Международный неврологический журнал №8 (102), 2018
Вернуться к номеру
Арипипразол — антипсихотик третьего поколения с высокой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Шизофренія залишається значною медичною і соціальною проблемою: приблизно 0,5 % людей страждають від цієї хвороби. Для її лікування використовують антипсихотики першого покоління (типові антипсихотики). Однак вони викликають екстрапірамідні побічні ефекти: тривогу, ажитацію, акатизію, дистонію, паркінсонізм та ін. Більш часто для лікування шизофренії використовують антипсихотики другого покоління (атипові антипсихотики). Але вони викликають метаболічні порушення: збільшення маси тіла, підвищення рівня глюкози і холестерину в крові. Арипіпразол відноситься до антипсихотиків третього покоління. У 2018 р. E.L.A. Ribeiro та співавт. виконали новий тип дослідження щодо цього препарату — огляд систематичних оглядів. У ході цієї роботи було встановлено, що арипіпразол проявляє подібну ефективність з антипсихотиками першого і другого покоління при лікуванні шизофренії, але з меншою частотою метаболічних і деяких екстрапірамідних побічних ефектів. Клінічні переваги арипіпразолу пов’язані з частковою агоністичною активністю щодо дофамінових D2-рецепторів, більш слабкою блокадою гістамінових Н1-рецепторів і відсутністю впливу на серотонінові 5HT2С-рецептори.
Шизофрения остается значимой медицинской и социальной проблемой: примерно 0,5 % людей страдают от этой болезни. Для ее лечения используют антипсихотики первого поколения (типичные антипсихотики). Однако они вызывают экстрапирамидные побочные эффекты: тревогу, ажитацию, акатизию, дистонию, паркинсонизм и др. Чаще для лечения шизофрении используют антипсихотики второго поколения (атипичные антипсихотики). Но они вызывают метаболические нарушения: увеличение массы тела, повышение уровня глюкозы и холестерина в крови. Арипипразол относится к антипсихотикам третьего поколения. В 2018 г. E.L.A. Ribeiro и соавт. выполнили новый тип исследования в отношении этого препарата — обзор систематических обзоров. В ходе этой работы было установлено, что арипипразол проявляет сходную эффективность с антипсихотиками первого и второго поколения при лечении шизофрении, но с меньшей частотой метаболических и некоторых экстрапирамидных побочных эффектов. Клинические преимущества арипипразола связаны с частичной агонистической активностью в отношении дофаминовых D2-рецепторов, более слабой блокадой гистаминовых Н1-рецепторов и отсутствием влияния на серотониновые 5HT2С-рецепторы.
Schizophrenia continues to be a significant medical and social problem — about 0.5 % of people suffer from this disease throughout their lives. For its treatment, first-generation antipsychotics (typical antipsychotics) are used. However, they cause extrapyramidal side effects: anxiety, agitation, akathisia, dystonia, parkinsonism, etc. The second generation antipsychotics (atypical antipsychotics) are used more often for the treatment of schizophrenia. But they cause metabolic disorders: weight gain, increase in blood glucose and cholesterol levels. Aripiprazole is a third-generation antipsychotic. In 2018, E.L.A. Ribeiro et al. completed a new type of study for this drug — an overview of systematic reviews. In the course of this work, it was found that aripiprazole exhibits similar efficacy with first and second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia, but with a lower frequency of metabolic and some extrapyramidal side effects. The clinical benefits of aripiprazole are associated with partial agonist activity against dopamine D2 receptors, a weaker blockade of histamine H1 receptors, and a lack of effect on serotonin 5HT2C receptors.
Ключевые слова
арипіпразол; шизофренія; типові антипсихотики; атипові антипсихотики
арипипразол; шизофрения; типичные антипсихотики; атипичные антипсихотики
aripiprazole; schizophrenia; typical antipsychotics; atypical antipsychotics
В 2018 г. в «Европейском журнале клинической фармакологии» была опубликована статья E.L.A. Ribeiro и соавт. под названием «Эффективность и безопасность арипипразола при лечении шизофрении: обзор систематических обзоров» [1]. Во вступительном слове авторы отметили, что шизофрения остается значимой медицинской и социальной проблемой: примерно 0,5 % людей страдают от этой болезни. Кроме того, для них характерно 2,5-кратное повышение риска преждевременной смерти в связи с суицидами и коморбидной соматической патологией.
Шизофрения является психотическим расстройством, проявляющимся одним или более из следующих пяти групп нарушений: бред, дезорганизованное мышление (речь), грубо дезорганизованное или патологическое моторное поведение (включая кататонию), галлюцинации и негативные симптомы. Лечение шизофрении требует комплексного подхода, значительную его часть занимает фармакотерапия.
Первое поколение антипсихотических средств, называемых сегодня типичными антипсихотиками, появилось в 50-х гг. прошлого века. Механизм их действия был связан с выраженной блокадой дофаминовых D2-рецепторов и, как следствие, с развитием экстрапирамидных побочных эффектов (ЭППЭ). К антипсихотикам первого поколения относят хлорпромазин (аминазин), галоперидол, трифлуоперазин (трифтазин), флуфеназин и др.
В 80-х гг. прошлого века появилось второе поколение антипсихотических средств, известных как атипичные антипсихотики. Их действие связано с большей блокадой серотониновых 5HT2A-рецепторов и меньшей блокадой дофаминовых D2-рецепторов. Частота экстрапирамидных побочных эффектов у них снижена, однако повышен риск развития метаболических нарушений, таких как увеличение массы тела, повышение уровня глюкозы и холестерина в крови. К антипсихотикам второго поколения относят клозапин, рисперидон, палиперидон, илоперидон, кветиапин, оланзапин, зипрасидон, азенапин, луразидон и др.
В связи с тем что сегодня для лечебного применения доступно много типичных и атипичных анти-психотиков, перед исследователями стоит задача их всестороннего анализа с целью выявления лучших препаратов, с оптимальным соотношением эффективности и безопасности.
В статье, опубликованной в «Европейском журнале клинической фармакологии», E.L.A. Ribeiro и соавт. оценили эффективность и безопасность одного из сравнительно новых атипичных антипсихотиков — арипипразола — в сравнении с плацебо и другими антипсихотиками при лечении шизофрении. При этом был использован новый вид обработки и представления данных: обзор систематических обзоров.
Материалы и методы
В обзор систематических обзоров, выполненный E.L.A. Ribeiro и соавт., были включены статьи из баз PubMed, LILACS, Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD), опубликованные до 31 марта 2017 г. В соответствии с критериями включения каждый систематический обзор должен был содержать метаанализ, быть написанным на английском, португальском или испанском языке, оценивать эффект арипипразола по сравнению с плацебо либо другими антипсихотическими средствами, должен сообщать об эффективности и/или безопасности арипипразола, включать пациентов с шизофренией либо другими типами шизофреноподобных психозов (например, шизофреноморфное или шизоаффективное расстройство).
В общей сложности таких систематических обзоров оказалось 14, с длительностью лечения, преимущественно не превышающей 12 недель (краткосрочная терапия). Все они были написаны на английском языке и опубликованы между 2008 и 2017 гг. Их финансирование осуществлялось в основном не фармацевтическими компаниями.
Арипипразол с другими интервенциями сравнивали в основном прямым способом, и лишь иногда непрямым. Наиболее часто арипипразол сравнивали с оланзапином и рисперидоном. Другими частыми парами в сравнениях были плацебо, галоперидол, зипрасидон, кветиапин, клозапин и амисульприд.
В 7 из 14 систематических обзоров было сообщено об эффективности арипипразола по сравнению с другими интервенциями в соответствии с критериями PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) — шкалой позитивных и негативных синдромов. Данная шкала включает 30 рубрик, которые сгруппированы в три подшкалы (позитивные синдромы, негативные синдромы, общие психопатологические синдромы). Более высокий балл по шкале PANSS соответствует большей тяжести болезни.
В 12 из 14 исследований были приведены данные о безопасности арипипразола по сравнению с другими интервенциями. Учитывались две группы побочных эффектов. К одной были отнесены экстрапирамидные побочные эффекты (ЭППЭ): тревога, ажитация, акатизия, дистония, паркинсонизм, использование антипаркинсонических средств и суммарная оценка ЭППЭ. В другую были включены метаболические нарушения: увеличение массы тела, повышение уровня глюкозы и холестерина в крови.
О доказательности полученных данных об эффективности и безопасности арипипразола по сравнению с другими интервенциями судили на основе системы GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) — унифицированной шкалы оценки качества доказательств и силы рекомендаций. Качество доказательств классифицировали по четырем уровням: высокое, умеренное, низкое, очень низкое.
Для оценки риска смещения (погрешности) результатов систематических обзоров применяли инструмент ROBIS (Risk of bias in systematic reviews), оценивающий риск смещения в систематических обзорах. Риск смещения классифицировали по трем уровням: низкий, высокий, неясный.
Результаты
В ходе обзора систематических обзоров, выполненного E.L.A. Ribeiro и соавт., было установлено, что эффективность арипипразола по всей шкале PANSS и ее позитивной и негативной подшкалам была такой же, как у типичных антипсихотиков. При сравнении с атипичными антипсихотиками эффективность арипипразола оказалась ниже, чем у оланзапина и амисульприда по всей шкале PANSS, но была одинаковой с атипичными антипсихотиками по позитивной и негативной подшкалам PANSS (рис. 1).
Арипипразол вызывал меньшее количество экстрапирамидных побочных эффектов при их суммарной оценке по сравнению с типичными антипсихотиками и рисперидоном, был связан с меньшим использованием антипаркинсонических средств по сравнению с типичными и большинством атипичных антипсихотиков, приводил к меньшей частоте акатизии по сравнению с типичными антипсихотиками и рисперидоном. Достоверных различий между арипипразолом и типичными антипсихотиками в отношении тревоги и ажитации получено не было. Арипипразол повышал частоту тревоги, дистонии и применения антипаркинсонических средств по сравнению с клозапином, частоту тревоги по сравнению с рисперидоном, но снижал частоту дистонии по сравнению с рисперидоном (рис. 1).
Арипипразол вызывал меньший набор веса по сравнению с большинством атипичных антипсихотиков (за исключением амисульприда, зипрасидона, азенапина, луразидона), менее выраженное повышение уровня глюкозы в крови по сравнению с клозапином, рисперидоном и оланзапином, менее выраженное повышение уровня холестерина в крови по сравнению с оланзапином (рис. 1).
Исходя из преимуществ арипипразола, зафиксированных в отношении метаболических побочных эффектов, можно выделить специфические подгруппы пациентов, которым данный препарат будет особенно полезен. В частности, арипипразол будет важен для пациентов с шизофренией и факторами риска развития диабета, поскольку он меньше повышает уровень глюкозы в крови. Интересно, что шизофрения сама по себе является фактором риска снижения толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета 2-го типа. Назначение арипипразола будет ценным для пациентов с шизофренией и сердечно-сосудистыми факторами риска, поскольку он меньше повышает уровень холестерина в крови. Благодаря этому снижается вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС).
Уровни доказательности в цитируемом обзоре систематических обзоров, полученные при оценке эффективности и безопасности арипипразола, варь-ировали от «очень низких» до «умеренных».
/71.jpg)
В заключение авторы оценили риск смещения включенных в анализ систематических обзоров. Для большей части из них (9 из 14) он оказался «неясным» или «высоким». Это было связано с тем, что во многих случаях исследователи не приводили надлежащим образом критерии включения, не описывали полную стратегию поиска исходных исследований, не оценивали качество исходных исследований с использованием подходящих критериев.
Авторы отметили, что будущие рандомизированные контролируемые исследования арипипразола и их систематические обзоры должны быть выполнены более качественно, что позволит повысить доказательность получаемых данных и уменьшить риск их смещения.
E.L.A. Ribeiro и соавт. подытожили результаты обзора систематических обзоров следующим образом. Арипипразол проявлял сходную эффективность с типичными и атипичными антипсихотиками (за исключением оланзапина и амисульприда) при лечении шизофрении. При этом арипипразол вызывал меньшее количество экстрапирамидных побочных эффектов при их суммарной оценке, был связан с меньшим использованием антипаркинсонических средств, приводил к меньшей частоте акатизии по сравнению с типичными антипсихотиками и рисперидоном. Арипипразол вызывал меньшее увеличение массы тела, менее выраженное повышение уровня глюкозы и холестерина в крови по сравнению с клозапином, рисперидоном и оланзапином.
Раскрытие секрета высокой эффективности и большей безопасности арипипразола
Наиболее полный анализ отличительных особенностей арипипразола по сравнению с другими антипсихотиками был выполнен G. Di Sciascio и соавт. в обзорной статье «Арипипразол: от фармакологического профиля к клиническому применению», опубликованной в журнале «Нейропсихиатрическая болезнь и ее лечение» [2].
Прежде всего авторы сообщают о том, что арипипразол предложено отнести к третьему поколению антипсихотических средств, которые являются частичными агонистами дофаминовых D2-рецепторов. И вот как это должно быть сопоставлено с наблюдаемыми в клинике эффектами.
Развитие шизофрении сопровождается усиленной дофаминовой нейротрансмиссией в мезолимбических областях, приводящей к избыточной активации D2-рецепторов. Назначение антипсихотиков первого поколения позволяет заблокировать эти рецепторы и тем самым уменьшить симптомы шизофрении.
Однако наряду с этим антипсихотики первого поколения блокируют D2-рецепторы базальных ганглиев, что приводит к развитию моторных нарушений (паркинсонизм и пр.).
Блокада D2-рецепторов связана также с повышением уровня пролактина в крови, развитием дисфории. У больных шизофренией снижена дофаминергическая активность в префронтальной коре, что вносит важный вклад в развитие когнитивных нарушений. Дополнительная блокада D2-рецепторов еще больше усугубляет эти процессы.
Как было отмечено выше, арипипразол является частичным агонистом D2-рецепторов. Это означает, что, связываясь с ними, он проявляет два вида действия. С одной стороны, занимая D2-рецепторы, он не позволяет воздействовать на них эндогенному дофамину, устраняя избыточную активацию D2-рецепторов в мезолимбических областях. Это помогает бороться с симптомами шизофрении. С другой стороны, арипипразол обладает слабым стимулирующим действием на D2-рецепторы, поддерживая их функционирование в базальных ганглиях, что не позволяет развиваться моторным нарушениям.
Точно так же слабая стимуляция D2-рецепторов препятствует повышению уровня пролактина в крови, развитию дисфории, уменьшает выраженность когнитивных нарушений.
Все сказанное здесь объясняет, почему в обзоре систематических обзоров E.L.A. Ribeiro и соавт. эффективность арипипразола была сравнима с таковой у антипсихотиков первого поколения, но с меньшим количеством экстрапирамидных побочных эффектов.
Невозможно пройти мимо еще одной клинической ситуации в практике врача — рефрактерной (устойчивой к лечению) шизофрении. В условиях, когда антипсихотики первого поколения блокируют D2-рецепторы, нейроны компенсаторно образуют новые D2-рецепторы. В итоге у ряда пациентов количество рецепторов возрастает настолько, что антипсихотик не может их эффективно блокировать, развивается рефрактерная шизофрения.
Арипипразол блокирует D2-рецепторы лишь отчасти, фактически же осуществляя слабую их стимуляцию. Поскольку рецепторы продолжают работать, нейроны «не видят необходимости» увеличивать синтез новых D2-рецепторов. Как следствие, рефрактерная шизофрения не возникает. Если же она была, то создаются предпосылки для перевода ее в поддающуюся лечению форму.
Переходя к антипсихотикам второго поколения, необходимо отметить, что они сильнее блокируют серотониноые 5HT2A-рецепторы и меньше блокируют дофаминовые D2-рецепторы. Оба свойства обусловливают то, что действие против шизофрении у этих препаратов осуществляется без побочных эффектов антипсихотиков первого поколения. Однако антипсихотики второго поколения склонны значимо блокировать гистаминовые Н1-рецепторы и серотониновые 5HT2С-рецепторы, что приводит к увеличению массы тела. Блокада гистаминовых Н1-рецепторов приводит также к развитию седативного эффекта.
Арипипразол в меньшей степени блокирует Н1-рецепторы и не влияет на 5HT2С-рецепторы, приводя к меньшему набору веса и меньшей седации. Это объясняет, почему в обзоре систематических обзоров E.L.A. Ribeiro и соавт. эффективность арипипразола была сравнима с таковой у антипсихотиков второго поколения, но с меньшим количеством метаболических побочных эффектов.
Выводы
Завершив обзор систематических обзоров, E.L.A. Ribeiro и соавт. сделали вывод о том, что эффективность арипипразола при лечении шизо-френии аналогична таковой у большинства других антипсихотических средств (за исключением оланзапина и амисульприда). При этом для арипипразола характерен лучший профиль безопасности по сравнению с типичными (вызывает меньше некоторых экстрапирамидных побочных эффектов) и атипичными (вызывает менее выраженные метаболические сдвиги) антипсихотиками.
Авторы считают, что пациенты с хорошим клиническим ответом на арипипразол и предрасположенностью к ряду экстрапирамидных побочных эффектов, увеличению массы тела, гипергликемии и гиперлипидемии получат наибольшую пользу от данной терапии.
К этому необходимо добавить, что влияние арипипразола на экстрапирамидные побочные эффекты связано с его способностью частично стимулировать дофаминовые D2-рецепторы (является частичным агонистом D2-рецепторов). В то же время влияние на метаболические побочные эффекты отчасти обу-словлено более слабой блокадой гистаминовых Н1-рецепторов и отсутствием влияния на серотониновые 5HT2С-рецепторы.
Подготовил к.м.н. А.В. Савустьяненко
UA-ARIP-PUB-122018-002
Список литературы
1. Efficacy and safety of aripiprazole for the treatment of schizophrenia: an overview of systematic reviews / Ribeiro E.L.A., de Mendonça Lima T., Vieira M.E.B. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2018. — V. 74, № 10. — P. 1215-1233.
2. Di Sciascio G., Riva M.A. Aripiprazole: from pharmacological profile to clinical use // Neuropsychiatr. Dis. Treat. — 2015. — V. 11. — P. 2635-2647.