Международный неврологический журнал №6 (100), 2018
Вернуться к номеру
Корвитин® — важный компонент комплексной терапии острых и хронических ишемических заболеваний головного мозга
Авторы: Татьяна Чистик
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянуті можливості та перспективи застосування сучасного нейропротектора Корвітин® у складі комплексної терапії при гострих і хронічних ішемічних захворюваннях головного мозку, наведено результати вивчення його клінічної ефективності та безпеки. Зроблено висновок про доцільність призначення препарату для швидкого регресу клінічної і неврологічної симптоматики, поліпшення функціонального стану пацієнтів та якості їх життя.
В статье рассмотрены возможности и перспективы применения современного нейропротектора Корвитин® в составе комплексной терапии при острых и хронических ишемических заболеваниях головного мозга, приведены результаты изучения его клинической эффективности и безопасности. Сделан вывод о целесообразности назначения препарата для быстрого регресса клинической и неврологической симптоматики, улучшения функционального состояния пациентов и качества их жизни.
The article discusses the possibilities and prospects for the use of modern neuroprotector Corvitin® as part of comprehensive therapy in acute and chronic ischemic brain diseases, and presents the results of a study of its clinical efficacy and safety. The conclusion is made about the advisability of prescribing the drug for rapid regression of clinical and neurological symptoms, improving the functional status of patients and their quality of life.
Ключевые слова
гостра ішемія; хронічна ішемія; кверцетин; Корвітин®
острая ишемия; хроническая ишемия; кверцетин; Корвитин®
acute ischemia; chronic ischemia; quercetin; Corvitin®
Проблема церебральной сосудистой патологии является одной из наиболее социально значимых в современном мире. Это связано с ее широкой распространенностью, высокой смертностью, значительными показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидизации [1]. На сегодняшний день в мире цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ) страдают около 9 млн человек. Ведущее место среди этих заболеваний занимают инсульты, поражающие от 5,6 до 6,6 млн человек ежегодно и уносящие 4,6 млн жизней [2]. В США инсульт занимает третье место среди причин смерти, ежегодно поражая 750 тыс. человек, 30 % из которых погибают в течение первого года [3]. В Великобритании заболеваемость инсультом составляет 150 тыс. [4], в Украине — 100–110 тыс. случаев в год [5]. Высока распространенность и хронической ишемии головного мозга — 70–100 случаев на 1000 населения, приводящей в 20 % случаев к сосудистой деменции [6].
Ежегодная смертность от ЦВЗ уступает только смертности от кардиоваскулярных и онкологических заболеваний, достигая 11–12 % [6]. В нашей стране от данной патологии каждый год умирает от 40 до 43 тыс. человек, что в 2 раза больше, чем в развитых странах Европы [5]. Наряду с высокой смертностью нарушения мозгового кровообращения являются ведущей причиной инвалидизации у взрослых, обусловливая до 80 % частичной и до 10 % полной нетрудоспособности [3].
В связи с этим своевременно начатая терапия имеет первостепенное значение как для течения, так и для прогноза острых и хронических цереброваскулярных заболеваний. На сегодняшний день одним из важных направлений медикаментозного лечения является нейропротекция — комплексное медикаментозное воздействие, включающее в себя коррекцию субстратной перфузии, энергетического гомеостаза, водного и нейромедиаторного баланса. Именно она позволяет предотвратить прогрессирование ишемического каскада при остром инсульте и обеспечить выживание клеток в условиях гипоксии при хронической ишемии [7, 8].
Патофизиология и нейропротекторная терапия ишемического повреждения головного мозга
Дефицит кислорода при гипоксии разной степени тяжести может приводить к ограниченному или полному подавлению аэробного образования энергии в результате нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрии. Снижение продукции АТФ в нейронах, в свою очередь, нарушает транспорт глутамата, который в большом количестве накапливается в синаптической щели и перевозбуждает N-метил-D-аспартат-рецепторы [11, 31]. Такая гиперстимуляция вызывает массивный вход в клетку кальция, который, в свою очередь, выступает катализатором продукции реактивных форм кислорода (супероксида), азота (пероксинитрита) и перекиси водорода путем индуцирования Са-зависимых и независимых энзимов — NO-синтазы, циклооксигеназы (ЦОГ), фосфолипазы А2.
Фосфолипаза А2, активируемая кальцием, способствует высвобождению арахидоновой кислоты из поврежденной клеточной мембраны. Сама же арахидоновая кислота метаболизируется ЦОГ в простагландин, давая тем самым начало образованию супероксид-аниона. Кроме того, внутриклеточный кальций активирует Ca-зависимую изоформу NO-синтазы, способствуя, таким образом, продукции оксида азота. Соединение NO с супероксидом приводит к образованию высокореактивных форм пероксинитрита, которые усугубляют прямое тканевое повреждение и могут стать важным триггером апоптоза [31].
Жизнеспособность клеток, попавших в ишемическую зону, определяется множеством факторов, главным из которых является баланс целого ряда высокоэнергетических процессов — обеспечение функциональной активности клеток, сохранение (восстановление) мембранных структур и ядерного состава [11, 12]. В связи с этим следует ожидать, что терапевтические усилия, позволяющие снизить энергозатраты нейронов, помогут им пережить неблагоприятный период и сохранить свою структуру [13, 14].
Для инактивации негативного воздействия активных форм кислорода на клетки и ткани организма в последнем имеется система антиоксидантной защиты (АОЗ), состоящая из неферментных и ферментных систем. Компонентами неферментной АОЗ являются как низкомолекулярные (аскорбиновая кислота, мочевая кислота, токоферол и др.), так и высокомолекулярные соединения (белки плазмы крови). Основным ферментом специфической АОЗ является супероксиддисмутаза. Наряду с ней активными компонентами ферментной системы являются церулоплазмин, селеносодержащий фермент глутатионпероксидаза, каталаза, а также метионинсульфоксидредуктаза, восстанавливающая метиониновый остаток в активном центре ингибитора протеиназ [15, 16]. Интенсивная генерация активных форм кислорода может приводить к истощению АОЗ, несмотря на синергизм действия ее отдельных компонентов. Поэтому при глубоком оксидативном стрессе включается ферментативная АОЗ, активность которой в норме довольно низкая.
Все это в совокупности приводит к невозможности для организма самостоятельно осуществлять нейрональную защиту в условиях окислительного повреждения, вызванного ишемией. Поэтому для уменьшения выраженности ишемических и гипоксических повреждений в лекарственной терапии постгипоксической энцефалопатии и сосудистых поражений головного мозга применяют лекарственные препараты, обладающие выраженными антиоксидантными свойствами [16, 17]. К таким средствам относится биофлавоноид кверцетин, который воздействует на активность ферментов, стимулирующих гидролиз фосфолипидов клеточных мембран, влияет на процессы перекисного окисления липидов, уменьшает продукцию свободных радикалов и стабилизирует метаболизм системы оксида азота.
Корвитин® — новое решение проблемы острых и хронических ишемических заболеваний головного мозга
Действующим веществом препарата Корвитин® для инъекций (ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ») является биофлавоноид кверцетин. Группой украинских исследователей, клиницистов и фармакологов на основе биофлавоноида кверцетина впервые в мире была создана водорастворимая форма ингибитора 5-липоксигеназы, предназначенная для внутривенного введения больным, — препарат Корвитин® [18]. Биодоступность внутривенной формы кверцетина достаточно высока, так как продукты его метаболизма также обладают выраженными биологическими свойствами.
С помощью Корвитина® возможно влияние на звенья ишемического каскада. Он осуществляет интенсивное торможение катаболических (прооксидантных и протеолитических) ферментов, приводящих к нарушению структуры фосфолипидов клеточных мембран и высвобождению свободных жирных кислот при ишемии/реперфузии головного мозга. Это определяет мембраностабилизирующее действие препарата [19].
В условиях ишемии Корвитин® способен влиять на процессы перекисного окисления липидов, уменьшать продукцию свободных радикалов кислорода, повышать уровень системы ферментативной и неферментативной антиоксидантной защиты крови, что определяет его высокий антиоксидантный потенциал. Кроме того, препарат защищает от окисления аскорбиновую кислоту и адреналин, продукты окисления которых способны дополнительно активировать перекисное окисление липидов [20].
Следует отметить, что сочетание антиоксидантного и мембраностабилизирующего свойств кверцетина способствует снижению проницаемости и стабилизации капиллярной стенки. Повышение энергетического обеспечения нейронов вследствие антиоксидантного действия и улучшения кровообращения обусловливает нейропротекторный эффект Корвитина®.
Корвитин® стойко блокирует липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, предотвращает образование биологически активных молекул лейкотриенов, обеспечивая противовоспалительное действие. Препарат тормозит образование фосфатидилинозита, тем самым поддерживая его концентрацию на оптимальном уровне, ингибирует протеинкиназу С, кальмодулинзависимую протеинкиназу, фосфолипазы А2 и С типов, Na+K+-AТФазу, Са2+-АТФазу и др., участвующие в реакции фосфорилирования белков внутри клетки, влияет на активность внутриклеточных ферментов и реализацию клеточного ответа [22]. Кроме того, Корвитин® тормозит продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-8 и тем самым способствует уменьшению зоны некроза и улучшению репаративных процессов в клетках [21].
Корвитин® оказывает стабилизирующее действие на систему оксида азота при патологическом состоянии ишемии/реперфузии: стимулирует либо сохраняет активность эндотелиальной NO-синтазы, ингибирует активность iNOS — ключевого медиатора воспаления, что замедляет процессы апоптоза [23].
Важную роль в воздействии на ишемию ткани головного мозга имеет антикоагулянтный эффект кверцетина, обусловленный ингибированием каталитической активности тромбина и реакции связывания фибриногена [24]. Кроме того, препарат предотвращает повышение содержания внутриклеточного Са2+ в тромбоцитах, тормозит их адгезию и агрегацию, улучшает микроциркуляцию, предотвращает внутрисосудистое тромбообразование [25].
Также кверцетин и его водорастворимая форма Корвитин® блокируют фосфодиэстеразу эритроцитов, накапливает цАМФ, повышает стойкость эритроцитарных мембран к гипотоническому гемолизу, уменьшает интенсивность гликозилирования мембранных белков; обладает вазопротекторным эффектом, угнетает сосудистые механизмы атерогенеза, защищает эндотелий; устраняет ретракцию эндотелия и отек интимы, блокируя активированную липополисахаридами продукцию эндотелием адгезивных молекул [26].
В основе вазодилатирующего эффекта Корвитина® лежат несколько механизмов: на уровне гладкой мускулатуры сосудистой стенки кверцетин блокирует вхождение кальция в клетку, что и предотвращает вазоконстрикцию; на уровне эндотелия — инактивирует фермент аденозиндезаминазу, что ведет к вазодилатации; усиливает выработку эндотелием оксида азота, который является мощным вазорелаксирующим медиатором [23].
Таким образом, вышеприведенные данные доказывают важность применения кверцетина и особенно его водорастворимой формы Корвитина® в клинической практике острых и хронических ишемических заболеваний головного мозга. За счет мембраностабилизирующего и антиоксидантного действия он обеспечивает нейропротекцию нейронов и глии головного мозга. Кроме того, обеспечивает антикоагулянтный, антиагрегантный, антиапоптотический, вазодилатирующий и атерогенный эффекты, что необходимо в терапии данной патологии.
Корвитин® — важный компонент комплексного лечения острых и хронических цереброваскулярных заболеваний
В открытом рандомизированном исследовании Н.А. Никонова и соавт. (2010) оценивались нейропротекторные возможности Корвитина® и его безопасность для лечения острого ишемического инсульта у 198 пациентов. Все они были рандомизированы на 2 группы: основную (n = 180), получающую стандартную терапию (антикоагулянты, дезагреганты, периферические вазодилататоры, инфузионная терапия) и Корвитин®, и контрольную (n = 18), которой назначалась только стандартная терапия [30]. Пациенты основной группы были разделены на 3 равные подгруппы в зависимости от схемы лечения:
1. Корвитин® в течение 5 дней (1-е сутки — 1,5 г, 2-е — 3-и сутки — по 1 г, 4–5-е сутки — по 0,5 г).
2. Корвитин® в течение 10 дней (1-е сутки — 1,5 г, 2-е —3-и сутки — по 1 г, 4–10-е сутки — по 0,5 г).
3. Корвитин® в течение 10 дней (1-е сутки — 1,5 г, 2–10-е сутки — по 1 г).
После промежуточного отчета в связи с недостаточной эффективностью 1-я схема лечения была исключена и пациенты были переведены на 2-ю и 3-ю схему терапии.
Результаты исследования выявили значительный регресс исходной неврологической и общесоматической симптоматики. У больных со степенью угнетения сознания от оглушения до сопора уже при первых введениях Корвитина® наблюдали «пробуждающий» эффект: улучшались речевой контакт, двигательная активность, реакция на внешние раздражители, что достоверно превосходило группу сравнения. На 6-й день лечения Корвитином® уменьшались или исчезали жалобы на головную боль, головокружение, утомляемость, отмечалось улучшение сна, уменьшение шума в ушах, что положительно влияло на эмоциональный статус больных, в отличие от больных группы сравнения, где регресс клинической симптоматики был менее заметен и начинался с 11-го дня терапии (р < 0,05).
Восстановление речи начиналось с 11-х суток в группе пациентов, получающих Корвитин®. Это проявлялось улучшением как речевой продукции (экспрессивная функция), так и понимания обращенной речи (импрессивная функция), обеспечивая оптимистичный прогноз дальнейшей реабилитации. В отличие от них в группе сравнения восстановление речи наблюдалось лишь на 21-е сутки.
При анализе динамики неврологического статуса по шкале NIHSS выявлен значительный регресс очагового неврологического дефицита у больных, получавших Корвитин®, начиная с 6-х суток заболевания (в группе сравнения — с 11-х суток), достигший еще большего контраста к 11-м и 21-м суткам и сохранившийся на достигнутом уровне к 90-м и 120-м суткам после инсульта. Полученные результаты обнадеживают в плане дальнейшего прогноза восстановления жизнедеятельности пациента после перенесенного инсульта.
Кроме того, терапия Корвитином® обеспечивала возможность более быстрого и полного функционального восстановления больных с ишемическим инсультом, а также увеличения числа пациентов с полным выздоровлением к концу острого периода инсульта до 78,18 % (при стандартной терапии — 61,82 % больных).
Авторы исследования пришли к выводу, что Корвитин® является достоверно эффективным патогенетическим препаратом в интенсивной терапии больных с острым ишемическим инсультом. При этом он обладает хорошей переносимостью и совместимостью с препаратами для интенсивной терапии (гипотензивными, противоаритмическими, сахароснижающими, антикоагулянтами и др.), что позволяет обеспечить безопасность терапии мозгового инсульта.
В рандомизированном клиническом исследовании, проведенном Х.М. Халимовой и соавт. в 2011 году, оценивалась эфективность включения Корвитина® в комплексную терапию пациентов с острыми ишемическими инсультами и сердечно-сосудистыми нарушениями [28]. В нем приняли участие 82 больных в возрасте 45–92 лет, которые были распределены на 2 группы. Больные контрольной группы (n = 32) получали традиционную базисную терапию, основная группа (n = 50) в первые 72 часа от начала заболевания — базисную терапию и Корвитон® по 0,5 г препарата, разведенного в 50 мл изотонического раствора NaCl, на протяжении 10 дней.
Результаты исследования продемонстрировали несомненное преимущество включения Корвитина® в комплексную терапию пациентов с острым ишемическим инсультом. Так, согласно шкале Глазго общее состояние больных с инсультом, получавших Корвитин, было достоверно лучше, чем у лиц контрольной группы. При этом улучшение состояния больных основной группы начиналось с 1-го дня лечения, тогда как у пациентов контрольной группы — с 5-го дня.
Анализ степени функционального восстановления больных с инсультом, выполненный по модифицированной шкале Рэнкина, показал, что у больных, получивших Корвитин®, функциональное восстановление было достоверно лучше, чем у пациентов контрольной группы. По шкале NIH улучшение неврологического статуса также отмечено в основной группе, особенно на 10-й день терапии. Кроме того, была выявлена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов, что свидетельствует о высоком профиле безопасности Корвитина®.
Авторы пришли к выводу о целесообразности включения Корвитина® в комплексную терапию пациентов, страдающих острыми ишемическими инсультами. Выраженные улучшения возникают вскоре после начала лечения, что позволяет раньше начинать программу реабилитации у пациентов, получающих Корвитин®, и, возможно, снизить продолжительность госпитализации.
В работе Б.Г. Гафурова и соавт. (2015) изучалась эффективность нейропротекторной терапии ишемического мозгового инсульта препаратом Корвитин® у 70 больных, госпитализированных в период терапевтического окна [29]. С момента поступления все больные получали базисное лечение: антикоагулянтные, антиагрегантные препараты, вазотоническую и инфузионную терапию. Помимо этого, 44 пациентам (основная группа) дополнительно был назначен Корвитин® по 0,5 г препарата в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 раз в сутки в течение 10 дней. Контроль эффективности проводимой терапии осуществлялся клинически с использованием шкал Глазго и Гусева — Скворцовой при поступлении, на 3-й и 10-й день лечения.
В ходе исследования было установлено, что уже на третьи сутки у больных основной группы достоверно повышался уровень сознания и регрессировал неврологический дефицит, улучшалась речевая активность, к концу лечения положительная динамика заметна еще отчетливее и значительно превосходит группу сравнения.
К 10-му дню лечения при сопоставлении подгрупп пациентов с право- (n = 38) и левосторонним очагом поражения (n = 32) по степени регресса неврологического дефицита были обнаружены межполушарные различия в группе, получающей Корвитин®: преобладание положительной динамики у пациентов с левополушарной локализацией очага. При этом в контрольной группе данные различия не прослеживались. Выявленный факт большей активизации Корвитином® левого полушария, безусловно, заслуживает внимания и требует дальнейшего изучения специалистами.
Результаты КТ-морфометрических исследований показали, что в основной группе больных очаг ишемического размягчения в большинстве случаев уменьшался в объеме и консолидировался к 10-му дню терапии; подобная динамика в контрольной группе прослеживалась значительно реже.
В исследовании, проведенном Ю.И. Горанским и соавт. (2016), изучался церебропротекторный эффект кверцетина (Корвитина) в условиях ишемии/реперфузии в острый период ишемического инсульта [27]. В нем принял участие 61 пациент, находящийся на стационарном лечении по поводу данной патологии. Все пациенты получали стандартное лечение в соответствии с клиническим протоколом. Пациентам основной группы (n = 31) дополнительно назначали Корвитин® по схеме: 0,5 г препарата, разведенного в 100 мл 0,9% физиологического раствора, внутривенно капельно дважды в сутки в течение первых пяти дней и один раз в сутки в течение следующих пяти дней.
Результаты исследования показали, что одновременное со стандартным лечением внутривенное введение Корвитина® положительно влияет на регресс очаговой неврологической симптоматики согласно оценке по шкале NIHSS и индексу Бартел. По шкале комы Глазго его назначение в острый период ишемического инсульта приводило к более раннему «пробуждению» пациентов.
Выводы
Таким образом, острые и хронические цереброваскулярные заболевания — широко распространенная проблема в современном мире. В ее решении важное место отводится нейропротекторной терапии, способной предотвратить прогрессирование ишемического каскада при остром инсульте и обеспечить выживание клеток в условиях гипоксии при хронической ишемии. Среди препаратов с нейропротекторным действием особого внимания заслуживает водорастворимая форма биофлавоноида кверцетина — препарат Корвитин®. Он обладает выраженным мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием, а также антикоагулянтным, антиагрегантным, антиапоптотическим, вазодилатирующим и атерогенным эффектами, что необходимо в терапии данной патологии.
Включение Корвитина® в комплексное лечение острых и хронических цереброваскулярных заболеваний значительно повышает эффективность терапии, что было продемонстрировано в ряде клинических рандомизированных исследований. Он обеспечивает более быстрый регресс клинической и неврологической симптоматики, улучшает функциональное состояние пациентов и качество их жизни.
Подготовила Татьяна Чистик
Список литературы
1. Клочева Е.Г., Александров М.В., Панина Е.Б. Цереброваскулярные заболевания. Головная боль: учебное пособие. Часть I. — СПб.: Издательство СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2014. — 52 с.
2. Румянцева С.А., Кравчук А.А., Силина Е.В. Антиоксиданты в терапии цереброваскулярных заболеваний // Лечащий врач. — 2006. — № 5.
3. Alberts M.J. Ischemic stroke // Cerebrovascular. Diseases. — 2002. — Vol. 13 (suppl 1). — P. 12-16.
4. MacDonald B.K., Cockerell O.C., Sander J.W., Shorvon S.D. The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK // Brain. — 2000. — P. 665-676.
5. Статинова Е.А., Омельченко Р.Я., Ворона Е.В. Роль поверхностно-активных и инактивных компонентов биологических жидкостей в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения (Обзор литературы) // Международный неврологический журнал. — 2013. — 2 (56).
6. Бархатов Д.Ю., Глотова Н.А., Коновалов Р.Н., Федин П.А., Гурьев М.Н., Танашян М.М. Эффективность нейропротекции у больных с хроническими цереброваскулярными заболеваниями // Международный неврологический журнал. — 2011. — 7 (45).
7. Румянцева С.А. Нейропротективная терапия в остром и раннем восстановительном периоде инсульта // Заседание Консультативного совета по неврологии. — Москва, 22 февраля 2008. https://medi.ru/info/3028/.
8. Верткин А.Л., Лукашов М.И., Наумов А.В., Скорикова Ю.С. Клинико-фармакологические аспекты нейропротективной терапии при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения // РМЖ. — 2007. — № 2. — С. 106.
9. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.
10. Скворцова В.И., Евзельман М.А. Ишемический инсульт. — Орел, 2006. — 404 с.
11. Федин А.И., Румянцева С.А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения. — М.: Интермедика, 2002. — 256 с.
12. Федин А.И., Румянцева С.А. Интенсивная терапия ишемического инсульта. — М.: Медицинская книга, 2004. — 284 с.
13. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник Рос. акад. мед. наук. — 1998. — № 7. — С. 43.
14. Владимиров Ю.А., Арчаков А.М. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М., 1972. — 256 с.
15. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейронов // Успехи физиол. наук. — 2003. — № 3. — С. 21-34.
16. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. — 2000. — № 1.
17. Румянцева С.А., Силина Е.В. Корюкова И.В. Комплексная нейромедиаторная терапия острых и хронических ишемических поражений мозга // Атмосфера: нервные болезни. — 2008. — № 2. — С. 1-6.
18. Максютіна А.П., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. та співавт. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Метод. рекомендації. — К., 2000. — 13 с.
19. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Новые возможности в лечении больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST: Корвитин для инъекций // Укр. мед. часопис. — 2004. — № 2 (40). — С. 33-37.
20. Барабой В.А. Биоантиоксиданты. — К.: Книга плюс, 2006. — 461 с.
21. Инструкция по применению препарата Корвитин //https://www.medcentre.com.ua/medikamenty/korvitin.html
22. Виничук С.М. Новые аспекты нейропротекции в острый период ишемического инсульта // Практическая ангиология. — 2010. — 4 (33).
23. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. — К.: Наук. думка, 2008. — 517 с.
24. Киберев В.К., Кухарь В.П., Луйк А.И. Тромбин как биорегулятор и объект регуляции // Химия биорегуляторных процессов процессов / Под. ред. В.П. Кухаря, А.И. Луйка. — К.: Наукова думка, 1991. — Т. 1. — С. 115-158.
25. Максютіна А.П., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. та співавт. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях // Метод. рекомендації. — К., 2000. — 13 с.
26. Фармакология препаратов кверцетина // https://www.eurolab.ua/encyclopedia/farmacology/47598/
27. Горанский Ю.И., Добровольский В.В., Хубетова И.В. Опыт применения кверцетина при ишемии/реперфузии в комплексном лечении пациентов с ишемическим инсультом в острый период // Український неврологічний журнал. — 2016. — № 1. — С. 102-106.
28. Халимова Х.М., Якубова М.М. Эффективность Корвитина при остром ишемическом инсульте с сердечно-сосудистыми нарушениями // Український медичний часопис. — 2011. — № 4 (84).
29. Гафуров Б.Г., Ахмедова М.М. Эффективность нейропротекторной терапии ишемического мозгового инсульта с применением препарата Корвитин // Вестник КазНМУ. — 2015. — № 2.
30. Никонов В.В., Савицкая И.Б. Нейропротективные возможности Корвитина для лечения острого ишемического инсульта (по материалам открытого рандомизированного исследования) // Медицина неотложных состояний. — 2010. — 6 (31).
31. Мохнач В. Мультимодальность кверцетина в борьбе с ишемическим повреждением головного мозга // Здоровье Украины. — 08.06.2016.