Международный неврологический журнал №6 (100), 2018
Вернуться к номеру
Сосудистые факторы риска и когнитивные нарушения: фокус на мемантин
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
На сегодняшний день когнитивные нарушения являются одной из важнейших медико-социальных проблем в современной клинической медицине, и ее актуальность неуклонно возрастает. Это связано с демографическими тенденциями последних десятилетий, а именно с увеличением средней продолжительности жизни и ростом в популяции доли лиц старше 65 лет. Пожилой возраст является значимым фактором риска развития когнитивных нарушений, в том числе деменции. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространение деменции у лиц старшего возраста в зависимости от возрастной группы колеблется от 5 до 15 %. Чаще когнитивные нарушения возникают на фоне нейродегенеративного процесса, цереброваскулярной патологии и их сочетания. Они ассоциируются с огромными социальными и психологическими ограничениями для семьи и общества в целом. Поэтому адекватные терапевтические подходы к лечению данной патологии являются весьма важным вопросом современной медицины.
6–7 сентября в Одессе состоялась VIII научно-практическая конференция «Сердце и мозг», в рамках которой рассматривались актуальные вопросы лечения, профилактики и реабилитации пациентов с кардиоваскулярными и сосудистыми заболеваниями головного мозга, в том числе особенное внимание уделялось проблеме когнитивных нарушений, факторам риска их развития, базовым аспектам терапии.
С докладом «Сосудистые факторы риска и когнитивные нарушения» выступила доктор медицинских наук, руководитель отдела возрастной физиологии и патологии нервной системы ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины» профессор Бачинская Наталья Юрьевна (г.Киев).
Распространенность деменции в мире составляет до 47,5 миллиона человек, и в связи с «постарением» населения эти цифры будут только расти. По прогнозам экспертов Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году ожидается, что количество людей, страдающих данной патологией, увеличится до 75,6 миллиона, к 2050 году — до 141 миллиона. Таким образом, в будущем деменция может стать тяжелой ношей для мировой экономики. Не случайно ее часто называют всемирной катастрофой, которая «лишь ждет своего часа», а также главной медицинской проблемой нынешнего поколения.
Согласно исследованию J.L. Cummings (2008), основными причинами деменции являются болезнь –Альцгеймера (БА), выявляемая в 50 % случаев, и цереброваскулярные заболевания, на долю которых приходится 11 %. Также известны факторы риска, которые при определенных условиях влияют на процесс развития повреждения мозга, приводя в итоге к развитию той или иной формы заболевания. Факторы риска могут иметь модифицируемый и немодифицируемый характер. К первым относят артериальную гипертензию, сахарный диабет, дислипидемию, уровень физической активности, ожирение, курение. К немодифицируемым — пол, возраст, генетическую предрасположенность. Обычно у пожилых людей имеет место несколько факторов риска. При этом происходит усиление их неблагоприятного воздействия, а не просто сложение эффектов каждого из них.
Основные факторы риска вызывают нарушения церебрального кровообращения, что, в свою очередь, приводит к множественным поражениям головного мозга — инфарктам больших и малых сосудов, геморрагиям, гипоперфузии. Финальный каскад завершается повреждением критических кортикальных и субкортикальных структур, прерыванием их кругов и проекций, ведущих к нейротрансмиттерным нарушениям и развитию сосудистой деменции.
Согласно DSM-5 (англ. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, fifth edition — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам 5-го издания), нейрокогнитивные расстройства включают делирий, большое и мягкое нейрокогнитивное расстройство. Их критерии базируются на определенных когнитивных доменах, формирующих базис для диагностики заболеваний. При синдроме умеренных когнитивных расстройств (Meyer et al., 2010) нарушение памяти изолированно либо в сочетании с ослаблением других когнитивных доменов может свидетельствовать о болезни Альцгеймера или сосудистой деменции.
Диагностика сосудистой деменции осуществляется по критериям NINDS-AIREN (Национальный институт неврологических нарушений и инсульта — Международная ассоциация нейронаук). Для выявления цереброваскулярного заболевания проводится неврологическое обследование пациента с использованием методов нейровизуализации. Если при этом вывляется ухудшение памяти или нарушения в двух и более когнитивных доменах, можно предположить сосудистую деменцию. Диагноз подтверждается временной зависимостью между цереброваскулярным заболеванием и деменцией, острым началом/ступенчатым прогрессированием, отсутствием других заболеваний, которые могли бы быть причиной когнитивного дефицита (например, болезнь Альцгеймера).
Далее был рассмотрен характер изменений, происходящих в системе «сердце — мозг» при старении, приводящих к когнитивному снижению. Факторы кардиоваскулярного риска в возрасте 20–39 лет, как правило, не вызывают выраженных изменений в сердечно-сосудистой системе. Однако под их воздействием к 40–59 годам у пациентов формируется системный субклинический атеросклероз — бессимптомное атеросклеротическое поражение, при котором образование атеросклеротических бляшек находится в начальной стадии и степень сужения кровеносных сосудов не достигает гемодинамической значимости. Обычно заболевание прогрессирует постепенно с дебютом клинической симптоматики в возрасте 60–74 лет в виде хронических заболеваний сердца, фибрилляции и трепетания желудочков, инфаркта миокарда, остановки сердца, что может сопровождаться когнитивными нарушениями, а также развитием инсульта, повреждением белого вещества, лакунарным инфарктом, формированием нейродегенеративных процессов.
Важным фактором риска при сосудистой деменции является артериальная гипертензия, вызывающая функциональные и морфологические повреждения в головном мозге, которые соповождаются гиперемией, эндотелийзависимой вазодилатацией, нарушением ауторегуляции, атеросклерозом, липогиалинозом, гипертрофией и утолщением стенки сосудов (ремоделированием). В этих сложных условиях снижение сердечного выброса за счет развившейся сердечной недостаточности может приводить к гипоперфузии головного мозга, развитию инсульта и деменции.
Согласно эпидемиологическим исследованиям (Sia-Hao San et al., 2014) через 3 месяца после инсульта деменцию диагностируют у 31 % пациентов в США, у 47,3 % — во Франции, 24 % — в Великобритании, 58 % — в Австралии. Ее появление (Zekry et al., 2003) связано с поражением стратегически важных для когнитивной деятельности ассоциативных зон лобной коры, зоны на стыке теменно-височно-затылочной коры, угловой извилины, таламуса, хвостатого ядра, а также структур гиппокампового круга.
Сосудистая деменция развивается при следующих вариантах первичного сосудистого поражения головного мозга:
— крупноочаговый инфаркт в структурах головного мозга, отвечающих за когнитивные функции: в коре больших полушарий, лобной, париетальной, угловой извилине, базальном переднем мозге, гиппокампе;
— инфаркт в таламусе, хвостатом ядре, внутренней капсуле;
— хроническая ишемия мозга, микроинфаркты, разрушение корково-подкорковых проводящих путей.
Как результат происходят дегенерация и гибель –нейронов, разрушение нейротрансмиттерных проводящих путей и развитие деменции.
Установлено, что основными этиологическими факторами развития сосудистой деменции являются ишемические инсульты, внутримозговые геморрагии (при артериальной гипертензии, амилоидной ангиопатии), подоболочечные геморрагии (субарахноидальные, субдуральные), повторная эмболизация вследствие кардиальной патологии (эндокардит, фибрилляции предсердий). Также ее возникновение возможно при аутоиммунных васкулитах (системная красная волчанка, эритематоз), инфекционных васкулитах (нейросифилис, болезнь Лайма), неспецифических васкулопатиях, хронической ишемии, болезни малых сосудов.
Гипертензия, другие сосудистые риски, кардиоваскулярные заболевания приводят к болезни мелких сосудов или инсульту, вследствие чего развивается сосудистая деменция или усугубляется нейродегенеративная патология, такая как БА. На сегодняшний день для профилактики нарастания когнитивных расстройств, уменьшения выраженности уже имеющегося когнитивного дефицита современная медицина предлагает лечение артериальной гипертензии, назначение антиагрегантов, хирургическую коррекцию атеросклеротического сужения магистральных артерий, контроль гиперлипидемии, лечение других соматических заболеваний, применение ноотропов, нейропротекторных препаратов и антиоксидантов. Однако для базисной терапии деменции Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA, USA) рекомендует только два класса лекарственных средств — это ингибиторы холинэстеразы и антагонисты N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов.
Холинергическое лечение БА базируется на так называемой холинергической гипотезе, согласно которой деменция, ассоциированная с гибелью нейронов, приводит к редукции выработки ацетилхолина. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы замедляют разрушение ацетилхолина и тем самым компенсируют его утрату. Применение антагонистов NMDA-рецепторов, к которым относится мемантин, связано с гипотезой эксайтотоксичности при БА, вследствие которой происходит чрезмерная активация NMDA-рецепторов. Это, в свою очередь, сопровождается избыточным током кальция, нейрональной дисфункцией и гибелью нейронов. Мемантин блокирует активацию NMDA-рецепторов, связанную с чрезмерной глутаматергической активностью, нейтрализует эксайтотоксичность и ограничивает патологическое накопление кальция в нейронах, снижает оксидативный стресс, β-амилоидную токсичность, гиперфосфорилирование тау-протеина, снижает нейровоспаление и улучшает нейрогенез.
Далее докладчик представила результаты собственных исследований применения донепезила и мемантина в течение 3 месяцев пациентам, страдающим деменцией, подчеркнув, что при их назначении следует обратить внимание на ряд важных для терапии факторов. Так, было показано, что среди больных с деменцией существуют пациенты с различной реакцией на терапию, причем не только мемантином, но и донепезилом, как наиболее часто назначаемым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Большая часть пациентов, принимавших мемантин (около 63 %), достаточно хорошо реагировали на первично назначаемую терапию препаратом (респондеры), в то время как остальная часть даже при отсутствии нежелательных эффектов не демонстрировала положительного результата от его назначения (нерес–пондеры).
Применение донепезила вызывало ответ на терапию у 67 % больных, у 20 % изменений в течении заболевания не наблюдалось, у 13 % обнаружено ухудшение. Таким образом, с учетом данного факта, совершенно необходимо раз в 3–6 месяцев от начала применения препарата проводить комплексную оценку эффективности назначаемой терапии.
Мемантин в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции имеет обширную доказательную базу. Так, в исследовании, проведенном в 1999 г., изучалась эффективность мемантина в сравнении с плацебо у 166 больных с выраженной деменцией (менее 10 баллов по шкале MMSE (Mini-mental State Examination, краткая шкала оценки психического статуса)) в течение 12 недель. Было установлено, что применение мемантина 20 мг/сут приводит к достоверному улучшению по шкале общего клинического впечатления (CGI-C) и сопровождается тенденцией к улучшению по рейтинговой шкале оценки поведения у пожилых людей (BGP). Положительный эффект от лечения также выражался в том, что пациенты, принимавшие мемантин, в меньшей степени нуждались в медицинском уходе.
В исследовании 2003 г. (Reisberg B. et al.) изучалась эффективность мемантина в сравнении с плацебо у 181 пациента с умеренной или выраженной деменцией в 32 центрах США. Применение мемантина 20 мг/сут в течение 28 недель привело к достоверному улучшению по показателям батареи тестов при выраженных нарушениях (SIB) и по результатам клинического опроса с учетом мнения ухаживающих лиц (CIBIC-Plus). На основании результатов исследований 1999 и 2003 гг. мемантин был разрешен к применению при деменции в США.
Эффективность мемантина была изучена в Кокрановском обзоре R. McShane et al. (2006) у пациентов, страдающих умеренной и тяжелой болезнью Альцгеймера. После 6 месяцев лечения мемантином было доказано его преимущество в сравнении с плацебо по влиянию на когнитивные функции (по результатм SIB), повседневную активность (по шкале повседневной активности ADCS-ADC) и поведение (NPI). У пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией (McShane R. et al., 2006) мемантин также продемонстрировал достоверное преимущество по сравнению с плацебо по влиянию на когнитивное функционирование (SIB) и поведение (NPI).
Метаанализ исследований эффективности мемантина в сравнении с плацебо 2009 г. (Grossberg G.T. et al.) подтвердил положительное влияние мемантина на поведение пациентов с умеренной и тяжелой болезнью Альцгеймера. При этом были отмечены улучшение состояния обслуживающих лиц и увеличение времени до госпитализации пациента в специализированное учреждение в связи с тяжестью состояния.
Об эффективности и безопасности применения мемантина у пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией свидетельствуют результаты плацебо-конт–ролируемого, рандомизированного, двойного слепого исследования МММ 500 (Wilcock G. et al., 2002). В нем приняли участие 579 пациентов (MMSE 10–22 балла) из 54 центров Великобритании. На протяжении 28 недель им назначался мемантин в дозе 20 мг/сут. Результаты исследования показали улучшение по шкале ADAS-cog (когнитивная подшкала шкалы оценки болезни Альцгеймера) на 1,75 балла при лечении мемантином. При этом различия между основной и контрольной группами составили 2 балла. Частота нежелательных эффектов не отличалась в группе пациентов, леченных мемантином и получавших плацебо. Таким образом, были продемонстрированы несомненная клиническая эффективность мемантина при сосудистой деменции и хорошая переносимость препарата. Подобные результаты были получены в плацебо-контролируемом исследовании МММ 300 (Orgogoro J., 2002) с участием 331 пациента с легкой и умеренной сосудистой деменцией (MMSE 12–20), в котором также было отмечено улучшение когнитивных функций по шкале ADAS-сog при назначении мемантина.
Лечение мемантином приводит к достоверному улучшению поведения пациентов с болезнью Альц-геймера, что было показано в исследовании Wilcock et al. (2008). Отмечено снижение ажитации, агрессии и другой психотической симптоматики на 12-й и 24-й неделях терапии. Помимо этого, в группе плацебо отмечали ускорение прогрессирования заболевания, а также значительное ухудшение когнитивных и функциональных исходов, а в группе мемантина все эти показатели были достоверно лучше при хорошей переносимости. Проведенный в 2008 г. комбинированный анализ 3 больших плацебо-контролируемых исследований по применению мемантина при умеренной или выраженной деменции показал, что лечение им приводит к достоверному улучшению поведения пациентов, включая показатели ажитации и агрессии.
Особое внимание обращают на себя исследования, в которых оценивалась эффективность сочетанного применения ингибиторов АХэ и мемантина, поскольку эти препараты имеют различный механизм действия. Так, Riordan et al. (2011) на основании данных рандомизированного клинического исследования пришли к выводу, что добавление мемантина к лечению пациентов с БА, которые уже получают донепезил, имеет статистически достоверные преимущества в контексте повседневной активности (ADCS-ADL) и когнитивного функционирования (SIB) в сравнении с монотерапией последним.
В рандомизированном клиническом исследовании JAMA (Tariot et al., 2004) оценивался сочетанный прием мемантина и донепезила и также сообщалось об аналогичных результатах. Достоверные улучшения отмечали в когнитивном функционировании (SIB), повседневной активности (ADCS-ADL) и клинических показателях по шкале оценки изменения состояния пациента на основании впечатления врача по результатам опроса (CIBIC). При этом авторы указывают на хорошую переносимость мемантина. Так, частота отмены лечения в связи с нежелательными явлениями при назначении «мемантин + донепезил» в сравнении с «плацебо + донепезил» составила 7,4 и 12,4 % соответственно без достоверных различий.
Однако, несмотря на положительные результаты совместного применения донепезила и мемантина, следует продолжить исследования и наблюдения в данном направлении.
Мемантин следует принимать один раз в сутки ежедневно в одно и то же время вместе с пищей или независимо от ее приема. Мемантин применяется по следующей схеме титрации с постепенным повышением дозы на 5 мг в неделю в течение первых трех недель: 1-я неделя (1–7-й день): 5 мг/сут в течение недели; 2-я неделя (8–14-й день): 10 мг/сут в течение недели; 3-я неделя (15–21-й день): 15 мг/сут в течение недели; начиная с 4-й недели: 20 мг/сут ежедневно, длительно. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг/сут, в том числе для пациентов пожилого возраста.
Препарат хорошо переносится, крайне редко могут возникнуть такие побочные эффекты, как тошнота, диарея или запор. Однако следует с осторожностью относиться к его назначению при почечной недостаточности.
Далее Наталья Юрьевна сообщила, что в аптеках Украины широко представлен мемантин в двух дозировках 10 и 20 мг в таблетке под торговым названием Мемокс (компания «Фарма Старт», входит в состав компаний «Асино», Швейцария).
Завершая доклад, проф. Н.Ю. Бачинская акцентировала внимание присутствующих на потенцильных превентивных стратегиях деменции, подчеркнув, что повышение когнитивного резерва возможно за счет образования, когнитивных тренировок, увеличения социальных контактов, борьбы с курением и ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями, своевременного лечения диабета, гипертензии и гиперлипидемии, а также приверженности к средиземноморской диете.
Подготовила Татьяна Чистик
UA-MEMO-PUB-102018-004