Инсульт остается одним из лидирующих заболеваний во всем мире, занимая второе место после инфаркта миокарда [1]. В Украине ежегодно регистрируется более 100 000 новых случаев инсульта, причем заболеваемость в 1,5 раза выше, чем в Европе [2].
Постинсультная депрессия (ПИД) является одним из наиболее частых нейропсихиатрических расстройств у пациентов с инсультом. Обычно она проявляется широким диапазоном симптомов, таких как плохое настроение, потеря интереса, неудовлетворенность, усталость, нарушение сна. Многие факторы могут приводить к ПИД, включая биологические, поведенческие и социальные. Среди них основное место могут занимать инвалидизация и трудности с социальной адаптацией. В свою очередь, ПИД приводит к низкому качеству жизни, ухудшению когнитивной активности, плохой функциональной реабилитации и высокой летальности [3].
Так, в исследовании P.L. Morris и соавт. [4] при наблюдении за 103 постинсультными пациентами в течение 10 лет было обнаружено, что среди тех из них, кто имел большую или малую депрессию, летальность была в 3,4 раза выше, чем среди пациентов без депрессии. В другой работе P.L. Morris и соавт. [5] при наблюдении за 94 постинсультными пациентами в течение 15 месяцев обнаружилось увеличение летальности в ряду от недепрессивных пациентов к пациентам с малой и большой депрессией (2, 10 и 23 % соответственно). В исследовании A. House и соавт. [6] в течение 12 и 24 месяцев наблюдения за 448 больными с инсультом летальность в группе с депрессией более чем в 2 раза превышала таковую в группе без депрессии. В публикации L.S. Williams и соавт. [7] отмечено, что 2405 пациентов с инсультом и депрессией с меньшей вероятностью оставались в живых к концу трехлетнего периода наблюдения по сравнению с 2257 пациентами с инсультом и другим диагнозом психического расстройства.
С учетом вышеизложенного значимость борьбы с ПИД не вызывает сомнений. Были выполнены исследования, в которых антидепрессанты успешно использовали для лечения уже развившейся ПИД [3]. Но настоящим прорывом стало обнаружение способности антидепрессантов препятствовать развитию ПИД при их профилактическом назначении [8]. По этому поводу профессор R.G. Robinson высказался следующим образом: «Недавняя демонстрация Rasmussen и соавт. того факта, что негативные физические последствия пост-инсультной депрессии могут быть достоверно уменьшены профилактическим назначением антидепрессантов, является огромным продвижением в сфере лечения пациентов с инсультом. Я не знаю какого-либо психиатрического расстройства, начало которого могло бы быть предотвращено терапевтической интервенцией (т.е. первичной профилактикой). Фактически, за исключением инфекционных заболеваний, первичная профилактика во всех сферах медицины прогрессирует не так быстро, как нам бы хотелось. В психиатрии вторичная и третичная профилактика (т.е. раннее начало лечения до развития полной картины синдрома и профилактика рецидивов) продемонстрированы для большинства состояний, но первичная профилактика не была разработана ни для одного из психиатрических расстройств» [9].
Из антидепрессивных средств эсциталопрам относится к ингибиторам обратного захвата серотонина и характеризуется небольшим количеством неблагоприятных взаимодействий с другими лекарственными средствами. Это крайне важно при лечении пациентов с инсультом, поскольку им, как правило, требуется назначение множества препаратов [10].
Следовательно, представляется целесообразным осветить доступные научные данные о применении эсциталопрама для профилактики постинсультной депрессии и механизмах достижения данного эффекта. Этому и был посвящен настоящий обзор.
Эффективность эсциталопрама подтверждена в однолетнем исследовании R.G. Robinson и соавт. [8]
Дизайн исследования
В многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование в период с 9 июля 2003 г. по 1 октября 2007 г. было включено 200 пациентов, перенесших острый инсульт не более чем 3 месяца назад. Были заданы следующие критерии включения: возраст 50–90 лет; клинические и нейрорентгенологические признаки полушарного, стволового или мозжечкового инсульта; по характеру инсульт ишемический или геморрагический.
Пациентов не включали в исследование, если они на старте имели признаки большого или малого депрессивного расстройства по классификации DSM-IV либо набирали более 11 баллов по шкале депрессии Гамильтона — 17 (версия шкалы с 17 вопросами). Пациентов не включали в исследование, если у них было нарушено понимание или процесс принятия решений. Критерием исключения служило также возникновение инсульта вторично к другим заболеваниям (например, при внутричерепной аневризме, инфаркте миокарда, расслоении аорты). К другим критериям исключения относили опасную для жизни сердечную или дыхательную недостаточность, почечную или печеночную недостаточность, нейродегенеративные расстройства по типу идиопатической болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера.
Из общего числа включенных пациентов 24 выбыло до проведения рандомизации. К оставшимся 176 пациентам была применена внутриблоковая рандомизация с выделением трех терапевтических групп, получавших:
— эсциталопрам, n = 59 (доза 10 мг/сут утром пациентам в возрасте < 65 лет и 5 мг/сут утром в возрасте ≥ 65 лет);
— плацебо, n = 58 (таблетки по внешнему виду были аналогичны эсциталопраму);
— терапия методами решения проблем, n = 59 (является одной из разновидностей когнитивно-поведенческой психотерапии; 6 установочных сеансов в течение первых 12 недель и еще 6 поддерживающих сеансов до окончания года).
Длительность всех интервенций (эсциталопрам, плацебо, терапия методами решения проблем) составила 1 год. После рандомизации до получения первой дозы препарата, плацебо или первого сеанса психотерапии выбыло еще 27 пациентов.
При выборе активной медикаментозной терапии предпочтение было отдано эсциталопраму по сравнению с циталопрамом в связи с наличием эмпирических литературных данных о большей эффективности и более быстром начале действия эсциталопрама, а также его хорошей переносимости у пациентов в течение 1 года лечения.
Наличие/отсутствие депрессии оценивали в исходных условиях, спустя 3, 6, 9, 12 месяцев лечения, плюс в любое время, если пациент сообщал о каких-то проблемах. Если у пациента обнаруживали депрессию в исходных условиях, его исключали из исследования (см. выше критерии исключения). О развитии депрессии в ходе исследования судили на основании того, что пациент начинал соответствовать диагностическим критериям большой или малой депрессии по классификации DSM-IV (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам IV пересмотра) и набирал более 12 баллов по шкале депрессии Гамильтона — 17.
Результаты исследования
Исходно все три выделенные группы пациентов были сопоставимы по характеристике инсульта, тяжести инсульта (NIHSS — шкала инсульта национальных институтов здоровья США), тяжести нарушения повседневной активности (FIM — шкала функциональной независимости) и социального функционирования (SFE — шкала социального функционирования). Все группы были сравнимы по демографическим и многим другим показателям.
Единственным отличием был тот факт, что у пациентов, рандомизированных к лечению эсциталопрамом, наблюдалась достоверно более высокая частота сахарного диабета по сравнению с двумя другими группами (точный критерий Фишера, р = 0,01).
В результате исследования было выяснено, что в течение 1 года после инсульта на фоне проводимого лечения депрессия развилась у 25 человек. При этом у большинства пациентов была диагностирована большая депрессия (19 из 25 случаев, 76 %). Пациенты с аффективными расстройствами в анамнезе имели более высокий риск развития постинсультной депрессии по сравнению с пациентами, не имевшими в прошлом подобных расстройств.
Для того чтобы оценить профилактическое влияние эсциталопрама, плацебо и терапии методами решения проблем на развитие постинсультной депрессии, была построена регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса (Cox regression proportional hazards model). Выбывшие до получения первой дозы препарата, плацебо или первого сеанса психотерапии 27 пациентов также были учтены; была произведена поправка на наличие аффективных расстройств в анамнезе.
После этого модель Кокса показала, что пациенты, получавшие плацебо (11 случаев большой депрессии, 2 случая малой депрессии, всего 22,4 %), имели в 4,5 раза большую вероятность развития депрессии по сравнению с пациентами, получавшими эсциталопрам (3 случая большой депрессии, 2 случая малой депрессии, всего 8,5 %) (скорректированное отношение рисков 4,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,4–8,2; p < 0,001) (рис. 1).
Аналогично модель Кокса показала, что пациенты, получавшие плацебо (цифровые данные приведены выше), имели в 2,2 раза большую вероятность развития депрессии по сравнению с пациентами, получавшими терапию методами решения проблем (5 случаев большой депрессии, 2 случая малой депрессии, всего 11,9 %) (скорректированное отношение рисков 2,2; 95% ДИ 1,4–3,5; p < 0,001).
Продолжая анализировать результаты исследования, авторы еще раз построили регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса, но более консервативным (т.е. более строгим) способом. Они допустили, что у всех 27 пациентов, которые выбыли из исследования после рандомизации до получения первой дозы препарата, плацебо либо первого сеанса психотерапии, могла развиться депрессия, если бы они продолжили участвовать в исследовании. Поправка на наличие аффективных расстройств в анамнезе также была сохранена.
В этом случае пациенты, получавшие плацебо, имели в 2,2 раза большую вероятность развития депрессии по сравнению с пациентами, получавшими эсциталопрам (р = 0,007), и в 1,1 раза большую вероятность развития депрессии по сравнению с пациентами, получавшими терапию методами решения проблем (р = 0,51). По-видимому, для группы с психотерапией различия не были достоверными.
В ходе представления данных авторы рассчитали показатель NTT (number needed to treat). Чтобы предотвратить 1 случай постинсультной депрессии, необходимо пролечить 7,2 пациента с острым инсультом эсциталопрамом в течение 1 года или 9,1 пациента с острым инсультом терапией методами решения проблем в течение 1 года (в последнем случае эффект не достигал статистической значимости). Чтобы составить впечатление о значимости этих результатов, авторы привели пример из кардиологии: чтобы предотвратить 1 инфаркт миокарда, необходимо пролечить 40 пациентов мужского пола с гиперхолестеринемией правастатином в течение 5 лет.
На фоне проводимого лечения во всех трех группах наблюдалось достоверное улучшение повседневной активности и социального функционирования по сравнению с исходным уровнем. Однако достоверных различий между группами обнаружено не было.
Выделенные группы пациентов не различались между собой и по частоте побочных эффектов, включая госпитализацию по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, желудочно-кишечных кровотечений или падений (последние два осложнения ранее были описаны как встречающиеся при назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина).
Таким образом, в процитированном исследовании назначение эсциталопрама или терапии методами решения проблем недепрессивным пациентам с недавно произошедшим инсультом приводило к достоверному снижению частоты возникновения депрессии в течение 12 месяцев лечения по сравнению с плацебо. При этом терапия методами решения проблем не превосходила плацебо в том случае, если анализ проводили более консервативным способом.
Предпочтителен более длительный курс терапии
Выше было приведено исследование R.C. Robinson и соавт. [8], в котором эффективность эсциталопрама была подтверждена при его применении в течение 1 года. Менее длительный прием препарата может быть связан с отсутствием лечебного эф-фекта.
Примером может служить многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование J.S. Kim и соавт. [11]. В него было включено 478 пациентов, перенесших острый инсульт не более 21 дня назад. За вычетом выбывших пациентов, в исследование включили 405 больных. Их случайным образом распределили на две группы: одна получала эсциталопрам (n = 210; доза 10 мг/сут), другая — плацебо (n = 195). Длительность лечения составила 3 месяца. Первичной конечной точкой исследования служила частота умеренных и тяжелых симптомов депрессии (≥ 16 баллов) по MADRS (шкала депрессии Монтгомери — Асберг).
При анализе результатов исследования среди 405 пациентов между плацебо-группой (25 пациентов с депрессией (13 %)) и группой эсциталопрама (27 пациентов с депрессией (13 %)) достоверных различий обнаружено не было (отношение шансов 1,00; 95% ДИ 0,56–1,80; p > 0,99).
Когда анализ повторили среди 478 пациентов (т.е. с учетом выбывших больных), достоверных различий снова не обнаружили (отношение шансов 1,01; 95% ДИ 0,61–1,69; р = 0,96).
В ходе исследования эсциталопрам хорошо переносился. Частота побочных эффектов была сравнима с плацебо-группой, за исключением более высокой частоты диареи в группе с антидепрессантом.
Подводя итоги работы, авторы сделали вывод о том, что эсциталопрам недостоверно уменьшал частоту умеренных и тяжелых симптомов депрессии у пациентов с острым инсультом.
Дополнительные эффекты эсциталопрама
Когнитивный дефицит является одним из основных факторов, вносящих вклад в инвалидизацию и снижение качества жизни после инсульта. Наличие когнитивных нарушений было связано с институционализацией (помещение больных в учреждения со специальным уходом), повышением нагрузки на ухаживающий персонал, увеличением затрат на медицинское обслуживание. Более того, было продемонстрировано, что деменция является строгим предиктором летальности после инсульта [12].
При исследовании постинсультных пациентов R.E. Jorge и соавт. [12] сообщили о том, что прием эсциталопрама приводил к улучшению общего когнитивного функционирования, особенно в отношении работы вербальной и зрительной памяти. Этот эффект был достоверно выше, чем у плацебо и терапии методами решения проблем, и не зависел от влияния на депрессию.
Еще одним психическим расстройством, которое часто развивается после инсульта, является апатия [13]. Она может оказывать негативное влияние на функциональное восстановление, повседневную активность, общее состояние здоровья и качество жизни [14]. Апатия у пациентов, подвергающихся острой реабилитации, часто связана с необходимостью институционализации и соответствующим удорожанием стоимости лечения [15]. Было показано, что постинсультная апатия является независимым фактором риска возникновения суицидальных мыслей после инсульта [16].
При исследовании постинсультных пациентов K. Mikami и соавт. [13] выяснили, что эсциталопрам был более эффективен в предотвращении апатии по сравнению с плацебо.
Препарат отменять с осторожностью
В одной из работ K. Mikami и соавт. [17] провели изучение постинсультных пациентов без депрессии, которые в течение 12 месяцев получали профилактическое лечение эсциталопрамом, а по истечении этого срока препарат отменяли. Было выяснено, что в течение последующих 6 месяцев у данных больных риск развития большой депрессии и увеличения значений по шкале депрессии Гамильтона (версия шкалы недоступна) был достоверно выше, чем в плацебо-группе и группе терапии методами решения проблем. В результате был сделан вывод о том, что отмена эсциталопрама может увеличивать риск развития постинсультной депрессии.
Увеличение риска развития депрессии после отмены препарата не является чем-то особенным для эсциталопрама: данный эффект характерен для большинства лекарственных средств из группы антидепрессантов [18, 19].
Специалисты дают несколько рекомендаций по борьбе с подобным развитием событий. В частности, врач может принять решение о продлении курса профилактики постинсультной депрессии более 1 года. Если антидепрессант необходимо отменить, то делать это нужно не резко (1–7 дней), а постепенно (от 14 дней) [17, 18].
Механизмы действия эсциталопрама
Исследователи полагают, что действие эсциталопрама при профилактике депрессии, коррекции когнитивных нарушений и профилактике апатии у постинсультных больных отличается от того, которое препарат проявляет при лечении острой депрессии [8].
Данные последних лет говорят о том, что антидепрессанты проявляют свои терапевтические эффекты посредством сложных сигнальных каскадов, приводящих к увеличению экспрессии нейротрофических факторов, пролиферации нейрональных и глиальных клеток-предшественников, усилению аксонального спраутинга (ветвление аксонов) и формированию новых синапсов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина усиливают гиппокампальный нейрогенез, возможно, посредством активации серотониновых 1А-рецепторов (СА1) [12].
Нам удалось обнаружить одно экспериментальное исследование, в котором эсциталопрам изучали в модели транзиторной церебральной ишемии — состояния, близкого к инсульту в вышепроцитированных клинических исследованиях. При этом у животных, как и у людей, изначально не было депрессии.
В работе C.H. Lee и соавт. [20] было среди прочего изучено нейропротективное действие эсциталопрама в отношении СА1 области гиппокампа после моделирования транзиторной церебральной ишемии у песчанок. Было выяснено, что эсциталопрам в дозе 30 мг/кг действительно оказывал нейропротективное действие на ишемическое повреждение СА1-области. Кроме того, в той же дозе и в той же области препарат повышал содержание нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), уменьшал активацию микроглии, снижал выраженность окислительного стресса. Авторы пришли к выводу, что нейропротективный эффект эсциталопрама связан с влиянием на нейротрофический фактор, микроглию и окислительный стресс.
Выводы
Во всех исследованиях была продемонстрирована хорошая переносимость и безопасность эсциталопрама. Следовательно, препарат может быть рекомендован для применения в неврологической и психиатрической практике для профилактики постинсультной депрессии.
Список литературы
1. Инсульт — вторая причина смертей в Украине. Как избежать болезни // https://1kr.ua. — 2016.
2. Главный специалист Министерства здравоохранения Украины о профилактике и лечении мозгового инсульта // Укр. мед. часопис. — 2011. — Т. XI/XII, № 6. — С. 39-41.
3. Xu J.H., Jiang P. Efficacy of escitalopram oxalate for patients with post-stroke depression // Medicine (Baltimore). — 2018. — V. 97, № 14. — Article ID e0219.
4. Association of depression with 10-year poststroke mortality / Morris P.L., Robinson R.G., Andrzejewski P. et al. // Am. J. Psychiatry. — 1993. — V. 150, № 1. — P. 124-129.
5. Morris P.L., Robinson R.G., Samuels J. Depression, introversion and mortality following stroke // Aust. N. Z. J. Psychiatry. — 1993. — V. 27, № 3. — P. 443-449.
6. Mortality at 12 and 24 months after stroke may be associated with depressive symptoms at 1 month / House A., Knapp P., Bamford J., Vail A. // Stroke. — 2001. — V. 32, № 3. — P. 696-701.
7. Williams L.S., Ghose S.S., Swindle R.W. Depression and other mental health diagnoses increase mortality risk after ischemic stroke // Am. J. Psychiatry. — 2004. — V. 161, № 6. — P. 1090-1095.
8. Escitalopram and problem-solving therapy for prevention of poststroke depression: a randomized controlled trial / Robinson R.G., Jorge R.E., Moser D.J. et al. // JAMA. — 2008. — V. 299, № 20. — P. 2391-2400.
9. Robinson R.G. The Clinical Neuropsychiatry of Stroke, 2nd ed. — Cambridge: Cambridge University Press, 2006. — 453 p.
10. Kim J., Kim Y. Which Patients Are Prescribed Escitalopram?: Predictors for Escitalopram Prescriptions and Functional Outcomes among Patients with Acute Ischemic Stroke // Int. J. Environ. Res. Public Health. — 2018. — V. 15, № 6. — pii: E1085.
11. Efficacy of early administration of escitalopram on depressive and emotional symptoms and neurological dysfunction after stroke: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled study / Kim J.S., Lee E.J., Chang D.I. et al. // Lancet Psychiatry. — 2017. — V. 4, № 1. — P. 33-41.
12. Escitalopram and enhancement of cognitive recovery following stroke / Jorge R.E., Acion L., Moser D. et al. // Arch. Gen. Psychi-atry. — 2010. — V. 67, № 2. — P. 187-196.
13. Prevention of poststroke apathy using escitalopram or problem-solving therapy / Mikami K., Jorge R.E., Moser D.J. et al. // Am. J. Geriatr. Psychiatry. — 2013. — V. 21, № 9. — P. 855-862.
14. Poststroke apathy / van Dalen J.W., Moll van Charante E.P., Nederkoorn P.J. et al. // Stroke. — 2013. — V. 44, № 3. — P. 851-860.
15. Kennedy J.M., Granato D.A., Goldfine A.M. Natural History of Poststroke Apathy During Acute Rehabilitation // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. — 2015. — V. 27, № 4. — P. 333-338.
16. Apathy and suicide-related ideation 3 months after stroke: a cross-sectional study / Tang W.K., Caeiro L., Lau C.G. et al. // BMC Neurol. — 2015. — V. 15. — Numb. of publ. 60.
17. Increased frequency of first-episode poststroke depression after discontinuation of escitalopram / Mikami K., Jorge R.E., Moser D.J. et al. // Stroke. — 2011. — V. 42, № 11. — P. 3281-3283.
18. Illness risk following rapid versus gradual discontinuation of antidepressants / Baldessarini R.J., Tondo L., Ghiani C., Lepri B. // Am. J. Psychiatry. — 2010. — V. 167. — P. 934-941.
19. Narushima K., Kosier J.T., Robinson R.G. Preventing poststroke depression: A 12-week double-blind randomized treatment trial and 21-month follow-up // J. Nerv. Ment. Dis. — 2002. — V. 190. — P. 296-303.
20. Pre- and post-treatments with escitalopram protect against experimental ischemic neuronal damage via regulation of BDNF expression and oxidative stress / Lee C.H., Park J.H., Yoo K.Y. et al. // Exp. Neurol. — 2011. — V. 229, № 2. — P. 450-459.
/65.jpg)