Журнал «Актуальная инфектология» Том 6, №5, 2018

Актуальність. Останнім часом підходи до противірусної терапії (ПВТ) хронічного гепатиту С (ХГС) суттєво змінилися завдяки появі противірусних препаратів із прямим механізмом дії. В Україні з 2015 року з’явилася можливість ПВТ хворих на ХГС за схемою: софосбувір (SOF) в комбінації з пегільованим інтерфероном (peg-IFN) та рибавірином (RBV).

У сучасних дослідженнях звернуто увагу, що поліморфізм генів окремих цитокінів впливає не лише на природній перебіг захворювання, а й на ефективність лікування. Останні літературні дані свідчать, що поліморфізм IL-28B втратив свою актуальність як предиктор ефективності ПВТ, до складу якої входить SOF. З огляду на те, що схема ПВТ peg-IFN + SOF + RBV включає у себе інтерферон, неможна відкидати вплив генотипу людини на успішність терапії, що обумовлює доцільність продовження досліджень у цьому напрямку.

Мета: дослідити зміни вмісту ІЛ-6 з урахуванням поліморфізму гена, що його кодує, залежно від досягнення стійкої вірусологічної відповіді при проведенні противірусного лікування хворим на хронічний гепатит С.

Матеріал та методи. У дослідження були включені 83 хворі на ХГС віком від 24 до 73 років. Чоловіків було 57, жінок — 26. Інфікування 1-м генотипом HCV відмічалось у 52 (62,7 %) хворих та 3-м — у 31 (37,3 %). Ступінь фіброзу печінки виявився таким: F0 — у 4 (4,8 %), F1 — у 8 (9,6 %), F2 — у 38 (45,8 %), F3 — у 27 (32,5 %), F4 — у 6 (7,2 %) хворих. Усі хворі на ХГС отримали ПВТ згідно з рекомендаціями EASL 2016 за схемою peg-IFN + SOF + RBV тривалістю 12 тижнів. Генотипування поліморфізму гена IL-6 (rs1800795) було виконано за допомогою системи детекції продуктів полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі CFX-96 Touch (BIO-RAD, США) із використанням наборів NP-512-100 (РФ). Групу контролю становили 45 здорових осіб. Кількісний вміст ІЛ-6 у сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу, використовуючи набори Human IL-6 High Sensivity ELISA BMS213HS (Invitrogen, Австрія). Контрольну групу становили 20 здорових осіб. Зазначені дослідження проведені в Навчальному медико-лабораторному центрі ЗДМУ (начальник — д.м.н., професор Абрамов А.В.). Статистична обробка даних виконана в програмі Statistica for Windows 6.0 (StatSoft Inc., № AXXR712D833214FAN5).

Результати. Кількісний вміст ІЛ-6 у крові хворих на ХГС залежав від поліморфізму його гена. Ще до призначення ПВТ вміст ІЛ-6 у крові хворих на ХГС із генотипами CC/CG перевищував відповідний показник як здорових людей (у 4 рази, р = 0,008), так і пацієнтів із генотипом CC (у 1,5 раза, р = 0,08). У хворих на ХГС із генотипом CC рівень ІЛ-6 мав лише тенденцію до підвищення (р > 0,05). Проведення ПВТ супроводжувалося зниженням вмісту ІЛ-6 у крові хворих обох досліджуваних груп. Слід зазначити, що у хворих із генотипом CC вміст ІЛ-6 у крові знижувався (р = 0,04) протягом періоду спостереження, проте на всіх етапах дослідження медіана його вмісту не мала вірогідних відмінностей від здорових осіб (р > 0,05). У хворих із генотипами CC/CG на відміну від пацієнтів із генотипом СС вміст ІЛ-6 у крові хоча й знизився на момент завершення ПВТ (р = 0,001) порівняно з відповідним параметром до початку лікування, проте залишався вищим порівняно як зі здоровими особами (р = 0,001), так і з хворими з генотипом СС (р = 0,037) при завершенні лікування.

Зазначена вище залежність вмісту ІЛ-6 від поліморфізму гена, що його кодує (rs1800795), за результатами наших досліджень, мала також чіткий взаємозв’язок з ефективністю ПВТ за схемою peg-IFN + SOF + RBV. Так, усі хворі з генотипом CC (14 — 100 %) відповіли на ПВТ формуванням СВВ 24, а медіана рівня ІЛ-6 у крові весь період лікування була в межах референтних значень. Серед пацієнтів із генотипами CG/GG ПВТ виявилася ефективною лише у 85,5 % (59 із 69) пацієнтів. Аналіз динаміки вмісту ІЛ-6 у крові хворих на ХГС із генотипами CG/GG показав взаємозв’язок ефективності ПВТ зі змінами цього цитокіну. До лікування у хворих із генотипами CG/GG, які в подальшому не відповіли формуванням СВВ 24, вміст ІЛ-6 у крові виявився найвищим порівняно як зі здоровими особами (р = 0,006), так і з хворими з генотипом СG/GG (р = 0,003), які відповіли на ПВТ. У цих хворих зниження (р = 0,043) концентрації ІЛ-6 у крові зафіксовано через 24 тижні після завершення ПВТ порівняно з відповідним показником до початку лікування. Однак і в цей період вміст ІЛ-6 у крові залишався вищим порівняно як зі здоровими людьми (р = 0,015), так і з хворими з генотипами CG/GG, які відповіли формуванням СВВ 24 (р = 0,012).

Для визначення факторів, які мали статистично значущий вплив на результати ПВТ за схемою peg-IFN + SOF + RBV, нами було проведено рангову кореляцію Кендалла. Установлено, що низька концентрація ІЛ-6 у хворих на ХГС до початку терапії обумовлювала високу вірогідність ефективності ПВТ як на момент завершення лікування (τ = –0,33, р = 0,001), так й при оцінці СВВ 24 (τ = –0,39, р = 0,0002). На рівень підвищення вмісту ІЛ-6 у крові впливав поліморфізм гена ІЛ-6 (rs1800795) як до проведення ПВТ (τ = 0,24, р < 0,05), так і на момент завершення лікування (τ = 0,25, р = 0,01). Слід зазначити, що такі фактори, як стать хворого (τ = 0,03), генотип вірусу HCV (τ = 0,005) та ступінь вираженості фіброзу печінки (τ = 0,15), не мали прогностичного значення (р > 0,05) при проведенні ПВТ за схемою peg-IFN + SOF + RBV.

Висновки. За наявності у хворих на ХГС генотипів CG/GG ефективність ПВТ за схемою peg-IFN + SOF + RBV була нижчою, ніж у пацієнтів із генотипами СС поліморфізму гена ІЛ-6 (rs1800795) (85,5 проти 100 %). Неефективність ПВТ за схемою peg-IFN + SOF + RBV асоціювалася з наявністю генотипів CG/GG та найвищим рівнем ІЛ-6 у крові.