Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №7, 2018

Введение

Одной из ведущих причин заболеваемости детей являются респираторные инфекции. На долю этой группы приходится 60–90 % всей регистрируемой детской инфекционной патологии [23], 40–60 % и более обращений за амбулаторной помощью и 20–30 % случаев госпитализации [13]. Особую проблему представляют рецидивирующие респираторные инфекции, которые наблюдаются у 20–65 % детской популяции: у 40 % детей дошкольного возраста и 15 % школьников. Данная группа пациентов характеризуется высокими показателями частоты, длительности острых респираторных инфекций (ОРИ), количества осложнений, резистентностью к традиционным методам терапии, назначением неоправданно большого количества медикаментов, в том числе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и антибиотиков [27].

Известно, что частые ОРИ у детей способствуют нарушению физического и нервно-психического развития, снижению иммунорезистентности, раннему формированию хронической патологии, обострению и прогрессированию хронических заболеваний. Важными проблемами также являются социальная дезадаптация ребенка, ограничение подростка в выборе профессии, экономические затраты родителей и государства [15, 26, 28]. С учетом вышеизложенного для практикующего педиатра и семейного врача необходимо понимание причин развития рекуррентных респираторных инфекций у детей и методов их терапии.

Терминология и причины рекуррентных респираторных инфекций у детей

Детей с частыми ОРИ в 80-х годах прошлого столетия относили в группу «часто болеющие дети» и считали, что в основе лежат транзиторные корригируемые отклонения в защитных системах организма без стойких органических нарушений в них [21]. В Западной Европе и США употребляют термин «рекуррентные (рецидивирующие) респираторные инфекции». По мнению J. Barlett [36], к этой группе должны быть отнесены пациенты, болеющие респираторными инфекциями восемь и более раз в году. Другие авторы предлагают количественную оценку частоты ОРИ. Так, критерием рецидивирования среднего отита являются 3 эпизода в течение 6 месяцев или 4 эпизода за 12 месяцев, инфекционного ринита — более 5 эпизодов в течение 12 месяцев, фарингита или тонзиллита — более 3 эпизодов в течение 12 месяцев, бронхита — более 3 эпизодов в течение 12 месяцев [37]. Однако важность представляет не столько количественная оценка заболеваний, сколько ответы на следующие вопросы [53]: ребенок в целом чувствует себя хорошо? Каковы причины частой респираторной заболеваемости? Есть ли данные о первичном иммунодефиците? Показано, что среди детей с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта 50 % практически здоровых, 30 % с аллергией, 10 % иммунокомпрометированных пациентов, 10 % с первичным иммунным дефицитом [51]. Таким образом, группа больных с рекуррентными респираторными заболеваниями может включать как здоровых детей, так и детей с хроническими заболеваниями. В первом случае необоснованно назначаются диагностические вмешательства и иммуномодулирующая терапия, во втором — не назначают эффективного лечения в связи с отсутствием правильно поставленного диагноза [31].

Использование термина «рекуррентные респираторные инфекции» необходимо практикующему врачу, чтобы определить группу детей для проведения диагностических и реабилитационных мероприятий. Таким пациентам нужно в первую очередь исключить диагноз бронхиальной астмы. Симптомы, на которые следует обратить внимание, в данном случае таковы: рецидивирующий характер обструкции (3 эпизода за 6 месяцев), наследственная отягощенность по атопии, возникновение обструкции при контакте с аллергеном неинфекционной природы, наличие пищевой, бытовой, эпидермальной или другой сенсибилизации, атопического дерматита, аллергического ринита, более 4 % эозинофилов в периферической крови, уровень IgE в сыворотке крови выше 100 МЕ/л [7, 19].

Причинами рекуррентных респираторных заболеваний у детей могут быть ВИЧ, СПИД, корь, герпесвирусы, бактериальные и паразитарные инфекции, туберкулез [35].

Следует отметить, что иммунологическое обследование детям с рецидивирующими респираторными заболеваниями назначается неоправданно часто. Показаниями к его проведению являются следующие симптомы, предполагающие наличие первичного иммунного дефицита [52, 54]:

— ≥ 6 новых инфекций в течение 12 мес.;

— ≥ 2 случаев тяжелого синусита или пневмонии за год;

— ≥ 2 эпизодов сепсиса или менингита;

— ≥ 2 мес. приема антибиотиков с незначительным терапевтическим эффектом;

— отсутствие прибавки массы тела и роста;

— резистентный кандидоз полости рта;

— рецидивирующие абсцессы;

— незаживающие раны;

— оппортунистические инфекции;

— осложнения после вакцинации живыми вакцинами;

— лимфопения у детей раннего возраста.

Из первичных иммунодефицитов чаще всего встречаются и клинически могут проявляться склонностью к рецидивирующим респираторным инфекциям парциальные иммунодефициты, например селективный дефицит IgA или недостаток маннозосвязывающего лектина.

Стандартное обследование ребенка с рекуррентными респираторными инфекциями представлено в табл. 1.

Иммунологические основы рецидивирования инфекций респираторного тракта у детей

Причиной рекуррентных респираторных инфекций считается дисфункция иммунной системы, проявляющаяся при воздействии внешних факторов (неблагоприятная экологическая обстановка, высокая антропогенная нагрузка, социально-бытовое неблагополучие и т.п.) [12]. Обсуждается также генетическая предрасположенность, которая реализуется в результате воздействия вышеперечисленных неблагоприятных внешних факторов. Высока вероятность наличия наследственно обусловленного «позднего старта» иммунной системы.

Иммунологические отклонения у детей с рекуррентными респираторными инфекциями тесно связаны с возрастными особенностями созревания и становления их иммунной системы. Установлено, что изменения в иммунном статусе имеют 15–39 % таких детей, причем даже в период клинического благополучия и отсутствия признаков ОРИ [4, 18]. К особенностям иммунного ответа относят его смещение в сторону Th₂-типа на фоне угнетения местного иммунитета слизистых оболочек дыхательных путей, о чем свидетельствует снижение уровня IgA в слюне. Выявляются отчетливые изменения фагоцитоза. Уменьшение клеточной цитотоксичности (числа активированных CD8DR⁺-клеток) определяет снижение антивирусного иммунитета. Установлена спонтанная гиперпродукция провоспалительных интерлейкинов (IL-4, IL-6, IL-8), дисиммуноглобулинемия. Кроме того, у детей с рекуррентными респираторными инфекциями выявляются нарушения в системе интерферонов: у 80 % из них в два раза снижена способность иммунокомпетентных клеток к синтезу гамма-интерферона по сравнению с редко болеющими сверстниками. Установлено, что даже при адекватном содержании сывороточного интерферона в этой группе детей наблюдается снижение индуцированной продукции альфа- и гамма-интерферонов, что отражает недостаточность резервных возможностей интерфероногенеза [6, 14, 27].

Повреждающее действие вирусов реализуется не только путем воздействия на слизистую оболочку дыхательных путей, но и опосредованно, за счет влияния на иммунную систему. Вирусы используют различные механизмы иммуносупрессии, способствуя при этом снижению резистентности организма к воздействию других патогенов. Установлено длительное (до 4–6 нед.) персистирование респираторных вирусов в эпителиоцитах носоглотки и мононуклеарных клетках крови после перенесенной ОРИ, даже без клинических симптомов болезни, особенно у детей с рекуррентными респираторными инфекциями [10, 42, 45]. Известно, что снижение иммунитета на фоне персистенции вирусов способствует развитию бактериальной инфекции [10, 57]. Вирусы не только снижают барьерную функцию слизистых оболочек, но и обладают аллергизирующим эффектом [43]. В результате вирусная инфекция служит триггером для формирования у детей респираторных аллергозов [40, 55].

Воздействие патогенных факторов респираторной инфекции усиливается при повторных эпизодах болезни, приводя к развитию хронического воспаления слизистой оболочки респираторного тракта и снижению резистентности организма [28, 39]. Именно поэтому при выборе медикаментозного лечения следует принимать во внимание как способность препарата подавлять репродукцию широкого спектра респираторных вирусов, так и восстанавливать сниженную иммунную защиту. Одним из перспективных направлений оптимизации лечения рекуррентных респираторных вирусных инфекций у детей является использование препарата инозин пранобекс, обладающего широким спектром противовирусной и иммуномодулирующей активности.

Инозин пранобекс: механизмы действия

Лекарственное средство инозин пранобекс в международной анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТС) относится к подгруппе противовирусных средств прямого действия (J05A X05). Противовирусная активность инозина пранобекса определяется его влиянием на репликацию вирусов и модуляцию иммунного ответа [44, 46]. Препарат подавляет репликацию ДНК- и РНК-вирусов за счет встраивания в рибосому клетки, пораженной вирусом, что замедляет синтез вирусной матричной РНК [3, 41, 50]. Доказана высокая активность препарата в отношении аденовирусов, вирусов парагриппа, РС-вируса, умеренная активность к вирусам гриппа А и В [8]. Инозин пранобекс проявляет также противовирусную активность в отношении других возбудителей ОРИ, герпесвирусов (вирус простого герпеса 1, 2-го типа, herpes zoster, Эпштейна — Барр и цитомегаловирус), вирусов кори, папилломы человека и др. [29, 47].

Уменьшение репродукции вируса в организме при приеме инозина пранобекс происходит также опосредованно за счет иммуномодулирующего действия. Инозин пранобекс состоит из двух компонентов — инозина (метаболита пурина) и вспомогательного компонента пранобекс, который увеличивает тропность препарата к лимфоцитам, тем самым усиливая иммуномодулирующее действие [17].

Модуляция иммунного ответа по клеточному типу проявляется стимулирующим влиянием на активность цитотоксических Т-лимфоцитов, функцию Т8-супрессоров и Т4-хелперов. Влияние на цитокиновый статус реализуется увеличением продукции интерлейкинов (IL-1, IL-2) и уменьшением IL-4, индуцированием секреции эндогенного гамма-интерферона. Инозин пранобекс повышает функциональную активность NK-клеток, потенцирует хемотаксис за счет активации функции нейтрофилов, макрофагов [48, 56]. Стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и повышая продукцию антител, препарат нормализует гуморальный иммунитет. При этом происходит повышение концентрации иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM), а также поверхностных маркеров комплемента и вируснейтрализующих антител [2].

Важным преимуществом иммуномодулирующего эффекта инозина пранобекса является низкая вероятность развития резистентности патогена к данному лекарственному средству [5].

Клиническая эффективность инозина пранобекса при рекуррентных респираторных инфекциях

Изучение клинической эффективности инозина пранобекса при ОРИ свидетельствует, что его применение сокращает продолжительность и степень выраженности симптомов заболевания [1, 9, 11, 14, 20, 32].

М.Ю. Елисеева с соавт. [34] провела метаанализ исследований по оценке эффективности инозина пранобекса при респираторных инфекциях у 2500 пациентов (дети и взрослые) с нарушениями иммунной системы и рецидивирующими респираторными инфекциями. Установлено значительное снижение частоты новых эпизодов ОРИ после лечебно-профилактического курса препарата инозин пранобекс. Эффективность применения инозина пранобекса в профилактическом режиме при сравнении с показателями контрольной группы и/или исходными данными до приема препарата в исследованиях оказалась следующей. Л.В. Осидак c соавт. [8] в период диспансерного наблюдения за детьми (65,6 % дошкольников и 34,4 % школьников) в течение четырех месяцев использовали проведение одного или нескольких курсов инозина пранобекса. Установлено, что за период наблюдения среди детей, получавших как один, так и два курса инозина пранобекса, ни разу не заболели более 80 %, среди получивших три курса — 90,9 %. Таким образом, показано, что инозин пранобекс способствует достоверному снижению заболеваемости ОРИ по крайней мере еще в течение 4 месяцев.

M. Golebiowska-Wawrzyniak и соавт. [46] провели исследование, включавшее 40 детей в возрасте 3–15 лет с рецидивирующими респираторными инфекциями. Инозин пранобекс 50 мг/кг массы тела в течение 10 дней был назначен 30 детям. Контрольная группа — 10 детей получали плацебо. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. В результате выявлено снижение количества эпизодов ОРИ на 81,2 % (в 5,31 раза по сравнению с тем, что было до лечения инозином пранобексом), уменьшение продолжительности заболеваний на 88,2 % (в 8,44 раза), снижение частоты использования антибиотиков на 93,5 % (в 15,3 раза) и препаратов из других групп на 78,3 % (в 4,51 раза).

В другом исследовании установлено, что применение препарата инозин пранобекс в виде трех курсов по 10 дней с интервалом 10 дней у детей с частыми эпизодами респираторных заболеваний после санации очагов хронической инфекции в рото- и носоглотке снижало частоту ОРИ в три раза, частоту рецидивов бронхита — в 2,3 раза. У детей с клиническими проявлениями герпесвирусной инфекции (высыпания в носогубной области, афтозный стоматит) через 6 месяцев после приема препарата количество обострений снизилось в три раза [16].

Опыт применения в детских закрытых учреждениях инозина пранобекса по 10 дней с перерывом 8 дней в реабилитации часто болеющих детей раннего возраста с герпетическими инфекциями показал, что среднее число заболеваний за год снизилось с 6,25 до 4 [24].

В настоящее время имеется ряд других публикаций об эффективности инозина пранобекса у детей с рекуррентными респираторными инфекциями [22, 30, 33]. Обобщенные результаты указывают на то, что применение данного препарата уменьшает степень тяжести и продолжительность ОРИ, сокращает число повторных эпизодов респираторных инфекций и осложнений, особенно у детей с отягощенным преморбидным фоном. Важным результатом использования инозина пранобекса является уменьшение потребности в дополнительном назначении антибиотиков и других лекарственных средств [16, 46].

Лекарственные формы инозина пранобекса, дозировка и схемы применения при рекуррентных респираторных заболеваниях у детей

Инозин пранобекс лицензирован в США с 1971 года. В настоящее время зарегистрирован и разрешен к применению более чем в 70 странах мира под различными торговыми наименованиями: Groprinosin, Inosiplex, Inosine pranobex, Immunovir, Methisoprinol, Isoprinosine, Viruxan, Prinosine, Virimun, Modimunal и др. [11].

Препарат инозина пранобекса от ведущей фармацевтической компании Украины ПАО «Фармак» называется Гропивирин и зарегистрирован в форме таблеток (регистрационное удостоверение № UA/15404/01/01, приказ МЗ Украины № 897 от 26.08.2016 г.). Каждая таблетка содержит 500 мг активного действующего вещества — инозина пранобекса. Препарат разрешен для применения в педиатрической практике у детей с первого года жизни.

Препарат Гропивирин в соответствии с инструкцией показан для лечения респираторных вирусных инфекций, инфекций, вызванных вирусом простого герпеса типа 1 и 2, вирусом ветряной оспы, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна — Барр, вирусом кори, паротита, в том числе у больных с иммунодефицитными состояниями; папилломавирусных инфекций кожи и слизистых оболочек, а также в составе комплексной терапии острого вирусного энцефалита, вирусных гепатитов, подострого склерозирующего панэнцефалита.

Инозин пранобекс при ОРИ назначают в большинстве случаев по стандартной схеме — в суточной дозе по 50 мг/кг массы тела или 4 г. Режим назначения инозина пранобекса различен: с длительностью от 5 дней до 3 месяцев, однократно или с многократными повторениями (5- или 10-дневными курсами) [34].

При рекуррентных респираторных заболеваниях у детей препарат инозин пранобекс принимается следующим образом. При появлении первых признаков рецидива респираторной инфекции необходимо возобновить прием суточной дозы, рекомендованной для острых заболеваний. Дети старше 12 лет: 50 мг/кг массы тела в сутки (обычно 6–8 таблеток, распределенных на 3–4 приема), максимальная суточная доза — 4 г. Дети от 1 до 12 лет: 50 мг/кг массы тела в сутки (1 таблетка на 10 кг массы тела для ребенка с массой тела 10–20 кг, при массе тела более 20 кг доза как для взрослых) за 3–4 приема в день. Следует продолжать принимать данную дозу еще в течение 1–2 дней после исчезновения симптомов. Затем перейти на поддерживающую терапию в течение 10 дней — дозу снизить до 500–1000 мг в сутки. При необходимости после 7–10-дневного перерыва курс лечения повторяют. Лечение с перерывами и поддерживающими дозами может длиться до 1–6 мес. в зависимости от состояния больного.

Некоторые авторы предлагают при рекуррентных инфекциях дыхательных путей у детей терапию инозином пранобексом в течение 21 дня (или 3 курса по 7–10 дней с такими же перерывами), другие — несколько курсов по 5–10 дней с перерывом в приеме в 8 дней либо курс терапии 14 дней, затем 10 дней перерыв и вновь прием препарата в течение 10 дней [24, 30, 49].

Таким образом, учитывая полиэтиологичность ОРИ, наличие нарушений в иммунной системе у детей с рекуррентными респираторными инфекциями, оправданным является назначение лекарственного средства инозин пранобекс, обладающего комбинированным действием — противовирусным и иммуномодулирующим. Препарат инозин пранобекс позволяет снизить частоту рецидивов респираторных инфекций, сократить интенсивность и продолжительность ОРИ, снизить потребность в назначении антибиотиков и противовоспалительных средств.

Конфликт интересов. Не заявлен.