Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №8, 2018

Данной статьей мы завершаем цикл публикаций, посвященных медикаментозному управлению окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания [1–5]. Одной из групп антиоксидантных лекарственных средств являются полифенолы, к которым относятся куркумин, ресвератрол и др.

Полифенолы

Полифенолы — это универсальные фитоантиоксиданты с противовоспалительным действием [52]. Полифенолы — это одна из самых многочисленных и широко распространенных групп природных продуктов в растительном царстве. В настоящее время известно более 8000 полифенольных молекулярных структур [18, 26, 31].

Группа полифенолов состоит из флавоноидов и нефлавоноидов. К флавоноидам относят природные соединения, представляющие собой различные производные бензо-g-пирона (хромона). Большинство из них имеют фенил-хрома(е)новую структуру. Она состоит из двух бензольных колец, соединенных между собой пирановой или пиррольной гетероциклической группировкой. В зависимости от наличия или отсутствия С4 карбонильной группы, С₂–С₃ двойной связи, количества и положения гидроксильных групп флавоноиды подразделяют на подклассы [6]. Флавоноиды растительного происхождения классифицируют: 1) на халконы, которые являются предшественниками флавонов; 2) флавоны; 3) флаваноны; 4) изофлавоны; 5) гидроксифлавоны, или флавонолы; 6) флаванолы, или кахетины; 7) антоцианидины [73, 75].

В основе флавонов лежит общая структура 2-фенилхроменов. Наиболее известными представителями этого подкласса являются: апигенин (5,7-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)хромен-4-он) и лютеолин (2-(3,4-дигидроксифенил)-5, 7-дигидроксихромен-4-он), тангеретин, нобилетин, байкалеин, вогонин, хризин. Флавоны содержатся в петрушке, сельдерее, луке, чесноке, перце, ромашке. Подкласс флаванонов включает в себя соединения, которые являются производными 2-фенил-3-гидроксихроман-4-онов. В их молекулярной структуре есть только один хиральный центр при С₂. Типичными представителями подкласса флаванонов являются гесперетин, эриодиктиол ((2S)-2-(3,4-дигидроксифенил)-5, 7-дигидроксихроман-4-он), нарингенин ((2S)-5, 7-дигидрокси-2-(4-гидроксифенил)хроман-4-он). Эриодиктиол отличается от гесперетина лишь тем, что в положении 4' у него гидроксил не метилирован. Флаванонолы представляют группу флавоноидов, которые отличаются от флаванонов наличием ОН-группы при С₃ и, подобно катехинам, содержат два асимметрических атома углерода в молекуле (С₂ и С₃). Классическими представителями флаванонолов являются таксифолин, астилбин, энгелетин. Флаваноны и флаванонолы преимущественно содержатся в цитрусовых, томатах, душице, вине. К группе изофлавонов относят даидзеин, генистеин, глицетин, биоханин, формононетин, которые в основном содержатся в сое, бобовых продуктах, красном клевере. Производные 2-фенил-3-гидроксихроменов представляют группу флавонолов. От флавонов их отличает наличие С₃ гидроксильной группы. Представителями подкласса являются кверцетин (2(3,4-дигидроксифенил)-3, 5,7-тригидроксихромен-4-он), морин (2-(2,4-дигидроксифенил)-3,5,7-тригидроксихромен-4-он) и мирицетин (3,5,7-тригидрокси-2-(3,4,5-тригидроксифенил) хромен-4-он), агликон, кемпферол, изорамнетин, которые особенно в высокой концентрации содержатся в луке и брокколи. Производные 2-фенил-3-гидроксихроманов относят к подклассу флаванолов, или кахетинов. Это соединения, имеющие насыщенную связь в положении С₂–С₃ и С₃ гидроксильную группу. В их структуре присутствует два хиральных центра при 2- и 3-углеродном атоме. К наиболее известным представителям относят эпимеры (+)-катехин ((2R,3S)-2-(3,4-дигидроксифенил)хроман-3,5,7-триол) и (–)-эпикатехин ((2R,3R)-2(3,4-дигидроксифенил)хроман-3,5,7-триол), эпигаллокатехин, эпигаллокатехин галлат. Флаванолы содержатся во многих фруктах, особенно в кожуре винограда, яблок и черники. Мономерные флаванолы (катехин и эпикатехин) и их производные (галактокатехин) являются основными флавоноидами листьев чая и какао-бобов (шоколад). Представители антоцианидинов — дельфинидин, малвидин, пеларгонидин, пеонидин, петунидин, цианидин. Основные источники антоцианидинов — красное вино и ягоды [6, 67, 75].

Катехин и эпикатехин могут образовывать полимеры проантоцианидины. Расщепление данных полимерных цепей приводит к образованию антоцианидинов. Также различают неофлавоноиды, которые, в отличие от флавоноидов с 2-фенилхромен-4-он остовом, характеризуются 4-фенилхромен остовом (4-арилкумарины (неофлавоны), 4-арилхроманы, дальбергионы и дальбергихинолы) [73, 75].

Нефлавоноиды разделяют на два класса: 1) фенольные кислоты, в том числе гидроксибензойная и гидроксикоричная кислоты (циркон); 2) стильбены. Свободные фенольные кислоты преимущественно содержатся в зерне и семенах, а производные фенольных кислот — в основном в отрубях. Производные гидроксибензойных кислот — p-гидроксибензойной, протокатеховой, галловой кислот — представлены в виде гликозидов и некоторых эфиров глюкозы. Производные гидроксикоричной кислоты, наиболее распространенными из которых являются кофейная и феруловая кислоты, обнаружены в разнообразных продуктах питания. Кофейная кислота и ее дериваты в основном представлены в ягодах черники, киви, сливах и яблоках. Одно из производных кофейной кислоты — хлорогеновая кислота — в высоких концентрациях содержится в кофейных напитках: 50–150 мг хлорогеновой кислоты в одной чашке (200 мл) растворимого кофе [73, 75].

Стильбены (птеростильбен, пицеид, ресвератрол), как правило, продуцируются растениями в ответ на инфицирование или травму. Наиболее изученным представителем стильбенов является ресвератрол [10].

Антиоксидантное действие

Было показано, что полифенолы пищевых продуктов играют важную роль в поддержании здоровья человека. Высокое употребление фруктов, овощей и цельного зерна, которые богаты полифенолами, ассоциировано с низким риском возникновения хронических воспалительных, дегенеративных заболеваний, рака различной локализации. Полифенолы являются активными антиоксидантами, которые нейтрализуют свободные радикалы, отдавая электрон или атом водорода. Считается, что в ходе таких процессов фенолы могут выступать в качестве доноров протона (реакция 1) либо в качестве доноров электрона (реакция 2):

PhOH + RО^• ® PhO^• + RH (1);

PhO^– ® PhO^• + e^– (2).

По какому пути будет протекать процесс, во многом зависит от структуры флавоноида (PhOH), природы свободнорадикальной частицы (RО^•), условий проведения реакции. Как в одном, так и в другом случае исходный флавоноид трансформируется в один и тот же промежуточный продукт, именуемый феноксильным радикалом, который с повышенной скоростью превращается в различные производные исходного флавоноида или вовлекается в новый цикл окислительно-восстановительных реакций. Производные, лишенные одного электрона, называют семихинонными, а двух электронов — хинонными формами. Флавоноиды способны вступать в реакцию как с неорганическими (радикалами диоксида азота, супероксид анион-радикалом, гидроксильным радикалом), так и с органическими свободными радикалами (пероксильными, алкоксильными радикалами различных соединений, радикалами ароматических аминокислот, аскорбат аниона, a-токоферола и многими другими видами реактивных частиц) [6]. С химической точки зрения молекулы полифенолов, как только они пожертвовали электрон или атом водорода, сами становятся свободными радикалами и могут проявлять прооксидантную активность. Полифенолы подавляют образование свободных радикалов, тем самым снижая скорость окисления, препятствуют образованию прекурсоров свободных радикалов. Чаще всего они выступают в качестве ингибиторов цепной реакции перекисного окисления липидов [33, 34, 63]. Установлено, что 45 флавоноидных соединений, в частности дигидрокверцетин, эриодиктиол, гесперетин, лютеолин и др., подавляют генерацию супероксид анион-радикала, ингибируя активность NOX апоцининподобным механизмом. Продемонстрировано, что растительный полифенол берберин (10–50 мкмоль/л) ингибирует экспрессию мРНК gp91^phox в макрофагах [15], эмодин, экстрагированный из ревеня, подавляет транслокацию p47^phox. Также полифенолы могут ингибировать функционирование ксантиноксидазы. А кверцетин, апигенин, даидзеин, генистеин, изорамнетин, кемпферол, нарингенин, пеларгонидин, хризин, лютеолин ингибируют экспрессию мРНК iNOS активированными макрофагами [71]. Полифенолы индуцируют активность системы NRF2/KEAP1-ARE, экспрессию антиоксидантных ферментов: глутатионпероксидазы, каталазы и супероксиддисмутазы [36, 73]. Однако существующие исследования фармакокинетических свойств полифенолов свидетельствуют о том, что их концентрация в сыворотке крови не превышает уровня в 1 мкмоль/л, в связи с чем подвергается сомнению возможность проявления непосредственного и достаточного антиоксидантного эффекта [43]. По всей вероятности, влияние на редокс-состояние полифенолы оказывают опосредованно,  через влияние на активность сигнальных путей протеинкиназ и липидных киназ, а также их действие значительно шире антиоксидантной направленности [35, 66, 73].

Противовоспалительное действие

Полифенолы в организме человека оказывают многостороннее противовоспалительное действие [71].

Полифенольные соединения достоверно ингибируют функционирование МАРК, причем их ингибирующая активность зависит не только от особенностей химического строения молекулы полифенолов, но и от типа клетки-мишени состояния молекул МАРК. В эпителиоцитах респираторного тракта такие полифенолы, как кемпферол, хризин, апигенин и лютеолин, ингибируют активность всех трех митоген-активированных протеинкиназ — ERK1/2, JNK и p38, в то время как в мышиных LPS-активированных макрофагах лютеолин ингибирует только ERK1/2 и p38 и не подавляет активность JNK. Показано, что кверцетин оказывает ингибирующее влияние на ERK, JNK, а катехин препятствует фосфорилированию p38, JNK. Полифенолы подавляют активность факторов транскрипции NF-kB, AP-1. Ингибиция МАРК и факторов транскрипции NF-kB, AP-1 обусловливает снижение продукции провоспалительных цитокинов (табл. 1) [51].

Одним из важнейших механизмов, которые ингибируют воспалительную реакцию, является подавление активности эйкозаноид-генерирующих ферментов — фосфолипазы А2, циклооксигеназы (COX-2) и липоксигеназы (5-LOX). Полифенолы ингибируют активность PLA₂, COX-2, 5-LOX (табл. 2).

Полифенольные соединения, извлеченные из красного вина и черного чая, ингибируют экспрессию гена COX-2 в различных типах клеток. Установлено, что такие полифенолы зеленого чая, как продельфинидин B4 3'-O-галлат и продельфинидин B2 3, 3'-ди-O-галлат, дозозависимым способом подавляют синтез мРНК и протеина COX-2, а также продукцию PGE₂. Ингибиция экспрессии COX-2 опосредована снижением активности NF-kB и МАРК-ассоциированных сигнальных путей. Кроме того, (–)-эпигаллокатехин, (–)-галлокатехин, (–)-эпикатехин галлат, (–)-катехин галлат, (–)-эпигаллокатехин галлат ингибируют активность COX-1/COX-2 различных линий клеток человека и мыши. Кемпферол, содержащийся в яблоках, луке, луке-порее, цитрусовых, винограде, красном вине и чае, значительно снижает продукцию PGE₂ клетками крови человека после стимуляции LPS грамотрицательных бактерий. Олеуропеин, кофейная кислота, тирозол, гидрокситирозол оливкового масла селективно ингибируют 5-LOX, подавляя продукцию LTB₄. В зависимости от ингибирующей активности данные полифенолы можно расположить в следующей последовательности: гидрокситирозол > олеуропеин > кофейная кислота > тирозол. Также гидрокситирозол способен ингибировать экспрессию генов COX-2 и iNOS. Установлено, что цианидин, малвидин, пеонидин, петунидин и дельфинидин ингибируют активность солютабной PLA₂ [39, 51].

Полифенолы (ресвератрол, кверцетин, куркумин, катехины чая), являясь модуляторами активности гистоновых деацетилаз (HDAC), в частности HDAC III класса никотинамидадениндинуклеотид (НАД+)-зависимый протеин сиртуин 1 (SIRT1) и HDAC I класса HDAC2, могут оказывать влияние на воспалительный процесс [25, 58, 65].

В последнее время было установлено, что развитие воспаления при хронических обструктивных заболеваниях органов дыхания сопровождается снижением активности SIRT1, в то время как известно, что SIRT1 оказывает противовоспалительное, антиапоптотическое влияние, деацетилируя гистоны и негистоновые протеины, в частности факторы транскрипции (FOXO, p53 и NF-kB). Снижение активности SIRT1 обусловлено посттрансляционными модификациями (карбонилированием и фосфорилированием), которые способствуют деградации этого протеина. Нокаут гена SIRT1 у экспериментальных животных приводит к повышенной активации NF-kB и развитию воспаления. Сиртуин 1, деацетилируя протеины FOXO³ и p53, участвует в регуляции клеточного цикла, апоптоза и клеточного старения, которые играют важную роль в патогенезе хронических обструктивных заболеваний органов дыхания [54, 55, 80]. Полифенолы, активируя SIRT1, оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действие, в связи с чем лекарственные средства, полученные на их основе, могут быть использованы при лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [55].

Оксидативный стресс, наблюдаемый у больных с бронхиальной астмой, ХОБЛ и муковисцидозом, сопровождается снижением активности HDAC2. Важно отметить, что выраженное снижение экспрессии и/или активности HDAC2 в альвеолярных макрофагах у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями легких коррелирует с тяжестью заболевания и интенсивностью воспалительного процесса. Снижение уровня экспрессии
и/или активности HDAC2 обусловлено посттрансляционной модификацией ее молекулы (нитрозилированием, фосфорилированием и убиквитинированием), ведущей к протеасомазависимой деградации [80]. HDAC2 является необходимым медиатором, который предопределяет действие глюкокортикоидов. Недостаточная активность HDAC2 представляет одну из важнейших молекулярных причин глюкокортикоидной резистентности [12, 13]. Полифенольные соединения достоверно увеличивают активность HDAC2, тем самым усиливая противовоспалительное действие глюкокортикоидов. Так, повышение активности HDAC2 под влиянием куркумина и теофиллина ингибирует PAMP-индуцированное высвобождение IL-8 моноцитами и альвеолярными макрофагами у пациентов с ХОБЛ. Кроме того, HDAC2 деацетилирует глюкокортикоидные рецепторы (GR), что обусловливает усиление ассоциации GR с RelA/p65 и, как следствие, подавление транскрипции провоспалительных генов [12]. Считают, что медикаментозное восстановление активности HDAC2-зависимого деацетилирования может стать новым направлением лечения глюкокортикоидрезистентных форм хронических воспалительных заболеваний органов дыхания [54].

Полифенолы проявляют достаточно выраженное антиаллергическое действие. Показано, что флавоноиды ингибируют высвобождение гистамина, синтез IL-4 и IL-13 и экспрессию лиганда CD40 базофилами. Анализ функциональной активности 45 флавонов и флавонолов позволил установить, что лютеолин, айанин, апигенин и физетин являются самыми активными ингибиторами продукции IL-4. Влияние флавоноидов на продукцию IL-4 и экспрессию лиганда CD40, вероятно, опосредовано их ингибирующим действием на активацию ядерного фактора активированных Т-клеток и AP-1. Популяционные эпидемиологические исследования показали, что низкая заболеваемость бронхиальной астмой ассоциирована с высоким потреблением флавоноидов [72].

Необходимо отметить, что многие представители полифенолов обладают антибактериальным, противовирусным и антифунгальным действием.

Куркумин

Куркумин (тумаровый желтый, диферулоилметан — 1,7-бис [4-гидрокси-3-метоксифенил]-1,6-гептадиен-3,5-дион) — активное вещество корня многолетнего растения Curcuma longa (известного как куркума), которое в восточных странах с давних лет использовалось для лечения многих воспалительных заболеваний. В пищевой промышленности используется как пищевая добавка E100 [7]. Куркумин действует на факторы транскрипции, продукцию факторов роста и экспрессию некоторых их рецепторов, активность протеинкиназ, экспрессию молекул адгезии, продукцию хемокинов и интерлейкинов, активность ферментов, экспрессию протеинов, участвующих в процессах апоптоза, выживания клетки, ангиогенеза (табл. 3).

В естественных условиях антиоксидантная активность куркумина опосредована антиоксидантными ферментами супероксиддисмутазой, каталазой и глутатионпероксидазой. Куркумин может функционировать в качестве акцептора Майкла, реагируя с глутатионом и тиоредоксином. Куркумин может непосредственно инактивировать АКМ и индуцировать активность глутаматцистеин лигазы (GCL), что приводит к увеличению содержания глутатиона. Куркумин усиливает продукцию GCL, активируя специфические факторы транскрипции 12-тетрадеканоат, 13-ацетат (TPA–) — чувствительного элемента (TRE) и электрофильного cis-элемента (EpRE), влияющих на экспрессию генов GCL. Также куркумин способствует повышению активности антиоксидантных ферментов SOD и каталазы [7].

В многочисленных научных исследованиях была продемонстрирована противовоспалительная активность куркумина. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что пероральное применение куркумина в дозе 100–200 мг/кг массы тела сопровождается выраженным противовоспалительным эффектом [45]. Было установлено, что куркумин ингибирует активацию различных факторов транскрипции, которые играют ключевую роль в развитии воспаления, пролиферации клеток и ангиогенезе, в частности NF-kB, AP-1, STAT, PPAR-g и b-катенина [14, 64].

Возможно, что подавление активности факторов транскрипции AP1 и NF-kB связано со способностью куркумина модулировать активность некоторых гистоновых деацетилаз (HDAC), влияя на ремоделирование хроматина. Куркумин, непосредственно взаимодействуя с ДНК-связывающим мотивом фактора транскрипции AP-1, также подавляет синтез IL-1a и TNF-a [50]. Показано, что куркумин отменяет пролиферативные эффекты IL-6, ингибируя фосфорилирование STAT3 [16]. Куркумин ингибирует активность циклооксигеназы-2 и гемоксигеназы-1 в клетках легочной ткани [19].

Несмотря на то, что куркумин хорошо переносится и имеет широкий спектр саногенетически направленной активности, низкий уровень биодоступности создает определенные трудности при использовании его как медикаментозного средства. Считают, что низкий уровень биодоступности куркумина обусловлен гидрофобным характером молекулы, трудностью всасывания и его биотрансформацией в кишечнике и печени. В организме человека куркумин подвергается глюкуронированию и сульфированию, которые приводят к образованию глюкуронида куркумина и сульфатов куркумина. Также в результате метаболических изменений в микросомах энтероцитов и гепатоцитов образуются неактивные тетрагидрокуркумин и гексагидрокуркумин. Учитывая особенности всасывания и метаболизма куркумина, разрабатываются различные способы повышения его биодоступности. Также исследуют сочетанное применение куркумина с пиперином, который подавляет глюкуронирование куркумина в печени; разрабатываются липосомальная форма доставки куркумина, наночастицы, фосфолипидные комплексы, структурные аналоги куркумина [68, 81].

С каждым годом увеличивается количество опубликованных результатов фармакологических и клинических исследований, в которых представлены доказательства протективного эффекта применения куркумина при бронхиальной астме, ХОБЛ, бронхолегочной дисплазии, синдроме острого повреждения легких, остром респираторном дистресс-синдроме, фиброзе легкого [8, 21, 47, 76].

В настоящее время не существует эффективных терапевтических мероприятий, предотвращающих или радикально изменяющих течение бронхолегочной дисплазии (БЛД), в связи с чем поиск новых подходов к лечению БЛД представляет особую значимость. Reiko Sakurai и соавт. [22] в экспериментальной работе показали, что куркумин, модулируя активность PPAR-g и протеина, связанного с дифференцировкой адипоцитов (ADRP), способствует созреванию легких новорожденных, защищает от гипероксии ткань легкого, ингибирует фиброз-индуцирующее действие TGF-b.

Arjun Ram и соавт. [56] показали, что куркумин (20 мг/кг) уменьшает констрикцию и гиперреактивность бронхиального дерева у морских свинок, сенсибилизированных овальбумином. На модели бронхиальной астмы у крыс Wenrui Wang и соавт. [29] было продемонстрировано, что назначение твердых липидных наночастиц куркумина (куркумин-SLN) эффективно подавляет гиперреактивность бронхиального дерева и снижает уровень инфильтрации слизистой оболочки бронхов провоспалительными клетками, достоверно способствует снижению концентрации Тh₂-ассоциированных цитокинов (IL-4 и IL-13) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Эти наблюдения дают основание считать, что куркумин-SLNs может быть перспективным препаратом для использования при лечении астмы. Назначение куркумина в дозе 20 мг/кг мышам, сенсибилизированным овальбумином, сопровождается снижением уровня аллергического воспаления бронхов, которое сравнимо с действием дексаметазона в дозе 1 мг/кг [9].

Назначение куркумина сопровождается снижением уровня аллерген-индуцированной эозинофилии, экспрессии костимулирующих молекул (CD80, CD86, OX40L) на антиген-презентирующих клетках, экспрессии MMP-9, TSLP, препятствует антигенопосредованной активации тучных клеток [23, 37, 42].

Dennis H. Kim и соавт. [40] на основании результатов проведенного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого пилотного исследования эффективности перорального применения куркумина в суточной дозе 2000 мг у взрослых (18–60 лет), больных стабильной бронхиальной астмой с аллергией на Dermatophagoides pteronyssinus и использующих низкие или средние дозы ингаляционных кортикостероидов, установили, что куркумин не оказывает существенного влияния на уровень ОФВ₁, а также на концентрацию сывороточного IgE, антител, специфичных к Dermatophagoides pteronyssinus, и уровень клинического эффекта терапии ингаляционными кортикостероидами. Однако авторы, поддерживая общее мнение, считают, что разработка лекарственных препаратов на основе куркумина имеет потенциальное терапевтическое будущее при лечении бронхиальной астмы.

Учитывая ингибирующее действие куркумина на активность факторов транскрипции, играющих основную роль в развитии воспаления, гистоновых деацетилаз, матриксных металлопротеиназ, полагают, что в будущем препараты куркумина могут сыграть важную роль в лечении хронических воспалительных заболеваний органов дыхания, в том числе и ХОБЛ [11, 20, 48].

Ресвератрол

Природный фитоалексин ресвератрол (3, 4',5-тригидрокситранс-стильбен), содержащийся в красном вине, является эффективным ингибитором синтеза провоспалительных цитокинов альвеолоцитами и макрофагами у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания, которые протекают с признаками оксидативного стресса. Впервые ресвератрол был выделен из корней морозника белого (Veratum Grandiflorum О. Loes) в 1940 году. В настоящее время ресвератрол обнаружен в экстрактах более чем 70 различных видов растений. Ресвератрол в особенно высоких концентрациях содержится в винограде, гранате, арахисе и бобовых. Реальный научный интерес к этому соединению появился в 1992 году, когда было показано, что в основе протективных эффектов красного вина, предупреждающих развитие сердечно-сосудистых заболеваний, лежит действие ресвератрола [49, 70]. Употребление ресвератрола с пищей ассоциировано не только с предупреждением сердечно-сосудистых заболеваний, но и с другими эффектами, в том числе с увеличением продолжительности жизни, подавлением хронического воспалительного процесса, предупреждением возникновения вирусных заболеваний, развития атеросклероза и образования опухолей [38, 78]. В настоящее время установлено, что ресвератрол обладает плейотропным действием на различные компоненты внутриклеточных сигнальных путей (табл. 4).

За последние несколько лет установлено, что ресвератрол, помимо антиоксидантного и противовоспалительного действия, обладает и другими эффектами, в том числе противоопухолевым, антиноцицептивным и противоаллергическим [62].

Ресвератрол, как и другие полифенолы, характеризуется быстрой всасываемостью, но низкой степенью биодоступности. Так, после перорального приема концентрация ресвератрола в сыворотке крови достигает максимума через 30 мин [60]. Ресвератрол лучше усваивается из натуральных продуктов винограда [44].

Ресвератрол оказывает антиоксидантное действие, используя три различных механизма: 1) конкуренцию с коэнзимом Q10; 2) прямую инактивацию O2^–•; 3) ингибицию перекисного окисления липидов, индуцированного продуктами реакции Фентона. Также ресвератрол способствует повышению внутриклеточной концентрации глутатиона и активности глутатионпероксидазы, глутатион-S-трансферазы и глутатион-редуктазы [24]. В последнее время накапливаются доказательства, свидетельствующие о том, что одним из ключевых цитопротекторных механизмов ресвератрола является его индуцирующее действие на фактор транскрипции NRF2 [61, 74].

Однако ресвератрол может оказывать и прооксидантное действие, обусловливая деградацию ДНК в присутствии ионов переходных металлов, в частности таких, как медь. Было показано, что ресвератрол катализирует восстановление Cu²⁺ до Cu⁺, которое сопровождается образованием окисленных продуктов ресвератрола. Ресвератрол увеличивает количество H₂O₂/Cu²⁺-индуцированных разрывов ДНК. Именно ресвератрол, а не генистеин или другие близкие ему соединения, способствует появлению разрывов ДНК с участием окислительно-восстановительных реакций системы Сu⁺/Сu²⁺. Данный процесс имеет особое значение, так как ресвератрол, как и многие другие растительные полифенолы, мобилизует эндогенные ионы меди из хроматина. Ресвератрол уменьшает мембранный потенциал митохондрий и увеличивает генерацию АКМ [41, 59].

Молекулярными мишенями ресвератрола являются некоторые компоненты сигнальных путей, предопределяющие развитие воспаления [69]. В эпителиальных клетках респираторного тракта человека, моноцитарных клетках U937 и альвеолярных клетках A549 ресвератрол подавляет NFkB, AP-1-ассоциированную транскрипцию провоспалительных цитокинов. Показано, что ресвератрол ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами, которые получены от больных с ХОБЛ. Также ресвератрол, активируя NRF2 в эпителиальных клетках легочной ткани человека, индуцирует синтез GSH [41].

Lisa G. Wood и соавт. [79] на основании анализа опубликованных научных данных пришли к выводу, что ресвератрол обладает достаточно значимым терапевтическим потенциалом, который требует дальнейшего изучения, чтобы в последующем использовать производные ресвератрола при лечении респираторных заболеваний.

В заключение следует остановиться на проблемах антиоксидантной терапии. В настоящее время в связи с результатами многочисленных тонких исследований окислительно-восстановительных реакций организма, которые открыли сигнальную сущность внутриклеточных свободных радикалов, кардинально меняется отношение к широкому применению антиоксидантной терапии как, казалось бы, абсолютно безопасному методу лечения [27]. Профилактический и лечебный эффект антиоксидантов носит достаточно спорный характер. Результаты многих метаанализов, исследований, в которых использовали модели Маркова, клинических испытаний применения антиоксидантных добавок и лекарственных средств свидетельствуют как об отсутствии, так и о наличии положительного эффекта. Основными проблемами антиоксидантной терапии считают: 1) точность показаний для назначения антиоксидантной терапии; 2) выбор антиоксидантного средства; 3) соблюдение соотношения уровня происходящего оксидативного стресса и активности антиоксидантной терапии; 4) выбор дозы и продолжительности назначения лекарственного средства [57].

Отсутствие точных критериев, реально отличающих физиологические и патологические эффекты АКМ, ААМ, неопределенные результаты клинических исследований эффективности антиоксидантных лекарственных средств вызывают обоснованные сомнения в широких показаниях к назначению данных препаратов [27]. Назначая антиоксидантные средства, необходимо учитывать, что АКМ и ААМ, модулируя возбуждение внутриклеточных сигнальных путей, активно участвуют в регуляции физиологических процессов: защиты организма от инфекционных агентов, приобретенного иммунного ответа, пролиферации и дифференцировки клеток, апоптоза, противоопухолевой защиты, гормонального обеспечения и др. [57].

Выбор антиоксидантного средства

Учитывая, что нет идеального антиоксидантного средства, способного предотвратить или ликвидировать оксидантный стресс любого характера, выбор препарата представляет собой сложную клиническую задачу. Выбор антиоксидантного средства во многом зависит: 1) от механизмов, определяющих избыточную генерацию АКМ; 2) тканевого и клеточного региона, который испытывает действие избыточного содержания АКМ; 3) преобладающих механизмов оксидант-индуцированного повреждения; 4) степени необходимого контроля уровня содержания оксидантов. Неправильный выбор антиоксидантного средства неминуемо приведет к негативным последствиям [57]. В качестве примера дифференцированного выбора антиоксидантного средства можно привести рекомендации, предложенные Benjamin Gaston [32] (табл. 5). Однако и данные рекомендации не охватывают всех возможных каскадов и вариантов оксидативного стресса, возможных при бронхиальной астме.

Pradeep Pratap Singh и соавт. [57] подчеркивают, что при выборе препарата необходимо учитывать характер растворимости антиоксидантов, который предопределяет особенности их непосредственного действия. Так, молекулы жирорастворимого витамина E встраиваются в мембраны клеток, где препятствуют перекисному окислению липидов, водорастворимый витамин С оказывает свое действие в экстра- или интрацеллюлярном пространстве, в то время как a-липоевая кислота может функционировать как в липидной, так и в водной среде. Однако в зависимости от условий (концентрации, окислительно-восстановительного потенциала, наличия других антиоксидантов, переходных металлов) антиоксиданты могут проявлять как анти-, так и прооксидантные свойства. В частности, аскорбиновая кислота в присутствии переходных металлов превращается в аскорбил-радикал, а при избыточной генерации АКМ экзогенно введенный a-токоферол оказывает антиоксидантное влияние, однако в условиях дефицита аскорбиновой кислоты или глутатиона — прооксидантное действие. Учитывая большое количество отличных и подобных друг другу антиоксидантных средств, информация о действии которых противоречива и зачастую недостаточна, отсутствие или недоступность лабораторных исследований, точно характеризующих окислительно-восстановительные процессы в достаточном объеме для окончательного принятия клинического решения, проблема индивидуального выбора антиоксидантного средства в настоящее время остается практически неразрешимой.

Одним из механизмов оксидативного стресса является преобладание активности оксидантов над антиоксидантами, однако преобладание активности антиоксидантов может привести к развитию антиоксидантного стресса. Термин «антиоксидантный стресс» впервые предложили Yılmaz Dündar и Recep Aslan в 2000 году [28]. С другой стороны, антиоксиданты, восстанавливая прооксидант, теряют электрон и ведут себя как свободные радикалы. Данные реактивные антиоксиданты могут быть инактивированы другими антиоксидантами, которые станут реактивными и могут быть в дальнейшем инактивированы в так называемом каскаде «смягчения последствий действия радикалов» [77]. Теоретически необоснованное и нерациональное применение антиоксидантов может принести больше вреда, чем пользы. Хорошо, когда активность антиоксидантов является благом, соответствует объему избыточной генерации АКМ, но если их доза превышает необходимую меру, они становятся фактором, неблагоприятно влияющим на функционирование органов и систем и на состояние здоровья [57].

Несмотря на активные поиски антиоксидантных лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, в настоящее время большинство из них нуждается в дополнительных исследованиях, которые позволят обосновать точные показания для их клинического применения и разработать методы терапии, обладающие высоким профилем безопасности и эффективности. Необоснованное назначение антиоксидантных препаратов может привести к проявлению негативных побочных эффектов и даже к неблагоприятному исходу заболевания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовке данной статьи.