На сегодняшний день сахарный диабет (СД) — важнейшая медико-социальная проблема во всем мире, что объясняется широким распространением данной патологии, наличием тяжелых осложнений и высокой стоимостью средств диагностики и лечения, которые необходимы пациентам на протяжении всей жизни. Современные возможности медикаментозной компенсации сахарного диабета достаточно высоки, однако наряду с его основными проявлениями существуют осложнения, значительно утяжеляющие течение СД и требующие специфической лекарственной терапии [1].
К наиболее частым осложнениям СД относится диабетическая полинейропатия (ДПН), которая, по данным большого популяционного обзора M.I. Harris et al. [2], регистрируется у 30 % пациентов с СД 1-го типа и у 36–40 % больных СД 2-го типа. При впервые выявленном сахарном диабете 2-го типа диабетическая полинейропатия диагностируется у 14–20 % больных, при длительности СД более 15 лет число пациентов с ДПН достигает 50–70 % [3].
Диабетическая полинейропатия может быть острой и хронической, симметричной и асимметричной, асимптомной или болевой. Хроническая дистальная симметричная сенсорная и сенсомоторная полинейропатия — самые частые ее варианты. Именно эти формы чаще всего сопровождаются болевым синдромом, который, по данным большинства авторов, встречается в 20–50 % случаев [4, 8, 11]. Боль при ДПН вызывает нарушение сна, развитие депрессии, эректильную дисфункцию у мужчин, снижение физической и социальной активности, значительное ухудшение качества жизни пациентов [5, 6]. Также обнаружено, что с увеличением интенсивности боли ухудшаются показатели физического и когнитивного здоровья, что приводит к значительному снижению повседневной активности, работоспособности и раннему выходу на пенсию [8, 9].
Несмотря на то что нормогликемия считается главным условием предотвращения развития диабетической полинейропатии, эта задача не всегда выполнима, и заболевание, как правило, имеет прогрессирующее течение. Терапия боли, обусловленной диабетическим поражением периферической нервной системы, является трудной задачей. Тем не менее в последние годы достигнут определенный прогресс в понимании механизмов развития нейропатического болевого синдрома, а также появились новые возможности его эффективной терапии [7, 11].
Механизмы развития болевого синдрома при диабетической полинейропатии
При ДПН боль является нейропатической и возникает в результате прямого поражения Аδ- и С-типа нервных волокон, ответственных за передачу импульса от различных рецепторов (тактильных, некоторых болевых, температурных и рецепторов внутренних органов) в центральную нервную систему. В ответ на это происходит высвобождение ряда агентов (гистамина, серотонина, простациклинов, лейкотриенов, цитокинов, брадикинина), усиливающих боль и воспаление (периферическая сенситизация). Также в месте поражения выделяются нейротрофические факторы (субстанция Р, кальцитонин-ген-родственный пептид, фактор роста нерва и др.), способствующие еще большему усилению боли и поступлению потока болевых импульсов в центральную нервную систему (центральная сенситизация).
На клеточном уровне, вследствие поражения нерва, активируются нейрокинин-1-рецепторы, что приводит к смене заряда на мембране клетки и избыточному поступлению ионов Са внутрь клетки. Ионы Са активируют фермент протеинкиназу С, имеющую сродство к белковым субъединицам, входящим в состав NMDA-рецепторов нейронов задних рогов спинного мозга. Они связываются с ионами магния и открывают каналы, через которые кальций начинает активно поступать внутрь клетки, вызывая стойкое возбуждение мембраны.
Кроме того, ионы кальция, поступая в клетку, активируют внутриклеточные ферменты, в том числе нитритоксидсинтазы, что вызывает синтез оксида азота. Последний играет роль свободно диффундирующего нейротрансмиттера, резко усиливающего болевую передачу. Именно с нейротрансмиттерными функциями оксида азота связывают феномен «взвинчивания», который характеризуется резким увеличением амплитуды потенциалов действия на мембране чувствительных нейронов заднего рога спинного мозга [14].
Активация NMDA-рецепторов обусловливает передачу спинальным нейронам более легко стимулированной боли и требует большей антиноцицептивной активности для ее устранения [15]. Кроме того, NMDA-рецепторы могут обусловливать образование новых соединительных окончаний нейрональных клеток, что приводит к рассредоточению болевого сигнала.
Алгические формы диабетической полинейропатии
Болевой синдром при ДПН чаще всего развивается у больных с дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатией. Типичными жалобами пациентов являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, пульсирующие и жгучие боли. У части пациентов отмечаются аллодиния (боль в ответ на неболевой стимул) и гиперестезия (повышенный ответ на тактильный стимул). Все вышеописанные расстройства относят к позитивным сенсорным симптомам нейропатической боли. К негативным симптомам относят болевую и температурную гипестезию, которые в начальных стадиях заболевания представлены умеренно в дистальных отделах, но по мере прогрессирования распространяются проксимально и могут вовлекать руки. Сухожильные рефлексы, как правило, снижены, а мышечная слабость ограничивается мышцами стопы [11].
Несколько реже боли возникают при диабетической асимметричной нейропатии, обусловленной васкулитическим процессом в эпиневрии. Как правило, данная форма ДПН развивается у пожилых людей с умеренным или неустановленным диабетом. Боль часто начинается в пояснице или в области тазобедренного сустава и распространяется вниз по ноге с одной стороны. При этом отмечается слабость и похудение мышц бедра, таза на той же стороне [16].
Диабетическая тораколюмбальная радикулопатия, возникающая вследствие поражения нервных корешков, характеризуется болями в плечевом поясе с одной или двух сторон в сочетании с кожной гиперестезией и гипестезией в области пораженных корешков. Эта форма ДПН чаще встречается у пожилых пациентов с большим стажем сахарного диабета [11, 16].
При кетоацидозе может развиться острая болевая нейропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями и снижением веса. Отмечается достаточно выраженная аллодиния и гипералгезия при минимальном сенсорном и моторном дефиците [17].
Диагностические и дифференциально-диагностические критерии ДПН
Клиника диабетической полинейропатии имеет сходство с клиникой полинейропатии другой этиологии (алкогольной, токсической, воспалительной), поэтому ее диагноз устанавливают методом исключения, на основании следующих 5 критериев диагностики [40]:
1. Наличие сахарного диабета.
2. Длительная гипергликемия — обычно в течение нескольких лет.
3. Признаки дистальной симметричной, преимущественно сенсорной ПНП, наиболее выраженной в нижних конечностях.
4. Исключение других, кроме СД, причин полинейропатии.
5. Признаки сосудистых осложнений СД (ретинопатия, нефропатия и др.).
Ни один из критериев не является абсолютным, однако наличие 2 из 5 критериев повышает вероятность диагноза ДПН.
Диагностика диабетической полинейропатии в практике семейного врача состоит в проведении недорогих и не требующих сложного медицинского оборудования исследований, а именно [41]:
— при осмотре стоп определяют наличие рубцов и безболезненных трофических изменений, что говорит о нарушенной чувствительности;
— пальпация сосудов стоп для исключения макроангиопатии в результате атеросклероза периферических артерий;
— оценка вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона. Снижение вибрационной чувствительности — ранний и специфический симптом диабетической полинейропатии;
— определение температурной чувствительности. Температурную чувствительность исследуют, используя пробирки с горячей (40–45 °С) и холодной (5–10 °С) водой. Больной должен определить, теплой или холодной пробиркой к нему прикоснулись, а также сказать, насколько ярко он ощущает температурные раздражения в разных участках кожи. Невозможность четко отличить теплый на ощупь предмет от холодного также свидетельствует в пользу начинающейся периферической диабетической полинейропатии;
— результаты определения тактильной (тупой — острый предмет) и болевой чувствительности с помощью иглы несут ту же информацию, что и приведенные выше тесты.
Тактильную чувствительность исследуют, используя различные средства: кисточку, клочок ваты, бумагу. Для исключения суммации раздражений прикасаться к коже необходимо отрывисто.
Для проверки болевой чувствительности используют обычную иголку или булавку, прикасаются к телу то тупым, то острым концом иголки. Уколы должны быть короткими и не очень частыми. Во время каждого прикосновения больной должен узнать характер раздражения и отвечать: «Остро» или «Тупо». Желательно также определение уровня артериального давления в горизонтальном и вертикальном положении больного, а также после физической нагрузки. Отсутствие изменения давления в различных положениях говорит о наличии вегетативной полинейропатии.
Дополнительные специальные исследования, способствующие проведению дифференциальной диагностики, должен проводить врач-диабетолог или невролог.
Фармакотерапия диабетической полинейропатии
На первом этапе лекарственной терапии пациентов с ДПН необходимо достижение показателей гликемии, близких к норме [19]. Далее фармакотерапия ДПН предусматривает два направления — симптоматическое лечение с целью уменьшения выраженности болевого синдрома и патогенетическое, направленное на восстановление пораженных нервов. В последнем случае используются α-липоевая кислота, бенфотиамин, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С и сосудистые препараты [20]. Это направление терапии является чрезвычайно важным, проводится длительными курсами и во многом предопределяет прогноз заболевания.
Для лечения нейропатической боли при ДПН используют различные нелекарственные методы лечения — хирургическую декомпрессию малоберцового нерва, лазерную терапию, акупунктуру, магнитотерапию, биологическую обратную связь, чрескожную электронейростимуляцию. В качестве основных групп лекарственной терапии применяют антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды и местные анестетики [11].
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и торможению прохождения болевой афферентации. Однако помимо блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина, ТЦА в разной степени блокируют постсинаптические мускариновые, холинергические, α1-адренергические и гиста-миновые рецепторы. В свою очередь, это сопровождается такими нежелательными эффектами, как сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания, нарушение памяти, седативный эффект, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение. Также ТЦА следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной патологией, глаукомой, задержкой мочи или вегетативными нарушениями. Они могут вызывать нарушение равновесия и когнитивные расстройства у пациентов преклонного возраста. Не случайно Американское общество геронтологов отмечает, что применение ТЦА связано со значительным риском возникновения побочных эффектов у пациентов преклонного возраста, не рекомендуя им назначение амитриптилина. Кроме того, ТЦА метаболизируются при участии ферментов системы цитохрома Р450, поэтому они могут вступать во взаимодействие с другими препаратами, которые тоже метаболизируются этими ферментами [21, 22].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют по сравнению с ТЦА более благоприятный профиль переносимости. Однако испытания, проводимые среди пациентов с нейропатической болью при ДПН (флуоксетин, пароксетин), демонстрируют их ограниченную эффективность [23, 24].
В последние годы для лечения пациентов с нейропатической болью начали назначать такие ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, как венлафаксин и дулоксетин. Они обеспечивают уменьшение нейропатической боли, однако также не лишены побочных эффектов, вызывая тошноту, бессонницу, сухость во рту, сонливость, головокружение, запор, потливость, нервозность, астению и нарушение эякуляции [25, 26].
Опиоиды не нашли широкого применения в лечении болевой формы ДПН, поскольку действуют на систему дыхания, сердечную деятельность, ЖКТ и мочевыводящую систему, вызывая потенциально опасные побочные эффекты. Обезболивание с помощью опиоидов также связано с проблемами толерантности к лекарственным препаратам и развития физической зависимости [27].
Применение местных анестетиков (пластыри и гели с 5% содержанием лидокаина, капсаицин в виде гелей, кремов) обеспечивает уменьшение боли только в месте контакта, не распространяясь за пределы площади его нанесения, что может быть удобным лишь для пациентов с небольшой зоной распространения боли [28].
Эффективность антиконвульсантов I поколения в лечении нейропатической боли обусловлена блокированием натриевых каналов и ингибированием эктопической активности в пресинаптических сенсорных нейронах. Исследования карбамазепина, фенитоина, вальпроата при болевой форме ДПН показали их эффективность в лечении нейропатической боли, однако такие нежелательные побочные явления, как головокружение, двоение, диарея, когнитивные расстройства, не позволяют рассматривать их в качестве терапии первой линии [21, 22].
В последние годы доказана высокая эффективность антиконвульсантов II поколения — габапентина и прегабалина в терапии болевых форм нейропатии [29]. Их появление стало новым современным этапом в лечении нейропатической боли, вызванной как диабетической полинейропатией, так и другими заболеваниями.
Прегабалин — препарат первой линии для лечения нейропатической боли при диабетической полинейропатии
Прегабалин (S-[+]-3-изобутилгаба) является липофильным аналогом гамма-аминомасляной кислоты, модифицированной в 3’-положении для облегчения диффузии через гематоэнцефалический барьер. Он имеет высокую аффинность к α2-дельта-протеину потенциалзависимых кальциевых каналов ЦНС, что приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли — глутамата, норадреналина и субстанции Р перевозбужденными нейронами. В свою очередь, это приводит к снижению глутаматной стимуляции NMDA-рецепторов и редукции болевого синдрома [31, 32].
Прегабалин характеризуется высокой биодоступностью, которая составляет не менее 90 % и не зависит от принятой дозы препарата, обладает линейной фармакокинетикой при приеме 150–600 мг/сут. Он не связывается с белками плазмы, не метаболизируется в печени и не взаимодействует с цитохромом Р450, при этом большая часть препарата (до 98 %) в неизмененном виде выводится почками, что следует учитывать при его назначении пациентам с почечной недостаточностью. Прегабалин не имеет лекарственных взаимодействий, что позволяет назначать его в сочетании с другими препаратами [32].
Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что даже в максимальной дозировке прегабалин отличается хорошей переносимостью, применение его сопровождается незначительными побочными эффектами, большинство из них имеет легкую и умеренную выраженность, что не требует прекращения приема препарата. При нейропатической боли начальная доза прегабалина составляет 150 мг/сут. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости препарата доза может быть повышена через 3–7 дней до 300 мг/сут и, если необходимо, — до максимальной (600 мг/сут) еще через 7 дней [32].
Препарат позволяет достаточно быстро и эффективно купировать такие проявления нейропатической боли при ДПН, как тревога, депрессия, нарушение сна, улучшить общее состояние и качество жизни пациентов, что доказано в ряде клинических исследований.
В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании J. Rosenstock et al. (2004) оценивалась эффективность прегабалина в сравнении с плацебо у 146 пациентов с болевой диабетической полинейропатией [34]. На протяжении 8 недель пациенты основной группы (n = 76) получали прегабалин в дозе 300 мг/сут, пациенты группы контроля (n = 70) — плацебо. Результаты исследования продемонстрировали достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома и улучшение показателей качества жизни по опроснику SF-36 (улучшение общего состояния, восстановление сна, снижение тревоги) у пациентов, принимающих прегабалин, а также его хорошую переносимость.
Аналогичные результаты при применении прегабалина у больных с нейропатическим болевым синдромом, обусловленным ДПН, были получены при обследовании 111 больных в условиях мультицентрового открытого несравнительного исследования [39]. Достоверное уменьшение болей наблюдалось при применении препарата в дозах как 75 мг, так и 300 мг 2 раза в сутки при 3-недельном курсе лечения.
В условиях мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования, проведенного в группе, состоявшей из более 250 больных и продолжавшегося в течение 12 нед., было установлено, что препарат одинаково эффективен как при диабетической полинейропатии, так и при постгерпетической невралгии [38]. Положительный эффект регистрировался как при применении фиксированной дозы (по 300 мг 2 раза в сутки), так и при постепенном ее наращивании от 150 до 600 мг/сут. Обе схемы лечения оказались достоверно более эффективными по сравнению с плацебо. Необходимо также отметить, что в исследовании принимали участие пациенты с достаточно тяжелым болевым синдромом длительного течения.
Также эффективность прегабалина в лечении нейропатической боли была продемонстрирована в ходе 6 масштабных клинических исследований с участием 9000 больных. Все исследования были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, длительностью до 13 недель. Дозировка прегабалина была гибкой или фиксированной — от 75 до 600 мг/день. Во всех без исключения исследованиях, во всех дозах прегабалин показал высокую эффективность по сравнению с плацебо, значительно, до 60 % и более, уменьшая не только интенсивность боли, но и параллельно восстанавливая нарушенный сон и качество жизни [33].
Согласно результатам проведенного метаанализа, включающего 9 рандомизированных исследований с участием 2056 пациентов [35], эффект при приеме прегабалина отмечался на 2–3-й день терапии, продолжаясь до конца исследований, а количество респондеров с 50% и более снижением интенсивности боли составило порядка 65 % пациентов. Пациенты значительно чаще оценивали свое состояние как улучшение после приема прегабалина по сравнению с приемом плацебо. Препарат улучшал качество сна и общее состояние пациентов с болезненной диабетической полинейропатией. Часть из описанных выше исследований имела продолжение в открытой фазе, при которой средняя длительность приема прегабалина составила 15 месяцев, а максимальная — 3,5 года. Эти данные позволяют говорить о прегабалине как об эффективном и безопасном средстве для длительной терапии нейропатической боли при диабетической полинейропатии.
В открытом рандомизированном исследовании, проведенном E. D’Urso De Cruz et al. в 2005 году, было показано, что применение прегабалина у пациентов с нейропатической болью при ДПН, рефрактерной к терапии габапентином, трициклическими антидепрессантами или другими препаратами, достоверно уменьшало интенсивность боли по ВАШ, выраженность тревоги и нарушений сна [36].
В Германии было проведено открытое исследование с участием 10 300 пациентов, в том числе был включен 5091 пациент с диабетической полинейропатией. Кроме больных с ДПН в исследовании принимали участие пациенты с другими нозологиями: болью в спине с нейропатическим компонентом, постгерпетической и тригеминальной невралгией, алкогольной полинейропатией, другими различными полинейропатиями и нейропатической болью вследствие опухоли. Достоверное снижение интенсивности боли отмечалось уже на 1-й неделе терапии. К 6-й неделе лечения прегабалином интенсивность боли снизилась в среднем на 62 %, при этом у пациентов улучшались сон и настроение [37].
В 2004 году для лечения нейропатической боли при ДПН прегабалин был официально одобрен FDA и Европейской комиссией по лечению боли [29, 30]. В рекомендациях Американской ассоциации неврологов (2011) для лечения болевой ДПН в качестве препарата первой линии рекомендуется прегабалин (класс А), второй линии — габапентин, вальпроат натрия, амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин, капсаицин, морфин и трамадол (класс В) [30].
Выводы
Таким образом, диабетическая полинейропатия — наиболее распространенное осложнение сахарного диабета, нередко сопровождающееся болевым синдромом, трудно поддающимся лечению. В основе формирования нейропатической боли при ДПН лежит активация NMDA-рецепторов, ответственных за трансмембранный транспорт положительно заряженных ионов, в первую очередь кальция.
Влияние прегабалина на патогенез нейропатической боли преимущественно связано с блокированием притока кальция через вольтажзависимые кальциевые каналы в пресинаптические окончания нейронов, расположенных в задних рогах спинного мозга, гипоталамусе, гиппокампе, обонятельных луковицах, миндалевидном теле, мозжечке и коре головного мозга. Взаимодействие прегабалина с α2-дельта-протеином приводит к уменьшению выделения в нейрональные синапсы нейропептидов (субстанция Р, глутамат, норадреналин), что сопровождается снижением глутаматной стимуляции NMDA-рецепторов и редукцией болевого синдрома при ДПН.
Применение прегабалина при ДПН позволяет достичь быстрого и значимого клинического действия — более 60 % снижения выраженности боли при незначительном числе побочных эффектов, что является важным достижением на пути прогресса в лечении болевой диабетической нейропатии.
В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины доступен Неогабин (компания «Фарма Старт», группа компаний «Асино») — прегабалин, произведенный в соответствии со швейцарскими стандартами качества, гарантирующий высокую эффективность и безопасность лечения нейропатической боли при диабетической полинейропатии. Препарат имеет дозировки 75 мг и 150 мг, что делает удобным индивидуальный подбор терапевтической дозы, а приемлемая цена обеспечивает доступность терапии для широкого круга пациентов, страдающих нейропатической болью.
Список литературы
1. Кулигина Ю. Надежная помощь при диабетической нейропатии // Фармацевтический вестник. — 2009. — № 23 (555).
2. Harris M.I., Eastman R., Cowie C. Symptoms of sensory neuropathy in adults with NIDDM in the U.S. population // Diabetes Care. — 1993. — Vol. 16. — P. 1446-1452.
3. Melton L.J. III, Dyck P.J. Epidemiology // Diabetic Neuropathy. — 2nd ed. / P.J. Dyck, P.K. Thomas., eds. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1999. — P. 239-278.
4. Бегма А.Н., Бегма И.В. Мильгамма композитум в лечении диабетической полинейропатии // Справочник поликлинического врача. — 2009. — № 9. — С. 44-47.
5. Перцева Н.О., Михайлинчик И.Н. Современный взгляд на патогенетическую терапию диабетической полинейропатии // Международный эндокринологический журнал. — 2014. — № 7 (62). — С. 56-59.
6. Курушина О.В., Барулин А.Е. Полинейропатии при соматических заболеваниях: роль невролога в диагностике и лечении // РМЖ. Медицинское обозрение. — 2013. — № 36. — С. 18-23.
7. Гурьева И.В., Давыдов О.С. Прегабалин в лечении болевой диабетической невропатии // Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. — 2008. — № 1.
8. Дзяк Л.А. Менеджмент нейропатической боли при диабетической полинейропатии // http://health-ua.com/pics/pdf/ZU_2014_Nevro_3/15.pdf.
9. Melton L.J., Dyck P.J. Clinical features of the diabetic neuropathies/epidemiology / P.J. Dyck, P.K. Thomas, A.K. Asbury et al., eds. // Diabeticneuropathy. — Philadelphia: WB Saunders, 1987. — P. 27-35.
10. Anand P., Terenghi G., Warner G. et al. The role of endo-genous nerve growth factor in human diabetic neuropathy // Nature Med. — 1996. — Vol. 2. — P. 703-707.
11. Данилов А.Б. Нейропатическая боль. — М., 2003. — 60 с.
12. Dyck P.J., Dyck P.J.B. Diabetic polyneuropathy. Diabetic Neuropathy / Ed. by P.J. Dyck, P.K. Thomas. — 2nd еd. — Philadelphia: W.B. Saunders, 1999. — Р. 255-78.
13. Vinik AI. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy // Am. J. Med. — 1999. — 107 (suppl. 2). — 17-26.
14. Sima A. Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes // Semin. Neurol. — 1996. — 16. — 129-37.
14. Thomas P.K. Classification, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes. — 1997. — Vol. 46(suppl. 2). — S54-57.
15. Oyibo S., Prasad Y.D., Jackson N.J. et al. The relationship between blood glucose excursions and painful diabetic peripheral neuropathy: a pilot study // Diabet. Med. — 2002. — Vol. 19. — P. 870-873.
16. Барсукова Е. Нейропатическая боль: что мы знаем о ней? По материалам XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (16–20 апреля, г. Москва) // Здоровье Украины. — 2015. — № 12-13.
17. Аметов А.С., Сокарева Е.В. Диабетическая периферическая нейропатия: как справиться с болью? // РМЖ. — 2012. — № 31. — 1562.
18. Демидова И.Ю., Храмилин В.Н., Игнатова О.Ю. Диабетическая дистальная полинейропатия // https://cyberleninka.ru/article/n/diabeticheskaya-distalnaya-polineyropatiya.
19. Kasznicki J. Advances in the diagnosis and management of diabetic distal symmetric polyneuropathy // Arch. Med. Sci. — 2014. — 10, 2. — 345-354.
20. Vinik A.I. Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy // Am. J. Med. — 1999. — 107 (suppl. 2). — 17-26.
21. Rull J.A., Quibrera R., Gonzales-Millan H., Lozano Castaneda O. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double-blind cross-over trial // Diabetologia. — 1969. — 5. — 215-8.
22. Wilton T.D. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy // S. Afr. Med. J. — 1974. — 48 (20). — 869-72.
23. Max M.B., Lynch S.A., Muir J. et al. Effects of desipramine, amitriptyline, and fluoxetine on pain in diabetic neuropathy // N. Engl. J. Med. — 1992. — 326. — 1250-6.
24. Sindrup S.H., Gram L.F., Brosen K. et al. The selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine is effective in the treatment of diabetic neuropathy symptoms // Pain. — 1990. — 42. — 135-44.
25. Goldstein D.J., Lu Y., Detke M.J. et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy // Pain. — 2005. — 116 (1-2). — 109-18.
26. Raskin J., Smith T.R., Wong K. et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain // J. Palliat. Med. — 2006. — 9 (1). — 29-40.
27. Harati Y., Gooch C., Swenson M. et al. Maintenance of the long-term effectiveness of tramadol in treatment of the pain of diabetic neuropathy // J. Diabet. Complicat. — 2000. — 14. — 65-70.
28. Hart-Gouleau S., Gammaitoni A., Galer B. et al. Open-label study of the effectiveness and safety of Lidocaine patch 5 % (Lidoderm) in patients with painful diabetic neuropathy.
29. Lesser H., Sharma U., LaMoreaux L., Poole R.M. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial // Neurology. — 2004. — 63. — 2104-10.
30. Richter R.W., Portenoy R., Sharma U. et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial // J. Pain. — 2005. — 6. — 253-60.
31. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В. Нейропатический болевой синдром: возможности применения прегабалина // Сonsilium Medicum. Неврология. — 2010. — № 2.
32. Инструкция по применению препарата Прегабалин.
33. Freeman R., Durso-Decruz E., Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses // Diabetes Care. — 2008. — 31 (7). — 1448-1154.
34. Rosenstock J., Tuchman M., LaMoreaux L., Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial // Pain. — 2004. — 110 (3). — 628-38.
35. Zhang S.S., Wu Z., Zhang L.C. et al. Efficacy and safety of pregabalin for treating painful diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis // Acta Anaesthesiol. Scand. — 2015. — 59 (2). — 147-159.
36. D'Urso De Cruz E. et al. Lоng term treatment of DPN and PHN with pregabalin in treatment-resistant patients // Рoster presented at ADA. — 2005.
37. Brasser M., Mallison R., Tilke С. Efficacy and Tolerability of Pregabalin in Patients with Peripheral Neuropathic Pain in Real-Life Settings // Poster, presented at EFNS. — 2006.
38. Freynhagen R., Strojek K., Griesing T. et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens // Pain. — 2005. — 115 (3). — 254-63.
39. LYRICA Study Group Pregabalin for peripheral neuropathic pain: results of a multicenter, non-comparative, open-label study in Indian patients // Int. J. Clin. Pract. — 2006. — 60 (9). — 1060-7.
40. Котов С.В., Рудакова И.Г., Исакова Е.В., Волченко-ва Т.В. Особенности современных подходов к диагностике и лечению полинейропатии при сахарном диабете (лекция) // РМЖ. — 2016. — № 24. — С. 1620-1626.
41. Дольф Кюнцель. Лечение диабетической полинейропатии в практике семейного врача // http://www.novo.ru/Esparma/russian/doctors/practice.htm
