всегда могут иметь высокий уровень rT3. У пациентов после острого инфаркта миокарда повышенный уровень rT3 независимо прогнозирует увеличение смертности. Значительные изменения rT3 происходят очень быстро с максимальными изменениями через 24–36 часов после наступления симптомов. Уровень rT3 также коррелирует со степенью нарушения функции миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью [27].
6. Злокачественные опухоли
Высокая активность D3 была обнаружена при некоторых злокачественных раковых опухолях [28]. Существует состояние, называемое «истощающий гипотиреоз», когда активность D3 из опухоли нестолько выражена, что она буквально поглощает некоторые тиреоидные гормоны, результатом чего является глубокий гипотиреоз. Уровни Т3 и Т4 в сыворотке не увеличиваются, но rT3 остается высоким [29].
7. Дефицит железа
Показано, что дефицит железа значительно снижает превращение Т4 в Т3 и увеличивает уровни rT3, блокирует термогенез, свойственный гормонам ЩЖ [30–34]. Дефицит железа при насыщении железом < 25 и ферритина < 70 приводит к уменьшению внутриклеточного Т3. Кроме того, Т4 не считается адекватной заместительной терапией при дефиците железа.
8. Воспаление
Воспалительные цитокины IL-1, IL-6, С-реактивный белок (CRP) и TNF-альфа значительно снижают активность D1 и уменьшают уровни Т3 в тканях [35–37]. У индивидуумов, которые имеют воспаление, включая физический или эмоциональный стресс, ожирение, диабет, депрессию, менопаузу, болезни сердца, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, артрит и др.), травму, хроническую инфекцию, будет снижаться количество превращений Т4 в Т3 в организме и развиваться гипотиреоз.
Существует прямая обратная корреляция между CRP и снижением Т3 в ткани. Поэтому пациенты с повышенным CRP (более 3 мг/л) или другими воспалительными цитокинами будут иметь значительное снижение Т3. Супрессия внутриклеточных уровней Т3 коррелирует со степенью повышения CRP, несмотря на то, что сывороточные тиреоидные тесты остаются в норме. Таким образом, если в наличии какое-либо воспаление (как указано выше), в организме будет низкий уровень Т3, который является недостаточным для оптимального функционирования. При этом гипофиз увеличивает уровни Т3, что приводит к снижению ТТГ, и это может быть неправильно интерпретировано как показатель «нормальных» уровней ЩЖ. Кроме того, воспаление будет стимулировать D3 и продуцировать больше rT3, дополнительно вызывая клеточной гипотиреоз, который не обнаруживается при определении TТГ. Это приводит к блокаде Т3-рецепторов внутри клетки [38].
В одной из работ [39] было показано, что гранулоциты (субпопуляция лейкоцитов) при острой бактериальной инфекции в инфицированных органах экспрессировали D3 и уменьшали тиреоидные гормоны сыворотки пропорционально тяжести заболевания. Предполагается, что при инфекции и абсцессе могут быть высокие уровни rT3.
9. Пожилой возраст
Уровни rT3 часто увеличены у пожилых людей [40–42]. Эпидемиологическое исследование Alsanut проведено в конце 1980-х годов с целью определения распространенности дисфункции ЩЖ в популяции 440 пожилых индивидуумов в возрасте 65 лет и старше [43]. Это исследование выявило значительную взаимосвязь между увеличением rT3 и короткой выживаемостью. Были приняты во внимание такие критические факторы, как возраст, пол, история болезни, характер питания и др. Обнаружено, что из всех гормонов ЩЖ только rT3 был связан с короткой выживаемостью. Пожилые люди с изолированным повышенным rT3 имеют низкую физическую работоспособность и плохое общее состояние здоровья.
10. Синдром хронической усталости
В недавнем исследовании продемонстирована связь между синдромом хронической усталости (СХУ) и низкими уровнями гормонов ЩЖ [44]. Данные исследования показывают, что СХУ может быть причиной низкого уровня гормонов ЩЖ и отличается от тиреоидного заболевания. Как известно, синдром хронической усталости является распространенным заболеванием, для которого характерны длительные периоды слабости, усталости и депрессии. Интересно, что некоторые симптомы напоминают симптомы гипотиреоза, при котором ЩЖ не производит достаточного количества гормонов. При гипотиреозе организм пытается стимулировать активность гормонов ЩЖ, высвобождая больше TТГ. Однако этого не происходит у пациентов с СХУ. В исследовании сравнили уровень гормонов ЩЖ, некоторые маркеры воспаления между 98 пациентами с СХУ и 99 здоровыми пациентами в качестве контроля. Было обнаружено, что у пациентов с СХУ были более низкие уровни Т3 и Т4, нормальное содержание TТГ, но высокая концентрация rT3. Низкие уровни Т3, обнаруженные у пациентов с СХУ, и одновременное переключение на rT3 могут свидетельствовать о том, что организм превращает Т4 в rT3 вместо продуцирования Т3. Если результаты исследования будут подтверждены, то это может послужить основой для лечения синдрома хронической усталости.
Лабораторные методы определения реверсивного Т3
Для прямого количественного определения rT3 в сыворотке человека используются иммуноферментный анализ (принцип ELISA — Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Общее время выполнения теста — в среднем 2,5 часа. Компании-производители и характеристика наборов для определения rT3 представлены в табл. 3.
/m/10-1.jpg)
Заключение
При монодейоидировании Т4 превращается в Т3. Однако в организме Т4 также метаболизируется в форму обратного трийодтиронина или rT3, который не способен оказывать физиологические эффекты, как это делает Т3. rT3 является неактивным продуктом Т4, который действует на рецепторы, но не активирует их, т.е. выступает в роли антитиреоида. Неиспользованный Т3 разрушается, а клетки, испытывающие недостаток Т3, не выполняют своих функций, что проявляется различными симптомами гипотиреоза при нормальных значениях гормонов ЩЖ. Слишком большое количество rT3 ингибирует способность Т3 обеспечивать клетки энергией и доставлять кислород, что приводит к снижению метаболической функции на клеточном уровне. Повышение rT3 наблюдается при синдроме эутиреоидной патологии, стрессе, истощении надпочечников, дефиците железа, травмах, воспалении, депрессии, синдроме хронической усталости, диабете, злокачественных опухолях, в пожилом возрасте и др. Для диагностики повышенных уровней rT3 используется такой чувствительный маркер, как соотношение FT3/rT3. Если коэффициент FT3/rT3 < 20, это свидетельствует об увеличении rT3 в организме. Лабораторное определение rT3 может оказать помощь в постановке диагноза для врачей-эндокринологов, кардиологов, невропатологов, диетологов, хирургов, онкологов, гастроэнтерологов.
Список литературы
находится в редакции