Журнал «Почки» Том 7, №4, 2018

Актуальність

Кількість пацієнтів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), які потребують замісної ниркової терапії (ЗНТ), щорічно зростає. На сьогодні в Україні приблизно 5600 пацієнтів знаходиться на хронічному діалізі та приблизно 120 хворим щорічно проводиться операція трансплантації нирки, яка в усьому світі вважається оптимальним методом лікування ТХНН. Але число хворих, які потребують ЗНТ, значно більше. В умовах практичної відсутності трупних донорських органів трансплантація нирки від живого родинного донора є одним з найбільш реальних та ефективних методів лікування. Однак далеко не в усіх пацієнтів в родині є сумісний за групою крові донор. Така ситуація не є рідкісною і зустрічається, за даними різних авторів, у 10–30 % випадків [1].

Історичні аспекти проблеми

В 1955 році Hume і співавт. повідомили про результати 9 трансплантацій нирки від трупного донора, одна з яких була ABO-несумісною (АВО-н): донор мав групу крові B (III), реципієнт — O (I). На 7-му післяопераційну добу розвинулося тяжке, гостре, резистентне до терапії відторгнення трансплантата, що призвело до його швидкої втрати. Автори припустили, що саме несумісність за групою крові стала причиною невдачі [7]. Через п’ять років Murray і співавт. при такій самій комбінації груп крові донора та реципієнта описали швидку втрату ниркового трансплантата в результаті кортикального некрозу [12]. Все це призвело до того, що несумісність донора і реципієнта за антигенами АВО стала вважатися протипоказанням для трансплантації.

Дві успішні АВО-н трансплантації були виконані в 1964 році Starzl і співавт., проте в обох випадках ранній післяопераційний період супроводжувався тяжким відторгненням [18]. Автори показали, що донор з O (I) групою крові — універсальний донор, орган від такого донора може бути безпечно пересаджений реципієнту з будь-якою групою крові. Реципієнт з AB (IV) групою крові — універсальний реципієнт, йому може бути безпечно пересаджений орган від донора з будь-якою групою крові. При пересадці органа від донора з A (II) групою крові реципієнту, який не має антигена A, існує вкрай великий ризик надгострого відторгнення. Аналогічно неприпустима трансплантація органа від донора з групою крові B (III) реципієнту, який не має антигена B: групи крові O (I) і A (II). Органи, отримані від донора з AB (IV) групою крові, повинні пересаджуватись тільки реципієнтам з AB (IV) групою крові. Протягом декількох наступних років з’являлися поодинокі повідомлення про ABO-несумісні трансплантації нирки, однак, як і раніше, більшість з них були невдалими [4, 5, 11]. Окремий інтерес представляє дослідження Cook і співавт., які виділили з 44 000 реципієнтів, включених в базу даних UCLA Kidney Transplant Registry, 25 пацієнтів, отримавших ABO-н орган. Однорічна виживаність трансплантатів в цій групі реципієнтів становила 4 % [3].

Надгостре відторгнення запускається в той момент, коли присутні в крові реципієнта анти-A і/або анти-B антитіла зв’язуються відповідно з антигенами A і/або B, що експресовані на ендотеліальних клітинах трансплантата. Далі відбувається практично миттєва активація системи комплемента, руйнування ендотеліальних клітин, викид прозапальних цитокінів, залучення нейтрофілів і тромбоцитів в зону пошкодження, тромбоз капілярів і більш великих судин трансплантата. Таким чином, протягом максимум кількох годин припиняється ефективне кровопостачання трансплантата, що призводить до незворотної втрати його функції [4, 5].

В 1981 році Slapak і співавт. повідомили про першу успішну трансплантацію нирки від ABO-несумісного трупного донора. У процесі підготовки до операції була допущена помилка при визначенні групи крові донора: пацієнтові з O (I) групою крові був пересаджений орган групи крові A (II). Через 2 дні після операції були відзначені клінічні і лабораторні ознаки внутрішньосудинної коагуляції крові. Негайно було виконано кілька процедур плазмаферезу, які виявилися ефективними, та протягом декількох днів нормалізувалися лабораторні параметри, покращилася функція трансплантата. Також було відзначено швидке зниження рівня циркулюючих анти-A антитіл. Далі була виконана серія біопсій трансплантата, які в жодному випадку не виявили внутрішньосудинних тромбозів або порушення мікроциркуляції. Через 20 місяців після трансплантації пацієнт мав нормальний рівень азотемії і адекватний діурез [16]. Однак очевидно, що виконання ABO-несумісних трансплантацій нирки від трупного донора не дає ніякої вигоди в боротьбі з глобальним дефіцитом органів для трансплантації.

В 1967 році Economidou і співавт. показали, що у людей з групою крові A₂ (II) експресія антигена A на поверхні еритроцитів значно нижча, ніж у індивідуумів з групою крові A₁ (II) [6]. Практично в той самий час Visetti і Ceppellini в роботах з трансплантації шкіри показали, що трансплантати шкіри від донорів з групою крові A (II) або B (III) при пересадці реципієнту з групою крові O (I) негайно відторгаються. Однак якщо шкірний клапоть отримували від донора з групою крові A₂ (II), то при трансплантації реципієнту з першою групою крові відторгнення не відбувалося [2, 24]. У своїй роботі Ceppellini припустив можливість успішної трансплантації солідних органів від донорів з групою A₂ (II) реципієнтам з групою крові O (I) [2]. На початку 1970-х років кількість пацієнтів з O (I) групою крові, які очікують на трансплантацію нирки, стала неухильно зростати. Частково це було пов’язано з тим, що нерідко органи від донорів з першою групою крові пересаджували пацієнтам з другою, третьою або четвертою групами крові. Такий стан справ стимулював дискусію про можливість і доцільність трансплантації органів від донорів з групою крові A₂ (II) пацієнтам з O (I) групою крові.

Ґрунтуючись на перерахованих вище фактах, в 1974 році в Гетеборзі було розпочато клінічне дослідження результатів трансплантації нирок від донорів з групою крові A₂ (II) реципієнтам з групою крові O (I). Реципієнти отримували імуносупресивну терапію за стандартною схемою, ніякого додаткового лікування, спрямованого на елімінацію анти-A антитіл, не проводилося. З 20 таких трансплантацій 8 трансплантатів було втрачено протягом першого місяця після операції, інші функціонували протягом тривалого часу [14, 15].

Актуальні протоколи десенсибілізації перед ABO-н трансплантацією нирки

Незважаючи на те, що на сьогодні досягнуто значних успіхів в проведенні несумісних за групою крові трансплантацій, пошук оптимального протоколу триває, кожен центр тою чи іншою мірою модифікує раніше створені схеми. Багато протоколів ідеологічно схожі, тому, згідно з Beimler і Zeier, можна виділити три основних підходи: японський, американський та європейський [1].

В Японії з 1989 по 2001 рік було виконано 494 ABO-несумісні трансплантації нирки. Для проведення цих операцій використовувався ряд протоколів підготовки, що включали плазмаферез і різні комбінації імуносупресивних препаратів. У 98 % випадків для зниження рівня анти-A/B антитіл і запобігання їх de novo утворенню виконувалася спленектомія. Після трансплантації призначалась трьохкомпонентна підтримуюча імуносупресивна терапія: інгібітори кальциневрину, азатіоприн, глюкокортикоїди. Деякі центри на додаток до базової імуносупресії використовували антитимоцитарний глобулін. У ранньому післяопераційному періоді планові сеанси плазмаферезу, як правило, не проводили. Із впровадженням у 2001 році в клінічну практику мікофенолату і анти-CD25 моноклональних антитіл (базіліксімаб, даклізумаб) результати операцій покращилися: одно- і дворічне виживання трансплантатів становило 96 і 94 % відповідно. Ґрунтуючись на цих позитивних результатах, більшість центрів трансплантації, в яких виконуються ABO-несумісні трансплантації нирки, вважають спленектомію невід’ємною частиною протоколу десенсибілізації [20].

У США поширена думка про те, що необхідність симультанного виконання спленектомії є серйозною перешкодою до значного поширення ABO-несумісних трансплантацій, значно збільшує кількість післяопераційних ускладнень. Застосування моноклональних анти-CD20 антитіл значно та на тривалий час зменшує кількість в крові реципієнта В-лімфоцитів, які є попередниками плазматичних клітин, продукуючих антитіла, та викликає так званий стан транзиторної біологічної спленектомії. Це дозволяє уникнути втрати трансплантата в ранньому післяопераційному періоді, знизити ризик розвитку гострого гуморального відторгнення і в той же час не провокує розвиток віддалених побічних ефектів, які виникають після видалення селезінки. Одна з провідних північноамериканських клінік — Johns Hopkins University Hospital — запропонувала власний протокол проведення ABO-несумісних трансплантацій нирки від живого донора [17]. Для проведення передопераційного кондиціонування, індукції імуносупресії і підтримуючої імуносупресивної терапії використовуються наступні фармакологічні препарати і еферентні процедури: плазмаферез, ритуксимаб, анти-CD25 моноклональні антитіла (даклізумаб), такролімус, мікофенолат і глюкокортикоїди. За 10 днів до запланованої дати трансплантації починають сеанси плазмаферезу, заміщення плазми крові проводять 5% альбуміном або свіжозамороженою плазмою AB (IV) групи крові. Прийнятним для проведення трансплантації вважають титр анти-A/B антитіл 1 : 16 і менше. Якщо після п’яти сеансів плазмаферезу не вдалося досягти цільового титру антитіл, трансплантацію відкладають і продовжують лікування плазмаферезом.

Особливістю європейського підходу до передопераційної десенсибілізації є широке застосування селективних методів видалення антигрупових антитіл за допомогою анти-A- або анти-B-імуносорбційних колонок. Так само, як і в США, перевага віддається введенню ритуксимабу, а не спленектомії. Сироватковий імуноглобулін вводиться внутрішньовенно одноразово в дозі 0,5 г/кг маси тіла. Стокгольмська група під керівництвом G. Tyden вперше в Європі повідомила про успішну серію ABO-несумісних трансплантацій нирки з використанням антиген-специфічної імуноадсорбції і ритуксимабу, без виконання спленектомії [21, 22]. Максимальний термін спостереження в цій групі становив 4 роки. Серйозних ускладнень або побічних ефектів від проведеного лікування не спостерігалося, всі пацієнти мали нормальний рівень сироваткового креатиніну. У жодному разі в посттрансплантаційному періоді не спостерігалося зростання титру антигрупових антитіл.

На даний час в Україні ABO-н трансплантації нирки від родинного донора проводяться рідко і тільки в Національному інституті хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова. Однак наведені вище результати та досвід закордонних фахівців, а також відсутність трупного органного донорства свідчать на користь поширення практики таких операцій в нашій країні.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Рецензенти: Котенко Олег Геннадійович — д.м.н., керівник відділу трансплантації та хірургії печінки ДУ «НІХТ ім. О.О. Шалімова НАМНУ»; Дудар Ірина Олексіївна — д.м.н., професор, керівник відділу еферентних технологій ДУ «Інститут нефрології НАМНУ».