Журнал «Почки» Том 8, №1, 2019

Связь между функцией щитовидной железы (ЩЖ) и почками известна уже на протяжении многих лет [1, 2]. Как известно, синтез и секрецию гормонов щитовидной железы, таких как Т4 (тироксин) и Т3 (трийодтиронин), стимулирует тиреотропный гормон (ТТГ) из гипофиза, регуляция которого осуществляется тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ). В свою очередь, ТРГ и ТТГ регулируются путем ингибирования обратной связи циркулирующего Т4, который конвертируется в Т3 в гипоталамусе и гипофизе ферментом 5'-дейодиназой (D2) [3, 4]. Активность D2 повышается при снижении уровня Т4. В периферических тканях Т4 преобразуется в Т3 через дейодиназы D1 и D2 [5]. Считается, что D2 вносит основной вклад в продуцирование Т3 (рис. 1).

Влияние гормонов щитовидной железы на физиологию почек

Гормоны щитовидной железы играют важную роль в росте, функционировании и физиологии почек [6–8]. Они оказывают как преренальное, так и прямое действие на функцию почек. Преренальные эффекты опосредованы влиянием гормонов ЩЖ на сердечно-сосудистую систему и почечный кровоток, а прямое действие — на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), тубулярную секрецию, реабсорбцию и физиологию почечных канальцев. Кроме того, гормоны ЩЖ регулируют Na/H обменник, Na/P-котранспорт и Na/K-АТФазу в проксимальных извитых канальцах [9]. Оказывают влияние на адренергические рецепторы, дофаминергическую активацию клеток канальцев почек и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС).

Любые изменения функции ЩЖ (гипотиреоз или гипертиреоз) могут нарушить функцию почек [10].

Гипотиреоз и функция почек

При гипотиреозе наблюдается снижение почечного кровотока за счет уменьшения сердечного выброса (отрицательные хронотропный и инотропный эффекты) [11], повышение периферического сосудистого сопротивления [12], внутрипочечная вазоконстрикция, снижение почечного ответа на вазодилататоры [13] и уменьшение экспрессии ренальных вазодилататоров — эндотелиального фактора роста (VEGF) и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) [14]. Такие патологические изменения в структуре клубочков при гипотиреозе, как утолщение базальной мембраны клубочков и расширение мезангиального матрикса, способствуют снижению почечного кровотока [15]. У более 55 % взрослых с гипотиреозом скорость клубочковой фильтрации обратимо снижается примерно на 40 % [16]. Это связано с уменьшением чувствительности к b-адренергической стимуляции и высвобождению ренина, со снижением содержания ангиотензина II и нарушением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [17, 18]. В проксимальных канальцах наблюдается снижение абсорбции натрия, хлоридов и воды [19]. Экспрессия базолатеральных хлоридных каналов понижается. Таким образом, снижение реабсорбции хлоридов приводит к увеличению их доставки на периферию, что является триггером для macula densa (плотное пятно) опо–средовать тубулогломерулярную обратную связь, которая снижает активность РААС. Это приводит к падению СКФ. Тубулярная транспортная способность снижается, и активность Na/K-АТФазы сначала уменьшается в проксимальных канальцах, а затем почти во всех сегментах нефрона [20]. Отмечается уменьшение реабсорбции натрия и бикарбоната, что приводит к нарушению кислотности мочи. Снижение тубулярной реабсорбционной способности приводит к невозможности поддерживать медуллярный гипертонус, который является основной движущей силой концентрирования мочи. Низкий медуллярный гипертонус при гипотиреозе приводит к нарушению способности почек концентрировать мочу. Гипотиреоз вызывает обратимое повышение чувствительности собирательных протоков к вазопрессину (антидиуретический гормон — АДГ). Это увеличивает реабсорбцию свободной воды, однако при гипотиреозе повышение задержки воды не в состоянии максимально супрессировать АДГ. Гипотиреоз приводит к низкому сердечному выбросу, который запускает каротидные барорецепторы, в результате чего увеличивается неосмотическая секреция АДГ. Гипонатриемия при гипотиреозе обусловлена снижением СКФ, реабсорбцией натрия и относительным увеличением АДГ. Гипонатриемия среди пациентов с гипотиреозом, которые имеют повышенный креатинин, встречается в два раза чаще, чем у пациентов с нормальным уровнем креатинина в сыворотке. При гипотиреозе наблюдается обратимое снижение отношения почки/масса тела. При соответствующем лечении почечная масса почти удваивается. Гипотиреоз приводит к обратимому повышению уровня креатинина в сыворотке крови вследствие снижения СКФ, а также возможной миопатии и рабдомиолиза. Наблюдается снижение уровня цистатина С из-за уменьшения его продуцирования, увеличение проницаемости клубочковых капилляров для белков с последующей протеинурией [21].

Гипертиреоз и функция почек

Гипертиреоз приводит к увеличению почечного кровотока и СКФ [22]. Это происходит на нескольких уровнях. Влияние преренальных факторов заключается в том, что гормоны ЩЖ увеличивают сердечный выброс за счет положительного хронотропного и инотропного эффектов, а также снижения сосудистого сопротивления. Это косвенно способствует повышению почечного кровотока. Наблюдается увеличение эндотелиального продуцирования оксида азота (NO) синтазой оксида азота (NOS) в коре и мозговом слое почек [23]. Этот процесс сопровождается снижением почечного вазоконстриктора эндотелина [24]. Таким образом, увеличение внутрипочечной вазодилатации и уменьшение вазоконстрикции приводят к повышению почечного кровотока. У пациентов с гипертиреозом СКФ увеличивается примерно на 18–25 %, что обусловлено не только увеличением почечного кровотока, но и активацией системы РААС. Гормоны ЩЖ стимулируют РААС несколькими способами. При гипертиреозе наблюдается повышенная b-адренергическая активность, сопровождаемая повышением плотности b-адренергических рецепторов в корковом слое почек, что приводит к стимуляции РААС [25]. Т3 повышает экспрессию гена ренина. Гормоны ЩЖ повышают уровень ренина в плазме, ангиотензина II и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в сыворотке. Кроме того, наблюдается увеличение синтеза ангиотензиногена в печени и плотности его рецепторов [26]. Все эти факторы повышают активность РААС. Эти процессы приводят к афферентной артериальной вазодилатации и эфферентной артериальной вазоконстрикции и, как следствие, к повышению фильтрационного давления. При гипертиреозе отмечается увеличение активности базолатеральной Na/K-АТФазы, апикального Na/H-обменника и Na/Pi-котранспортера. Активация этих транспортеров увеличивает проксимальную реабсорбцию натрия. При гипертиреозе отмечается одновременное увеличение канальцевой и почечной массы, а также реабсорбционной способности канальцев [27]. Активная реабсорбция хлоридов, наряду с транспортом через базолатеральный хлоридный канал, косвенно увеличивает реабсорбцию кальция, особенно в петле Генле. У пациентов с гипертиреозом креатинин сыворотки, как обратный маркер СКФ, значительно снижается не только из-за увеличения СКФ, но и из-за сокращения общей мышечной массы [28]. При гипертиреозе усиливается клеточный метаболизм, что приводит к повышению цистатина С, уровни которого плохо коррелируют с СКФ. Нейтрофильная желатиназа, связанная с липокалином (NGAL), являющаяся биомаркером сниженной функции почек, не изменяется при гипертиреозе. N-ацетил-b-D-глюкозаминидаза (NAG) повышается вследствие разрушения гломерулярной базальной мембраны и повреждения канальцев [29]. Наблюдается снижение способности к концентрированию мочи, вероятно, из-за увеличения почечного кровотока и осмотического диуреза, а не из-за нечувствительности к вазопрессину. Гипертиреоз связан с уменьшением общего количества воды в организме. При этом концентрация калия и натрия в сыворотке остается в норме.

Различные эффекты гипотиреоза и гипертиреоза на функцию почек представлены в табл. 1.

Клинические эффекты гипотиреоза и гипертиреоза на функциональные почечные тесты суммированы в табл. 2.

Заболевания почек, связанные с дисфункцией щитовидной железы

Различные заболевания почек могут быть связаны с нарушениями функции щитовидной железы.

Хроническая болезнь почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) влияет на ось гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа и периферический обмен гормонов ЩЖ. У пациентов с ХБП самым распространенным заболеванием является субклинический гипотиреоз с низким Т3 [30]. Уровни ТТГ обычно нормальные, с измененным циркадным ритмом (зависит от биоактивности ТТГ). При уремии ответ рецептора гипофиза на действие тиреотропин-рилизинг-гормона снижается, что вызывает уменьшение высвобождения ТТГ, снижение клиренса и увеличение периода полураспада ТТГ. Абнормальные компоненты сыворотки, обнаруживаемые при интоксикации продуктами обмена, могут изменить связывание Т3 и Т4 с белками. Нормальные или низкие уровни Т4 могут быть связаны с действием фермента монодейодиназы, который проявляет свою активность во внутреннем бензольном кольце вместо внешнего, что приводит к образованию реверсивного Т3 (rT3). Однако у пациентов с ХБП уровни rT3 являются нормальными, так как он перемещается из сосудистого русла во внутриклеточное пространство. Кратковременное повышение Т4 обычно наблюдается после гемодиализа. Этот эффект в основном обусловлен действием гепарина как антикоагулянта, который ингибирует связывание Т4 с белками и приводит к повышению Т4. Низкие уровни Т3 при ХБП могут быть также связаны с действием йодтирониндейодиназы (конвертирует Т4 в Т3). Это может проявляться при голодании, хроническом метаболическом ацидозе и белковой недостаточности. Эти факторы влияют на связывание белков с Т3. Низкие уровни Т3 при ХБП объясняются периферическим (вне щитовидной железы) преобразованием Т4 в Т3 из-за снижения клиренса воспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа и IL-1 [31]. Эти цитокины ингибируют экспрессию 5'-дейодиназы и способствуют преобразованию Т4 в Т3 (рис. 2).

Низкие уровни свободного Т3 оказались независимыми предикторами смертности пациентов, находящихся на гемодиализе [32]. Сниженные уровни Т3 до пересадки почки связаны с посттранс–плантационными рисками потери трансплантата, поэтому всем клиницистам рекомендуется проверять уровень Т3 до пересадки почки. Уремия влияет на функцию и размер щитовидной железы [33]. У пациентов с уремией наблюдается увеличение объема щитовидной железы по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Кроме того, рак щитовидной железы чаще встречается у пациентов с уремией, чем в общей популяции [34] (рис. 3).

Острое повреждение почек

Острое повреждение почек (ОПП) связано с аномалиями в функционировании гормонов ЩЖ, аналогичных тем, которые обнаружены при синдроме эутиреоидной патологии (СЭП). В отличие от обычной формы СЭП у пациентов с ОПП уровни rT3 могут не повышаться [35]. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови, связанное с гипотиреозом, может иметь отношение к пациентам с карциномой ЩЖ, при лечении которых левотироксином возможно накопление лекарственного препарата из-за его аккумулирования в организме, так как элиминация осуществляется в основном через почки [36]. У пациентов с первичным [37, 38] или вторичным гипотиреозом [39, 40] к развитию ОПП приводит рабдомиолиз.

Гломерулярные заболевания почек

Заболевания ЩЖ (гипо- и гипертиреоз) могут быть связаны с различными формами гломерулонефрита [41]. Наиболее часто встречающейся формой является мембранозная гломерулопатия, связанная с нефротическим синдромом [42]. В исследованиях была отмечена связь между дисфункцией ЩЖ и IgA-нефропатией [43], мезангио–капиллярным или мембранопролиферативным гломерулонефритом [44], гломерулонефритом с минимальными изменениями [45]. В этот процесс могут быть вовлечены несколько механизмов. Протеинурия может способствовать развитию первичного гипотиреоза и иммунной активации ЩЖ или почек с формированием иммунокомплексов, которые часто встречаются у пациентов с заболеванием ЩЖ [46]. Отложение иммунокомплексов наблюдается в базальной мембране фолликулярного эпителия ЩЖ и гломерулах у пациентов с тиреоидитом Хашимото и мембранной гломерулопатией. Подтверждается связь заболевания почек и дисфункции ЩЖ, которая имеет аутоиммунное происхождение и связана с диабетом 1-го типа, наличием отложений иммуноглобулинов и тиреоглобулина в гломерулах у некоторых пациентов [47]. Гломерулярные заболевания в основном имеют –аутоиммунный характер (например, волчаночный нефрит, антинейтрофильные цитоплазматические антитела) и связаны с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы.

Тубулярные заболевания почек

Тубулярное повреждение почек также связано с дисфункцией ЩЖ, хотя реже по сравнению с гломерулярными заболеваниями [48]. Сообщалось об отдельных случаях гипертиреоза, связанного с тубулоинтерстициальным нефритом и увеитом, который реагирует на лечение глюкокортикоидами [49]. В этих случаях это была не болезнь Грейвса, а, скорее, тиреоидит при отсутствии аутоиммунитета ЩЖ. Рифампицин может способствовать развитию тубулоинтерстициального нефрита и гипертиреоза [50].

Нефротический синдром

Нефротический синдром (НС) обусловлен изменениями уровней тиреоидных гормонов в сыворотке. Потеря через мочу связывающих белков, таких как тироксинсвязывающий глобулин, преальбумин и альбумин, приводит к снижению содержания Т4 в сыворотке (иногда общего Т3). Эти гормональные изменения ассоциированы со степенью протеинурии и уровнями сывороточного альбумина. У пациентов с низким резервом ЩЖ может развиться гипотиреоз. Первичный гипотиреоз связан с врожденным нефротическим синдромом [51]. При массивной протеинурии, которая стимулирует ось гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа, отмечается дефицит тиреоидных гормонов, что отражается на концентрации тиреотропного гормона в сыворотке. К факторам риска развития этого заболевания относятся недостаток питания и дефицит йода.

Диализ и трансплантация почки

Пациенты, находящиеся на гемодиализе из-за ХБП, имеют низкий уровень гормонов ЩЖ и повышенный уровень ТТГ. Гепарин ингибирует связывание Т4 с белком, увеличивая при этом фракцию свободного Т4 у пациентов с ХБП после диализа [52]. У пациентов с ХБП на гемодиализе существует компенсаторное влияние тиреоидных гормонов на транспорт в клетки, которое помогает поддерживать эутиреоидное состояние, несмотря на низкий уровень гормонов ЩЖ в сыворотке крови [53]. В связи с этим, несмотря на низкое содержание гормонов ЩЖ в сыворотке, не следует начинать их повышение без существенного увеличения ТТГ. Среди пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, наблюдается значительное увеличение гипотиреоза (особенно субклинического) и низких уровней Т3, а также потеря тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), Т4 и Т3. Несмотря на постоянную и существенную потерю белка, уровни ТСГ пребывают в норме, а потери Т4 и Т3 незначительны (соответственно 10 и 1 %) и легко компенсируются. Таким образом, пациентам на перитонеальном диализе нет необходимости восполнять гормоны ЩЖ.

Низкие уровни Т3 и Т4 восстанавливаются после трансплантации, хотя и постепенно — в течение первых 3–4 месяцев. У пациентов после трансплантации почки в течение первых нескольких месяцев наблюдается снижение уровней Т4 [54]. В целом после трансплантации объем щитовидной железы и уровни свободного Т3 хорошо коррелируют с функцией трансплантата [55]. Низкие уровни Т3 перед трансплантацией связаны с будущим риском потери трансплантата [56].

Рак, щитовидная железа и почки

Пациенты, у которых в прошлом был рак щитовидной железы, имеют повышенный риск второго злокачественного новообразования, включая почечно-клеточный рак [57]. У пациентов с дифференцированной карциномой ЩЖ было зарегистрировано распространение опухолей в мочеполовой системе и почках [58]. Это может быть связано со специфическим лечением или генетической предрасположенностью. Так, лечение с использованием лучевой терапии опухоли Вильмса у детей можно рассматривать как потенциальный фактор риска развития дифференцированного рака ЩЖ [59]. Вследствие высокой васкуляризации обоих органов нередко наблюдаются метастазы в почках при первичной опухоли ЩЖ и наоборот. Метастазы в почках были зарегистрированы у пациентов с папиллярным [60], фолликулярным [61] и анапластическим раком щитовидной железы [62]. У пациентов с раком ЩЖ метастазы в почках могут появиться спустя 7–30 лет от начала установления диагноза [63]. Присутствие почечно-клеточной карциномы с метастазами в ЩЖ указывает на плохой прогноз со средней выживаемостью около 5 лет 64 %. Этот тип метастазов появляется между 5 и 19 годами после нефрэктомии. Примерно 65 % случаев папиллярного рака ЩЖ у детей и подростков экспрессируют рецепторы для эритропоэтина. Опухоли с экспрессией этих рецепторов демонстрируют более благоприятные прогностические показатели, чем при их отсутствии [64]. Множественная эндокринная неоплазия типа 2А связана с дисплазией почек [65].

Лекарственные препараты при заболевании щитовидной железы и почек

Различные лекарственные препараты, используемые при заболеваниях щитовидной железы, могут оказывать неблагоприятное воздействие на почки и наоборот (табл. 3).

Гипотиреоз, вызванный тионамидами (метимазол, карбимазол и пропилтиоурацил), может привести к повреждению почки. Тионамиды влияют на функцию почек путем различных иммунологических механизмов, которые приводят к развитию различных типов гломерулонефрита [66]. Литий оказывает неблагоприятное воздействие как на щитовидную железу, так и на почки, что приводит к развитию гипотиреоза и нефрогенного несахарного диабета. Литий ингибирует синтез и продуцирование гормонов щитовидной железы. Механизм действия лития состоит в снижении уровней аквапорина-2 и приводит к литийиндуцированной гиперкалиемии [67]. У пациентов после трансплантации почки, которые использовали алемтузумаб, наблюдалось развитие аутоиммунного заболевания ЩЖ [68]. Лечение леналидомидом, новым препаратом с иммуномодулирующим, антиангиогенным и противоопухолевым свойствами, было связано с транзиторным тиреотоксикозом у пациентов с почечно-клеточным раком [69]. Имеется также сообщение о двух случаях гипертиреоза, вызванного интерфероном-альфа у пациентов с почечно-клеточным раком [70]. Применение сунитиниба при лечении пациентов с почечно-клеточным раком может привести к дисфункции ЩЖ, в основном к гипотиреозу [71]. У этих пациентов периодически рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы. Некоторые авторы полагают, что состояние гипофункции ЩЖ может быть связано с лучшим прогнозом при определенных опухолях, поэтому левотироксин следует назначать с осторожностью пациентам с незначительно увеличенным ТТГ [72]. Некоторые лекарственные препараты могут оказывать неблагоприятное действие на почки и щитовидную железу. Например, амиодарон, богатый йодом антиаритмический препарат, может индуцировать как гипотиреоз, так и гипертиреоз [73], а также острое повреждение почек [74], а рифампицин — тубулоинтерстициальный нефрит и гипертиреоз [75].

Функция щитовидной железы, заболеваемость и смертность при повреждении почек

Существует связь между уровнями Т3 в сыворотке крови, различными маркерами воспаления и активацией эндотелия у пациентов с ХБП. У этих пациентов наблюдается связь между низкими значениями Т3 и маркерами воспаления (повышенные уровни высокочувствительного С-реактивного белка, интерлейкина-6 и молекулы сосудистой адгезии 1). Чем ниже концентрация Т3, тем выше степень воспаления. Поэтому низкий Т3 связан с плохой выживаемостью. Некоторые авторы рекомендуют определять уровни Т3 для оценки связи между дисфункцией ЩЖ и риском смертности в этой популяции. Недоедание может снизить уровень Т3 в сыворотке. Фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-1 ингибируют экспрессию 5'-дейодиназы (тип 1), фермента, участвующего в преобразовании Т4 в Т3 в периферических тканях, что объясняет хроническое воспаление и повреждение сосудов при ХБП и влияет на нормальный синтез Т3 из Т4 [76].

Выводы

Установлена связь между дисфункцией щитовидной железы и заболеванием почек. Для ХБП характерно повышение уровня ТТГ, однако это не всегда означает гипотиреоз. Использование лекарственных препаратов при ХБП (гемодиализ, перитонеальный диализ) и трансплантации почки может оказывать сильное влияние на функцию ЩЖ. Трансплантация почки сопровождается специфическими изменениями в физиологии ЩЖ. Препараты, применяемые при дисфункции ЩЖ, могут привести к повреждению почек. Важную роль играет низкий Т3, который связан с воспалением, эндотелиальной дисфункцией и плохой выживаемостью у пациентов с ХБП. Связь между уровнями Т3 и смертностью была доказана у уремических пациентов. Детальное знание этих взаимодействий важно как нефрологам, так и эндокринологам для оптимальной диагностики и ведения пациентов. Дальнейшие исследования в этой области могут дать новое понимание биологического значения изменения гормонов ЩЖ у пациентов с заболеванием почек.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.