Журнал "Гастроэнтерология" Том 52, №4, 2018

В соответствии с имеющимися данными о синдроме раздраженного кишечника (СРК) болезнь определяется как самостоятельное нозологическое заболевание кишечника, проявляющееся комплексом функциональных моторно-секреторных кишечных расстройств при отсутствии органической патологии: измененной моторикой, висцеральной гиперчувствительностью, иммунной дисфункцией, кишечно-мозговой дисфункцией и изменением бактериальной флоры. Вышеуказанные расстройства могут быть представлены в различных сочетаниях и иметь различную степень выраженности.

СРК считается наиболее распространенным заболеванием среди функциональных расстройств органов пищеварения и составляет 10–15 % от их совокупного количества. Синдром чаще поражает лиц молодого и среднего возраста (26–41 год), преимущественно женского пола — соотношение женщин и мужчин составляет 2 : 1.

К триггерным факторам возникновения СРК относят воспаление и инфекции желудка и кишечника, режим питания, пищевую непереносимость, хронический стресс, дивертикулит, хирургическое вмешательство.

Этиология и патогенез СРК продолжают изучаться и постоянно дополняются. В настоящее время считается, что главной причиной СРК является дисрегуляция взаимодействия факторов окружающей среды (вышеперечисленные триггеры) и индивидуальных особенностей организма. К ним относятся: расстройства адаптации, когнитивные нарушения, сопутствующие психические заболевания, нарушения моторики кишечника, висцеральная гиперчувствительность, сниженная активность местной иммунной системы (возможно, генетически обусловленная), нарушение барьерной функции кишечного эпителия и изменения кишечного микробиома.

Результаты многочисленных исследований последних лет свидетельствуют о ведущей роли в поддержании длительного волнообразного течения СРК, плохо поддающегося лечению, и в прогрессировании заболевания именно микробного компонента.

В связи с широкой распространенностью, а также разнообразием пусковых факторов возникновения болезни, приводящих к ухудшению качества жизни заболевших, СРК рассматривается скорее как биопсихосоциальное расстройство, в основе которого лежит взаимодействие двух основных патологических механизмов — психосоциального воздействия и сенсорно-моторной дисрегуляции (нарушение висцеральной чувствительности и двигательной активности кишечника).

В соответствии с имеющимися научными данными к основным звеньям патогенеза СРК относят: расстройство взаимодействия оси «головной мозг — кишечник — микробиота», висцеральную гиперчувствительность (гипералгезию), изменение моторной функции кишечника (кишечного транзита), повышение кишечной проницаемости, активацию иммунной системы кишечной стенки с развитием субклинического воспаления, нарушение кишечного микробиома.

Доказано, что между микробиомом кишечника, самим кишечником (включая его иммунную и нервную систему, а также его барьерную функцию) и мозгом происходит двунаправленное взаимодействие [13]. Воздействие головного мозга на кишечный микробиом в результате индуцированных стрессом изменений заключается в нарушении барьерной функции эпителия, продукции муцина, функции энтероэндокринных клеток кишечника, перистальтики, иммунного ответа. С другой стороны, кишечный микробиом воздействует на головной мозг и поведение путем активации нейронных эфферентных цепей в головном мозге, активации мукозальных иммунных ответов, продукции метаболитов, непосредственно влияющих на ЦНС. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной медиатор процессов центрального торможения — помимо образования в ГАМКергических нейронах головного мозга синтезируется нормальной кишечной микробиотой (лактобактериями, бифидобактериями, энтерококками) и образуют единый пул с эндогенной фракцией ГАМК. Как известно, ГАМК играет важную роль в формировании эмоциональных расстройств, в частности тревожно-депрессивных. У пациентов с СРК уровень ГАМК снижается, в том числе, возможно, за счет снижения численности представителей сахаролитической микрофлоры кишечника, характерной для СРК. Снижение синтеза ГАМК и уменьшение ее поступления в нервную ткань кишки снижает процессы торможения и облегчает проведение нервных импульсов, что может объяснить склонность к повышенной возбудимости, тревожности, снижение порога болевой чувствительности, присущие пациентам с СРК.

Висцеральная гиперчувствительность (гипералгезия, повышенная чувствительность к периферическим стимулам — механическим, термическим, химическим и др.) является важной составляющей главного симптома СРК — абдоминальной боли, которая проявляется возникновением болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на допороговые стимулы (аллодиния). Аллодиния обусловлена двумя факторами: более интенсивным ощущением боли при нормальном пороге восприятия стимулов или сниженным порогом восприятия боли. Выделяют первичную гипералгезию, которая развивается в области поврежденных тканей в результате повышения чувствительности ноцицепторов к действиям повреждающих стимулов, и вторичную — результат центральной сенситизации в ответ на повышенную возбудимость ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга. К факторам, способствующим формированию висцеральной гиперчувствительности, относятся психосоциальный стресс, хронические физические перегрузки, кишечные инфекции, наследственность.

Среди транзиторных нарушений при СРК выделяют спастическую дискинезию и гипермоторную дискинезию. Спастическая дискинезия характеризуется замедлением транзита химуса в результате спастической дискинезии толстой кишки и приводит к запору. При этом происходит повышенное всасывание воды с увеличением плотности и уменьшением объема каловых масс. Гипермоторная дискинезия, напротив, характеризуется ускоренным транзитом химуса по кишке, что приводит к развитию диареи, обусловленной уменьшением времени контакта ингредиентов пищи с ферментами, нарушением процессов гидролиза и всасывания, нарушением всасывания желчных кислот, коротко- и среднецепочечных жирных кислот, повышением осмолярности кишечного содержимого и тока жидкости в просвет кишки, избыточным бактериальным ростом в кишечнике. Исследования также выявили прямое влияние кишечного микробиома на двигательную функцию кишечника. Так, короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые кишечной микробиотой, стимулируют рецепторы энтерохромаффинных клеток, вырабатывающих серотонин (5-НТ4- и 5-НТ3-рецепторы играют ключевую роль в моторике). Воздействуя на указанные рецепторы, серотонин активирует чувствительные нейроны, расположенные в подслизистом слое, способствует распространению возбуждения и оказывает разнонаправленное действие на моторику кишки, вызывая ее сокращение. Другие медиаторы — оксид азота, синтезируемый пропионобактериями, и вазоинтестинальный пептид влияют на нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление. Эти два механизма — расслабления и сокращения — формируют кишечную перистальтику. При СРК с преобладанием диареи наблюдается повышение концентрации серотонина в крови, и напротив, при преобладании запора — ее снижение, что обусловлено различиями микробиома при разных вариантах болезни.

Изучению кишечной проницаемости и ее роли в развитии СРК посвящен целый ряд исследований последних лет. Их результатом стало создание гипотезы так называемой негерметичности кишечника. В норме кишечная стенка представляет собой интактный барьер, имеющий плотные межэпителиальные контакты, предотвращающий транслокацию кишечных микробов и/или их компонентов или метаболитов в подслизистый слой. В результате повреждения кишечного барьера под воздействием микробных патогенов (кишечные инфекции, дисбиоз, стрессы, различные заболевания и др.) образуется «негерметичный» кишечник, т.е. нарушается целостность плотных контактов, что позволяет кишечным микробам (от нормального до патологического микробиома) проникать в подслизистую оболочку, где они активируют тучные клетки и лимфоциты, которые высвобождают протеазы, цитокины и хемокины, что приводит к местному воспалению низкой степени активности и активации чувствительных нейронов. Именно взаимодействие измененной (условно-патогенной/патогенной) кишечной микробиоты с клетками иммунной системы приводит к гиперпродукции таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-2, фактор некроза опухоли альфа, которые способствуют повышению проницаемости кишечного барьера. Получены данные о повышении у больных СРК экспрессии провоспалительных цитокинов в кишечной стенке, что обеспечивает персистирование воспалительных изменений. Также становится доступной для проникновения сосудистая сеть, а именно портальная, печеночная и, потенциально, системная циркуляция, что упрощенно объясняет взаимодействие мозга и микробиома кишечника.

У больных СРК изменения микробного спектра в кишечнике происходят достоверно чаще, чем у здоровых людей; происходит снижение микробного разнообразия, уменьшение числа бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты и оксид азота, чаще развивается синдром избыточного бактериального роста. При этом микробные патогены или условно-патогенные микроорганизмы приобретают преимущества перед кишечными сапрофитами; размножаясь, они транслоцируются через нарушенный эпителиальный барьер и вступают во взаимодействие с клетками иммунной системы кишечника. Серия проведенных исследований продемонстрировала значительное увеличение количества бактерий Firmicutes, которые являются источником сериновых протеаз; с увеличением концентрации последних в кале ассоциируется вариант СРК с преобладанием диареи. Напротив, Bifidobacterium продуцируют ингибиторы сериновых протеаз, что может объяснить их благоприятный эффект при лечении таких больных пробиотиками, содержащими бифидобактерии.

На основании анализа имеющихся данных обоснованно считается, что нарушение кишечного микробиома при СРК является ключевым фактором, который запускает каскад событий, включающий формирование воспаления кишечной стенки, снижение порога чувствительности и рецепторов кишечника, изменение моторики кишечника, эмоциональные нарушения, формируя симптомы болезни.

В соответствии с обозначенными патогенетическими механизмами СРК лечение заболевания направлено на устранение/уменьшение различных звеньев его патогенеза. Терапевтическими мишенями в лечении СРК с позиций Римских критериев IV являются [13]:

— устранение/снижение висцеральной гиперчувствительности (масло мяты перечной; трициклические антидепрессанты — амитриптилин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — пароксетин, сертралин, циталопрам);

— регуляция кишечной моторики (мебеверин, отилония бромид, лоперамид, диета с низким содержанием FODMAP-углеводов/глютена, холестирамин) и секреции — водно-электролитного баланса в кишке (псиллиум, полиэтиленгликоль);

— подавление активации иммунных клеток, улучшение барьерной функции кишки (сохранение целостности ее слизистой оболочки), воздействие на кишечный микробиом — ребиоз (специальная диета, топические антибиотики, пребиотики, мультиштаммовые пробиотики).

Среди рекомендуемых топических антибиотиков ведущее место занимает рифаксимин, который является антибиотиком широкого спектра действия, обладающим бактерицидным эффектом в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий желудочно-кишечного тракта. Особенностью препарата является его предельно минимальное всасывание в желудочно-кишечном тракте (менее 1 %), что обусловливает высокие концентрации антибиотика в просвете кишечника и отсутствие системного действия.

Рифаксимин оказывает преимущественное действие на патогенные и условно-патогенные бактерии, снижая их повышенную пролиферацию, уменьшая выработку бактериальных токсинов, нивелируя антигенные стимулы, которые при наличии дефектов барьерной функции слизистой оболочки могут провоцировать или поддерживать хроническое воспаление в кишечнике. В 2015 году FDA дало разрешение на применение рифаксимина для лечения СРК с диареей у взрослых пациентов.

Еще один способ влияния на микробиом кишечника — применение пребиотиков. К пребиотикам относятся низкомолекулярные углеводы (фрукто- и галактоолигосахариды, инулин, лактулоза, олигосахариды и др.) [17]. Они оказывают позитивный эффект на организм путем селективной стимуляции роста или метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника, причем чем проще сахарид, тем быстрее он ферментируется кишечной микрофлорой и приобретает бифидогенные свойства. Кроме того, пребиотики «подкисляют» среду в кишечном просвете, вследствие чего создается неблагоприятный фон для размножения патогенных микроорганизмов и поддерживается правильный кислотно-щелочной баланс в желудочно-кишечном тракте [17]. Также они стимулируют перистальтику кишечника, увеличивают объем каловых масс; нейтрализуют вредоносное воздействие антибиотиков на микрофлору, стимулируют клеточный иммунитет и уменьшают проницаемость слизистой оболочки для бактерий, токсинов, уменьшают газообразование, стимулируют выработку витаминов группы К и В, улучшают всасывание кальция, магния, цинка, меди [17].

Одним из наиболее безопасных и патогенетически обоснованных подходов к ребиозу микробиома кишечника является применение пробиотических препаратов, и в первую очередь мультиштаммовых [17, 22].

Наиболее многочисленными среди рекомендованных World Gastroenterology Organization штаммов пробиотических бактерий с доказанной эффективностью являются представители лакто- и бифидобактерий, которые рассматриваются как часть нормальной кишечной микрофлоры человека [17]. Существуют механизмы, с помощью которых лакто- и бифидобактерии оказывают профилактическое и терапевтическое действие, предотвращая рост патогенных бактерий в кишечнике. К ним относят:

— влияние на снижение рН в кишечном тракте (благодаря способности Lactobacillus acidophilus производить молочную кислоту, а Bifidobacterium animalis subsp. lactis — уксусную и янтарную кислоту);

— продукцию метаболитов, которые являются токсичными для патогенных бактерий (образование Н₂О₂);

— продукцию бактериоцинов широкого спектра действия, которые ингибируют рост бактерий и грибов;

— конкуренцию с патогенными бактериями за питательные вещества и связывание с рецепторами энтероцитов и предотвращение колонизации патогенных микроорганизмов;

— стимуляцию специфической и неспецифической иммунной системы, обучение иммунной системы различать про- и антивоспалительные субстанции и развивать адекватные иммунные ответы путем идентификации провоспалительных элементов как антигенных.

Вышеперечисленные свойства бифидо- и лактобактерий обусловили их активное изучение при различных нозологиях, в том числе и при СРК.

Исследователями была выявлена положительная динамика в клинической картине заболевания в виде уменьшения болевого синдрома и метеоризма при применении у пациентов с СРК с диареей смеси бифидо- и лактобактерий, в состав которой входили также Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium lactis. Анализ фекальной микробиоты этих пациентов показал, что микробный состав был более стабильным у пациентов, получавших пробиотики, чем у пациентов плацебо-группы [21].

В ряде исследований было показано восстанавливающее воздействие пробиотиков, содержащих Lactobacillus sp. и Bifidobacterium sp. [27], на измененную микробиоту кишечника [11, 15, 19, 23] на фоне снижения воспалительных процессов низкой градации, за счет влияния на цитокины и модуляции Toll-подобных рецепторов, а также нормализации кишечной проницаемости посредством комплексной регуляции плотного соединения [7] и висцеральной гиперчувствительности [9, 10, 12].

Наибольшая способность ингибировать экспрессию Toll-подобных рецепторов (TLR2 и TLR4) и предотвращать TLR-опосредованное воспаление, что способствует усилению функции кишечного барьера и защите эпителиальных клеток кишечника от патогенной инвазии, показана в экспериментальных исследованиях у бифидобактерий [28]. В свою очередь, восстановление целостности кишечного барьера уменьшает стрессиндуцированную патологическую кишечную транслокацию [3].

Другие исследователи отметили уменьшение секреции IL-12 и нормализацию отношения IL-10 и IL-12 у принимавших бифидо- и лактобактерии больных СРК [2, 24]. В эксперименте при исследовании роли NLRP3 инфламмасом в регулируемой Bifidobacterium longum висцеральной гиперсенситивности было выявлено, что Bifidobacterium longum снижает уровень экспрессии интерлейкина-18 и интерлейкина-1β путем ингибирования NLRP3 инфламмасомы и, таким образом, снижает висцеральную гиперчувствительность у пациентов с постинфекционным СРК.

Кроме того, выявлено иммуномодулирующее действие Lactobacillus и Bifidobacterium на иммунную систему хозяина посредством взаимодействия с CD-209 и развитием ответа через дендритные клетки [5, 18].

Нормализация кишечного микробиома, снижение уровня провоспалительных цитокинов, восстановление барьерной функции кишечной стенки являются одними из основных факторов достижения и поддержания ремиссии. В эксперименте было выявлено, что Bifidobacterium infantis повышала уровень трансмембранного белка окклюдина, что уменьшало проницаемость стенки кишечника, снижало уровень воспаления, нормализовало проницаемость толстой кишки. Немаловажным фактом является способность пробиотических штаммов оказывать влияние на моторику кишечника, что также является важным патогенетическим звеном СРК. Так, обнаружено, что воздействие лактобактерий на клетки толстой кишки приводит к уменьшению времени сокращения клеток кишки, стимулированного ацетилхолином, и к восстановлению внутреннего миогенного ответа клеток кишечника, что способствует нормализации его моторики [4, 14].

Существенным аспектом применения лактобактерий при СРК является способность к индукции Lactobacillus acidophilus μ-опиоидных и каннабиноидных рецепторов, что оказывает положительное влияние на нервные механизмы, связанные с восприятием висцеральной боли, уменьшая висцеральную боль, опосредованную гиперчувствительностью, аналогично опиатам [6, 26].

Изменения содержания серотонина в слизистой оболочке толстого кишечника и нарушение экспрессии транспортера обратного захвата серотонина являются известным патогенетическим механизмом СРК, имеющим яркие клинические проявления. Исследователями установлено, что Lactobacillus acidophilus и некоторые виды бифидобактерий регулируют уровень экспрессии транспортера обратного захвата серотонина в клетках эпителия кишечника, оказывая, таким образом, положительное воздействие на факторы патогенеза СРК [1, 29].

Современные представления о наличии оси «мозг — кишечник — микробиом» дали старт более прицельному изучению влияния пробиотиков на эту структуру. Данные ряда многоцентровых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют о меньшей активности функциональных структур мозга, ассоциируемых с эмоциональным, соматосенсорным и интерорецептивным процессингом информации у пациентов, принимавших смесь пробиотиков, содержащих Bifidibacterium animals и лактобактерии, по сравнению с участниками из группы плацебо [8].

Другие исследования показали значительное уменьшение состояния дистресса и статистически значимое снижение содержания кортизола в суточных образцах мочи (индикатор снижения уровня стресса), улучшение настроения и снижение агрессивности у пациентов, принимавших смесь лакто- и бифидобактерий, включавшую Lactobacillus аcidophilus и Bifidibacterium lactis, по сравнению с группой плацебо [20, 25].

Вышеприведенное показывает широкий спектр воздействия бифидо- и лактобактерий на все основные звенья патогенеза СРК, что признано учеными во всем мире.

Так, в практических рекомендациях «Пробиотики и пребиотики» (2017), которые основаны на данных доказательной медицины, показано, что применение пробиотиков с доказанной эффективностью приводит к неизменному уменьшению абдоминального метеоризма и вздутия, улучшению общего самочувствия, уменьшению болевых ощущений [17].

В Римских критериях IV пересмотра указано на целесообразность применения в лечении пациентов с синдромом раздраженного кишечника пробиотиков, эффективно устраняющих различные симптомы СРК (боль, диарею, метеоризм) [13].

Согласно рекомендациям экспертов Йельского университета по применению пробиотиков, Lactobacillus acidophilus является, наряду с другими штаммами бифидо- и лактобактерий, эффективной для лечения больных с СРК [16].

Одним из наиболее известных пробиотических продуктов, представленных в Украине, является Линекс^® и его новая форма Линекс Форте^®. 1 капсула Линекс^® содержит Lactobacillus acidofilus 4,5 · 10⁶ КОЕ, Bifidobacterium infantis 3,0 · 10⁶ КОЕ, Enterococcus faecium 4,5 · 10⁶ КОЕ. В свою очередь, Линекс Форте^® имеет более значительное количество бифидо- и лактобактерий в 1 капсуле (не менее 1 · 10⁹ КОЕ каждого) и содержит олигосахариды, инулин, являющиеся питанием для пробиотических бактерий. Также Линекс Форте^® содержит штамм Bifidobacterium animalis subsp. lactis, который является одним из наиболее изученных в мире и применяется с 1985 года без сообщений о побочных эффектах, в связи с чем ему присвоен статус GRAS в 2012 году.

С учетом того, что оба препарата содержат изученные штаммы лакто- и бифидобактерий, применение капсул Линекс^® и Линекс Форте^® у пациентов с СРК может эффективно снижать частоту и тяжесть симптомов со стороны пищеварительного тракта при нарушенном кишечном микробиоме, обеспечивая нормализацию его двигательной и барьерной функции, оказывая позитивное влияние на иммунный статус кишечника, что обусловлено восстановлением кишечного микробиома.

Таким образом, ключевая роль микробиома в развитии и течении СРК не подлежит сомнению. Все основные механизмы, составляющие общий патогенез данного заболевания, так или иначе связаны с нарушениями микробиома, в связи с чем восстановление его нормальной структуры и функции неразрывно связано с достижением стойкой ремиссии данного заболевания.

Статья подготовлена при поддержке
ООО «Сандоз Украина».
Информация для специалистов сферы
охраны здоровья. 4-12-ЛИН-ОТС-1118