Газета «Новости медицины и фармации» №13 (668), 2018
Вернуться к номеру
Тромбофилия у детей: что и когда необходимо тестировать?
Авторы: Мельник А.А.,
к.б.н., руководитель проекта специализированного медицинского центра «Оптима-фарм», г. Киев, Украина
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Тромбофилия — наследственное или приобретенное состояние, характеризующееся чрезмерной склонностью к тромбообразованию в кровеносных сосудах с ранним возрастным началом [1]. В классическом понимании тромбофилия не является болезнью и может проявляться в виде тромбозов или длительно протекать бессимптомно. Тромбообразование, по существу, является нормальным процессом, который препятствует избыточному истечению крови в местах повреждения сосуда. Однако, когда тромботический процесс становится избыточным, он представляет собой уже патологический тромбоз [2]. Несмотря на то, что тромботические состояния значительно чаще встречаются у лиц старшего возраста, тромбофилия может иметь место в детском возрасте, начиная с периода новорожденности.
Распространенность
К настоящему времени выявлено около 20 различных форм тромбофилии, которые могут вносить определенный вклад в развитие тромбозов. Венозный тромбоэмболизм (ВТЭ) объединяет два связанных друг с другом заболевания — тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии и является многофакторным заболеванием, в развитии которого участвуют как наследственные, так и приобретенные факторы, в том числе тромбофилия. Венозный тромбоэмболизм все чаще встречается у детей. Так, частота тромбозов у детей в первые 6 месяцев жизни составляет 5 : 100 000 новорожденных [3]. В 1990-х годах зарегистрированная заболеваемость ВТЭ у детей колебалась от 0,07 до 0,14 на 10 000 в год (у взрослых — 10–15 на 10 000) и составляла 5,3 на 10 000 госпитализаций [4–6]. За последние десятилетия заболеваемость ВТЭ у детей значительно увеличилась [7, 8]. Это увеличение наблюдается во всех возрастных категориях и приводит к развитию посттромботического синдрома у 12,4 % и рецидивов у 8,1 % пациентов [9].
История
Впервые ВТЭ был описан ученым Briggs еще в 1905 году. Данные этого исследования обобщены F. Jordan и A. Nandorff в 1956 г. [10] (хотя и без понимания патофизиологии самого процесса). Позже, в 1965 г., О. Egeberg [11] наблюдал семью из Норвегии с наследственным дефицитом антитромбина III (АТ III) и рекуррентным тромбозом. В этой семье 45-летняя женщина и ее 12-летний сын были одновременно госпитализированы с тромбозом нижних конечностей. Это был случай, когда впервые увидели связь между сниженной концентрацией природного антикоагулянта и наследственным тромбозом. Почти 20 лет спустя была обнаружена связь между дефицитом протеина С и S и семейным тромбозом [12, 13]. Первого ребенка с гомозиготным протеином С описали Н. Вranson и др. в 1983 г. [14]. В 1990-х годах обнаружение резистентности к протеину С положило начало исследованию мутации фактора V (фактор Лейдена), которая представляет собой однократную замену глутаминовой аминокислоты на аспарагиновую в положении 506. Это первый изученный тромбофильный дефект, который вызывал усиление коагуляции или, правильнее сказать, снижение антикоагулянтной активности [15, 16]. Точечная мутация в 3с нетранслируемой области F2 гена протромбина или F2 G20201A мутация, связанная с повышенными уровнями циркулирующего протромбина, обнаружена в 1996 г. [17]. Идентификация этих и других наследственных дефектов привела к значительному увеличению количества определяемых случаев тромбофилии за последние годы [18]. В дальнейшем было открыто множество генетических мутаций, обусловливающих дисфункцию факторов гемостаза, антикоагуляции и фибринолиза и объясняющих склонность индивидуумов к тому или иному виду тромбофилии в аспекте риска тромбоза. Роль многих из них продолжает изучаться, так как их истинное значение в тромбо–образовании до конца не ясно.
Патогенез тромбозов у детей
Патогенез тромбозов почти всегда комплексный. Эпизоды тромбозов у детей возникают вследствие сочетанного воздействия наследственных и приобретенных факторов (табл. 1).
/u/12-1.jpg)
Основными протромботическими предрасполагающими и провоцирующими факторами у детей являются:
► сосудистые катетеры;
► инфекционные заболевания;
► мальформация или повреждение сосудов;
► химиотерапия L-аспарагиназой;
► болезнь сердца;
► протезирование сердечных кла–панов;
► системная красная волчанка;
► ревматоидный артрит;
► болезнь Крона;
► язвенный колит;
► первичный антифосфолипидный синдром;
► полицитемия;
► серповидноклеточная анемия и другие гемоглобинопатии;
► заболевание почек;
► сахарный диабет;
► воспаление.
► Для диагностики тромбофилии у детей используют:
1. Анализ клинической картины и факторов риска. Гемостазиологический анамнез ребенка и семейный анамнез.
2. Инструментальную диагностику (УЗДГ, КТ, МРТ, ангиография).
3. Лабораторные методы исследо–вания.
Лабораторные тесты для диагностики тромбофилии у детей
Рекомендованные лабораторные тесты для установления диагноза тромбофилии у детей представлены в табл. 2.
/u/13-1.jpg)
Наследственные и приобретенные факторы участвуют в развитии картины тромбоза. Риск тромбоза может увеличиться у лиц, имеющих один или несколько наследственных факторов тромбофилии, однако они на протяжении жизни могут не иметь никаких тромбозов. Присутствие длинных бессимптомных периодов между эпизодами тромбоза у индивидуумов и рекуррентным тромбозом является очень важным с точки зрения доказательства того факта, что только наследственные факторы недостаточны для развития этого процесса, так как при этом играют определенную роль также приобретенные факторы [19–26]. Было показано, что у детей приобретенные факторы вызывают тромбоз более часто по сравнению с наследственными. Как правило, приобретенные факторы включают использование катетера, злокачественные заболевания, инфекцию, заболевания сердца, нефротический синдром [27]. Наследственные факторы важны только в подростковом возрасте и у детей, у которых развилась ВТЭ при отсутствии триггерных факторов (частота 60 %) [28].
Наследственные факторы тромбофилии у детей
Наследственный дефицит естественных антикоагулянтов, таких как АТ III, протеины С и S, является доказанным фактором риска как первичных, так и повторных венозных тромбозов у детей.
1. Наследственный дефицит антитромбина III
Распространенность дефицита АТ III колеблется от 2 до 20 на 10 000 населения [29], а частота обнаружения у детей с тромбозами — от 1,4 до 12,5 % [30].
2. Наследственный дефицит протеина С
Дефицит протеина С у детей с тромбозами встречается в 5,4–13,9 % случаев [31] при средней распространенности 1 : 16 000–32 000 населения.
3. Наследственный дефицит протеина S
Ожидаемая распространенность дефицита протеина S в популяции не менее 5 : 100 000 человек. Среди детей с тромбозами дефицит этого естественного антикоагулянта отмечается у 1,0–14,3 % больных [32].
К наследственным факторам тромбофилии у детей также относятся: полиморфизм тромбоцитарных факторов, дисфибриногенемии, гиперлипопротеинемия (а), митохондриальная патология.
Какова ценность тестов при наследственной тромбофилии у детей с тромбозом?
При исследовании наследственной тромбофилии наиболее распространенными тестами являются тесты на АТ III, протеин С, протеин S, фактор V Лейдена и мутацию фактора II протромбина. Дефицит АТ III, протеина С, протеина S или положительный ответ всех этих тестов вместе характеризуется как тромбофилия высокого риска, а носительство фактора V Лейдена или мутации фактора II протромбина — как тромбофилия низкого риска. Было показано, что дети с дефицитом AT III и мутацией протромбина имеют повышенный риск ВТЭ (соответственно в 8,73 и 2,63 раза).
► Рекомендации
Проведение исследования наследственной тромбофилии выполняется в том случае, если тромбоз обнаружен, повторяется и встречается в абнормальных областях у педиатрических пациентов, а также у лиц с положительной семейной историей тром–бозов.
Тем не менее выполнение тестов при наследственной тромбофилии является спорным в некоторых клинических ситуациях. В связи с большим влиянием приобретенных факторов на развитие тромбоза у детей решение о тестировании наследственной тромбофилии должно быть принято с учетом клинического состояния пациента.
Приобретенные факторы тромбофилии у детей
1. Катетеризация сосудов
В обзоре литературы, проведенном C. Park и др. [33] за период 1948–2012 гг., обнаружен риск возникновения тромбоза в неонатальный период в 9,2 % случаев. При неонатальном тромбозе приобретенные факторы встречаются значительно чаще по сравнению с наследственными факторами [34, 35]. У ново–рожденных тромбоз, связанный с катетером, является редким, но представляет собой серьезную проблему. Хотя в более ранних исследованиях подчеркивалось, что 89 % случаев неонатального тромбоза связаны с катетерами, однако в современных исследованиях показано, что связь с катетерами обнаружена у 54 % с венозным тромбозом и 27 % с артериальным тромбозом [36]. Причина снижения катетерсвязанного тромбоза у новорожденных объясняется введением профилактических доз гепарина и использованием более подходящих катетеров (риск тем выше, чем дольше катетер находится в вене) [37]. Этиология развития тромбоза при катетеризации может заключаться в повреждении эндотелия, присутствии инородного тела, нарушении ламинарного кровотока, воспалении и инфузии гипертонических растворов. Тромбозы у новорожденных, возникающие в пупочном и периферических катетерах, составляют 80 % всех случаев тромбоза. Чаще всего встречаются в венах печени, правого предсердия и нижней полой вены. При лечении эффективно могут использоваться низкомолекулярные гепарины вместе с тромболитическими препаратами. Хотя использование профилактических доз гепарина не препятствует развитию тромбоза, тем не менее его действие продлевает время использования катетера и уменьшает возможность окклюзии [38].
► Рекомендации
Не рекомендуется проведение исследования наследственной тромбофилии у новорожденных с тромбозами, которые связаны с катетеризацией.
2. Онкологические заболевания
Некоторые типы онкологических заболеваний у детей (например, лейкемия) связаны с более высокими показателями ВТЭ по сравнению с другими видами рака. Локализация опухоли также играет определенную роль при риске ВТЭ. Так, при интраторакальной локализации [39] и метастатической болезни [40] отмечается более высокий риск ВТЭ. Возраст пациента (подростки, молодые люди) является очень важным фактором риска ВТЭ. В целом возраст старше 10 лет связан со значительным увеличением риска тромбоза по сравнению с детьми младшего возраста [41]. Множество факторов способствуют повышенному риску ВТЭ у подростков с раком, включая протромботические изменения системы гемостаза (снижение активности АТ III, плазминогена, повышение активности фактора VIII, фактора Виллебранда, PAI-1). Необходимо отметить, что некоторые подростки начинают принимать гормональные контрацептивы. В обзоре Cochrane обнаружено, что все формы комбинированных оральных контрацептивов (эстроген + прогестерон) были связаны с повышенным риском ВТЭ [42]. Ожирение является еще одним фактором, который способствует риску ВТЭ у больных раком молочной железы [43]. Ожирение часто обнаруживается как сопутствующий фактор ВТЭ у девушек-подростков, которые используют гормональные контрацептивы [44]. Некоторые химиотерапевтические агенты, такие как L-аспарагиназа и кортикостероиды, связаны с увеличением тромботического риска [45]. До начала 2000-х годов было рекомендовано выполнять тестирование наследственной тромбофилии у пациентов с лейкемией, однако дальнейшие исследования показали, что тромбоз развивался в первый месяц у лейкемических пациентов с катетерами, а наследственные факторы не были обнаружены [46].
► Рекомендации
Нет необходимости выполнять исследования наследственной тромбофилии у детей с лейкемией или малигнизацией, за исключением тех случаев, когда ребенок является симптоматическим или имеет положительную семейную историю тромбоза.
3. Дети с нефротическим синдромом
Частота тромбозов (артериальные и венозные тромбозы различной локализации) при нефротическом синдроме составляет до 28 %. У детей с нефротическим синдромом может развиться вторичный тромбоз из-за дефицита АТ III и протеина S в 9–36 % случаев. Однако гипоальбуминемия (83 %) и инфекции (31 %) являются более частыми причинами развития нефротического синдрома, чем наследственная тромбофилия [47].
► Рекомендации
Выполнение исследования наследственной тромбофилии у детей с нефротическим синдромом не имеет каких-либо преимуществ.
4. Инсульт и транзиторная ишемическая атака
Частота инсультов у детей в возрасте от 1 года до 18 лет колеблется в пределах 1,29–13,0 на 100 000 детского населения в год, а у новорожденных достигает 25,0 на 100 000 в год, при этом в половине случаев инсульт имеет ишемическую природу.
Исследования показали, что инсульт и транзиторная ишемическая атака у новорожденных и детей увеличивается в 7,06 раза при дефиците АТ II, в 8,76 раза при дефиците протеина С, в 3,20 раза при дефиците протеина S, в 3,26 раза при мутации фактора V Лейдена, в 1,58 раза при мутации MTHFR, в 6,96 раза в присутствии антифосфолипидных антител, в 6,27 раза при увеличении липопротеина (а) и в 11,86 раза в присутствии комбинации наследственных факторов тромбофилии [48, 49].
► Рекомендации
Является целесообразным выполнение исследования наследственной тромбофилии у детей с инсультом и транзиторной ишемической атакой.
5. Дети с заболеванием сердца
У детей с заболеванием сердца может наблюдаться венозный (52,5 %), артериальный (35,6 %), венозный и артериальный (11,9 %) тромбоз. Важнейшими факторами сердечного риска являются врожденная болезнь сердца и кардиомио–патия. Другие важные факторы риска включают хирургическое вмешательство, проведение ангиографии, присутствие катетера, инфекции и гипоксию. Вклад наследственной тромбофилии в развитие тромбоза у детей с заболеваниями сердца довольно низкий [50].
► Рекомендации
Наследственное тестирование тромбофилии не имеет преимуществ у детей с врожденным заболеванием сердца.
6. Сепсис и другие инфекции
Сепсис является одной из основных причин диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови и представляет собой большую проблему у детей с менингококковым сепсисом и фульминантной пурпурой. При ДВС-синдроме активируются пути свертывания, дисфункция природных ингибиторов и фибринолитической системы. При сепсисе бактерии и бактериальные продукты изменяют взаимодействие между эндотелием и циркулирующей кровью, что приводит к прокоагулянтному состоянию [51, 52]. В этом процессе происходит активация свертывания через фактор XI [53], повышение уровня tPA (тканевый активатор плазминогена), комплекса плазмин/α2-антиплазмин [54], снижение содержания тромбомодулина в эндо–телии и его повышение в плазме, снижение концентрации протеинов С и S, антитромбина [55, 56], увеличение со–держания тканевого фактора и PAI-1 [57].
При фульминантной пурпуре (острый, быстропрогрессирующий, потенциально летальный ДВС-синдром), вызванной выработкой ингибирующих антител к природным антикоагулянтам, сепсис связан с дефицитом протеина С и S (почти 100% летальность при отсутствии патогенетической терапии). В начале заболевания кожные элементы характеризуются как мелкие экхимозы, которые в дальнейшем увеличиваются в диаметре, приобретают пурпурно-черную окраску, и в их центре формируется булла, после чего наблюдаются некротические и гангренозные явления. Такие элементы, как правило, формируются на конечностях, однако могут наблюдаться на ягодицах, животе, в паху, а также на коже головы. Кроме того, пурпурозные элементы возникают в местах пункций, давления или травматизации.
► Рекомендации
Детям с клинической картиной фульминантной пурпуры показано незамедлительное определение активности протеинов С и S.
Общие положения для тестирования детей на генетические факторы риска
Прежде чем проводить тестирование детей на наследственную тромбофилию, врачам следует рассмотреть вопрос о том, может ли тестирование улучшить клинические результаты, связанные с терапией или профилактикой [58]. В обзоре Всемирной организации здравоохранения в разделе «Этические вопросы в медицине» имеется рекомендация: «Все тестирования должны быть добровольными, которым предшествует адекватная информация и информированное согласие... Тестирование детей или подростков должно выполняться только в том случае, если имеется потенциальная выгода» [59]. Выявление маркеров тромбофилии у ребенка оказывает значимое психологическое воздействие на пациентов подросткового возраста и их родителей/родственников и может нарушать нормальное развитие ребенка. Несмотря на многочисленные публикации, до сих пор нет единого мнения, какое место занимает тромбофилия в формировании риска тромбозов у детей. Зачастую необоснованное ожидание тромбоза у ребенка приводит к повышенной настороженности и необоснованному назначению антикоагулянтной профилактики или модуляции образа жизни. Врачи, которые заказывают такое тестирование, должны исходить из индивидуальной оценки риска и выгоды.
Заключение
К настоящему времени проведено немалое количество исследований, определяющих влияние тех или иных факторов тромбофилии на риск развития тромбозов у детей. Опубликованные метаанализы демонстрируют, что некоторые факторы тромбофилии значимо и статистически достоверно повышают риск повторных тромбозов у детей, однако до сих пор имеются лишь единичные исследования, характеризующие роль тромбофилии в формировании риска первого эпизода тромбоза у детей, причем большинство из них носят ретроспективный характер. Венозная тромбоэмболия является многофакторным заболеванием, и приобретенные факторы риска (центральные венозные катетеры — единственный наиболее важный фактор риска) у детей играют более важную роль по сравнению с наследственными. Тестирование на тромбофилию не рекомендуется проводить у детей в возрасте младше 15 лет, так как тромбоз, связанный с тромбофилией, является очень редким. При отсутствии катетеризации сосудов и активного рака риск возникновения ВТЭ у детей и подростков остается очень низким (меньше 1 на 100 000 человек в популяции в возрасте до 13 лет). Консультирование и ведение пациентов с ВТЭ и выявленными маркерами тромбофилии должен осуществлять опытный гематолог или специалист в области гемостаза.
Список литературы находится в редакции