Серцево-судинні й судинно-мозкові захворювання та їх найбільш тяжкі прояви — інсульт та інфаркт міокарда — залишаються одними з провідних причин смертності й інвалідизації у всьому світі та в Україні зокрема [1, 2]. Крім того, відомо про етіопатогенетичну єдність ішемічної хвороби серця (ІХС) і цереброваскулярних захворювань, обумовлену єдністю факторів ризику їх розвитку, що об’єднує ці дві групи захворювань у кардіоцеребральний континуум (від лат. сontinuum — «безперервне, суцільне»), що описує взаємозв’язок кардіальної й церебральної патології.
До порушень центральної нервової системи, що можуть бути наслідками серцево-судинних захворювань, відносять: інсульти й транзиторні ішемічні атаки, деменцію й делірій, синкопе та судоми. До цереброкардіальних синдромів (серцево-судинні хвороби як наслідок порушень центральної нервової системи) можна віднести цереброгенні аритмії, кардіоміопатію Такоцубо, нейрогенний набряк легень.
У близько 9 % пацієнтів із гострим інфарктом мозку одночасно або впродовж декількох днів розвивається інфаркт міокарда. На прогноз пацієнтів з інсультом впливає наявність ІХС, а інфаркт міокарда й раптова смерть є провідними причинами смерті в пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями. Понад 60 % смертей у пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемічну атаку, обумовлені інфарктом міокарда [3].
З іншого боку, у хворих на ІХС розвиток інсульту погіршує перебіг захворювання й збільшує ризик інфаркту міокарда й повторного інсульту (включно з ішемічним і геморагічним інсультом). Фібриляція передсердь у хворих із гострим інфарктом міокарда підвищує не тільки ризик ішемічного інсульту, але й ризик смерті. Ризик розвитку судинної деменції суттєво зростає після інфаркту міокарда, особливо в пацієнтів, які після інфаркту перенесли мозковий інсульт.
Ризик інсульту найвищий у перші 5 днів інфаркту міокарда. Найбільш потужними предикторами інсульту в період гострого інфаркту міокарда є фібриляція передсердь, підйом сегмента ST і перенесений інсульт [4]. З іншого боку, серед пацієнтів із симптомним ураженням сонної артерії, які перенесли каротидну ендартер-ектомію (506 хворих), за даними коронарографії виявлено тяжке ураження коронарних артерій: у 37 % — за підозри на наявність ІХС і в 16 % — за відсутності клінічних ознак і підозри на ІХС [5]. Останніми роками ризик інсульту в пацієнтів з інфарктом міокарда зменшився, цьому сприяють рання коронарна реваскуляризація [6], фібриноліз, застосування інгібіторів P2Y12, ацетилсаліцилової кислоти й статинів [7].
Найбільш часто зміни в мозку пов’язують з погіршенням мозкового кровотоку внаслідок порушення серцевої діяльності, вони проявляються в різних формах — від втрати свідомості до великого мозкового інсульту й деменції. Проте цереброваскулярні захворювання також сприяють розвитку серцевих ускладнень. Гострий інсульт може ускладнюватись інфарктом міокарда, різноманітними порушеннями ритму, що, у свою чергу, призводить до гіперкоагуляції, погіршення кровотоку, енерготворення й поглиблення патологічних ішемічних змін [8].
З огляду на багатофакторність патогенезу судинних порушень, які в кінцевому результаті призводять до енергодефіциту, не знижується інтерес до вивчення препаратів, що модулюють клітинний енергообмін і діють на різні ланки ішемічного каскаду.
Провідним шляхом енергоутворення є окислення жирів, тоді як гліколіз є додатковим енергетичним джерелом для кардіоміоцитів. При цьому гліколіз є більш раціональним щодо «економного» шляху утворення молекул аденозинтрифосфату (АТФ). Зважаючи на це, основною ідеєю розробки кардіопротекторів є створення препаратів, які стимулюють гліколіз як шлях енергообміну, що більшою мірою зберігає кисень.
Одним із препаратів із цитопротекторними властивостями є метилетилпіридинолу сукцинат, механізм дії якого полягає в стимуляції гліколізу, а спектр дії цього цереброкардіоцитопротектора поширюється на всі патогенетичні ланки серцево-судинної й судинно-мозкової патології. Відмінною рисою метилетилпіридинолу сукцинату є його здатність гальмувати процеси вільнорадикального окислення, що дозволяє використовувати цей препарат для захисту ішемізованих мозку й міокарда від наслідків окислювального стресу. Існуючі теоретичні передумови антиангінальної ефективності метилетилпіридинолу сукцинату знайшли підтвердження в низці клінічних досліджень. За результатами відкритого рандомізованого дослідження клінічної ефективності метилетилпіридинолу сукцинату у хворих зі стабільною стенокардією напруги, які постійно приймали пролонговані нітрати та/або бета-адреноблокатори, препарат сприяє підвищенню толерантності до фізичних навантажень і знижує потребу в антиангінальних препаратах. Крім того, включення метилетилпіридинолу сукцинату в комплексну терапію прогресуючої стенокардії призводить до зменшення загального числа епізодів ішемії, скорочення частоти больових нападів [9, 10].
Антиангінальні ефекти метилетилпіридинолу сукцинату супроводжуються антиаритмічною дією (зменшує частоту виникнення переважно шлуночкових порушень ритму), що було продемонстровано у хворих як із гострими, так і з хронічними формами ІХС. Терапія метилетилпіридинолу сукцинатом чинить також антиатерогенний вплив на ліпідний склад сироватки крові у хворих на ІХС — зменшує рівень тригліцеридів (до 19 %) і підвищує рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (на 12,6 %) [11].
Метилетилпіридинолу сукцинат покращує клінічний перебіг хронічної серцевої недостатності ішемічного генезу, що проявляється зростанням толерантності до фізичного навантаження. Включення його в комплексну терапію таких пацієнтів призводить до покращення внутрішньосерцевої гемодинаміки й діастолічної функції лівого шлуночка.
Окрім цього, вищеописані ефекти метилетилпіридинолу сукцинату, як правило, не є органоспецифічними: позитивно впливаючи на кардіоміоцити, вони також чинять сприятливий вплив на клітини мозку, печінки, нирок, кишечника, легень. При використанні метилетилпіридинолу сукцинату не спостерігається активуючої дії, не виникає порушень сну й підвищення судомної готовності. На відміну від анксіолітиків він не чинить седативної й амнезуючої дії, навпаки, має позитивний вплив на пам’ять, увагу й орієнтацію.
Відомо, що провідними модифікованими факторами ризику розвитку серцево-судинних і судинно-мозкових захворювань є артеріальна гіпертензія (АГ), цукровий діабет і порушення ліпідного обміну, а їх виявлення й ефективне лікування є невід’ємною умовою запобігання серцево-судинним і мозковим катастрофам.
Позитивний вплив на показники ліпідного спектра у хворих високого й дуже високого ризику із цукровим діабетом 2-го типу було відмічено при паралельному застосуванні метилетилпіридинолу сукцинату й розувастатину. Більш виражене й швидке зниження атерогенних фракцій ліпідів і підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності в групі прийому метилетилпіридинолу сукцинату дозволяє припустити потенціюючу дію цього антиоксиданту в комбінації зі статинами [12].
АГ є одним із потужних чинників атеросклерозу, патогенетичними ланками розвитку якого є дисфункція ендотелію, оксидативний стрес та активація системного запалення низької градації. Зазначені зміни функціонального стану судинної стінки притаманні хворим на АГ, вони певною мірою пояснюють роль АГ у розвитку й прогресуванні атеросклеротичного ураження судин [13, 14], розвитку ішемічного інсульту, патології малих судин, що включає лакунарні інфаркти, мозкові мікрокрововиливи й ураження білої речовини головного мозку (лейкоареоз). Механізм, що лежить в основі ураження мозку на тлі АГ, є комплексним і остаточно не з’ясованим. Відомо, що підвищений артеріальний тиск (АТ) викликає адаптивні зміни мозкової гемодинаміки, що проявляється зміщенням верхньої й нижньої меж авторегуляції до підвищеного АТ і робить пацієнтів з АГ особливо чутливими до епізодів гіпотензії, які можуть бути тригерами «німого» цереброваскулярного ураження. Щодо коронарного кровотоку спостерігаються аналогічні закономірності. Однак, на відміну від чутливого до змін концентрації СО2 в крові церебрального кровотоку, коронарний кровотік залежить від насичення крові киснем, тому що навіть у стані спокою міокард максимально екстрагує з неї О2, тому різке зниження АТ більш несприятливо впливає на кровопостачання міокарда, ніж головного мозку.
З іншого боку, АГ є чинником прогресування атеросклерозу з формуванням атеросклеротичних бляшок у судинах великого діаметра й артеріосклерозу та звивистості мозкових артерій малого калібру, призводячи до зменшення діаметра просвіту артерій, зниження діастолічної швидкості кровотоку, підвищення судинного опору й зниження перфузії мозку. Гіпоперфузія, у свою чергу, призводить до утворення локальних ділянок церебральних інфарктів і дифузних ішемічних змін перивентрикулярно й у глибинній білій речовині. З одного боку, це може бути причиною когнітивного дефіциту, а з іншого, за рахунок дестабілізації нейронів і синапсів, може бути однією з патогенетичних ланок хвороби Альцгеймера [15, 16]. Індукована гіпертензією продукція й депозит амілоїду в мозку також може сприяти патології Альцгеймера, а атрофія всього мозку й гіпокампу з часом також може зменшити потужність роботи мозку. Основні клітинні й молекулярні механізми не повністю зрозумілі, хоча у даний процес може бути залучений оксидативний стрес [17, 18].
У низці проспективних когортних досліджень продемонстровано, що стійке підвищення АТ у середньому віці збільшує ризик когнітивних порушень і деменції надалі. Результати метааналізу О. Beauchet і співавторів, опубліковані в 2013 році, свідчать про зменшення об’єму головного мозку, особливо гіпокампу, у пацієнтів з АГ, що є одним із факторів розвитку нейродегенеративної деменції [19].
Згідно з результатами проведених досліджень, АГ чинить кумулятивний вплив на цереброваскулярне ураження. Американська кардіологічна асоціація в опублікованій у 2016 році доповіді про вплив АГ на когнітивні функції зазначила, що терапія АГ повинна бути індивідуальною для кожного пацієнта з урахуванням цілей зниження АТ, віку, менопаузи, генотипу АРОЕ ε4, метаболічних ознак, інсулінорезистентності, системного запалення й супутніх захворювань, що гарантуватиме здоров’я судин, а отже, і здоров’я мозку. При цьому оптимальний АТ, швидше за все, змінюється з віком і може бути трохи вищим, коли починає розвиватися каротидний стеноз [20].
У пацієнтів з АГ було продемонстровано не тільки покращання функції ендотелію, а й клінічні переваги застосування метилетилпіридинолу сукцинату — покращення показників добового профілю АТ і підвищення антигіпертензивної ефективності інгібіторів АПФ. Призначення метилетилпіридинолу сукцинату пацієнтам із гіпертензивним кризом у комплексі з антигіпертензивними препаратами сприяє підвищенню ефективності терапії, зменшуючи ризик повторних кризів і серцево-судинних ускладнень [21].
Результати чисельних епідеміологічних досліджень свідчать, що стале підвищення АТ є одним зі значущих факторів ішемічної хвороби серця. За даними офіційної статистики, в Україні 66 % пацієнтів з АГ мають ІХС [2]. Така коморбідність зумовлює дуже високий ризик серцево-судинних катастроф і вимагає від лікаря й пацієнта комплексної й регулярної терапії, направленої на ефективний контроль АТ, покращання прогнозу й клінічного перебігу захворювання. Згідно із сучасними підходами, пацієнти з АГ у поєднанні з ІХС мають отримувати адекватну антигіпертензивну, антиангінальну, статино- й антитромбоцитарну терапію; за наявності показань — лікування з використанням інтервенційних технологій. Проте в деяких клінічних ситуаціях обґрунтованим є застосування препаратів, ефекти яких направлені на міокардіальну цитопротекцію. У ситуації, коли неможливо збільшити коронарний кровотік, доцільно використовувати засоби, що збільшують здатність міокарда переносити ішемію, не втрачаючи або швидко відновлюючи при цьому свою функціональну активність через оптимізацію енергообміну, що призводить до зменшення потреби міокарда в кисні.
Отже, унікальне поєднання оптимізації енергообміну клітин та антиоксидантних властивостей визначає універсальну здатність метилетилпіридинолу сукцинату покращувати клітинний метаболізм і дає підстави для його використання в комплексній терапії пацієнтів з ІХС і супутніми захворюваннями.
Наявні на сьогодні результати рандомізованих досліджень щодо впливу антигіпертензивної терапії на когнітивну функцію мають гетерогенний характер. У двох дослідженнях SCOPE і SHEР не вдалось знайти суттєвих відмінностей між групами лікування й плацебо щодо ризику розвитку деменції й зниження когнітивних функцій у пацієнтів з АГ похилого віку [22, 23]. Результати дослідження PROGRESS свідчать про зниження ризику розвитку когнітивних порушень на 19 % при застосуванні периндоприлу в пацієнтів, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку [24].
На сьогодні тільки результати Syst-Eur study свідчать про можливість зниження ризику деменції (як судинного, так і нейродегенеративного характеру) у пацієнтів з АГ на 55 % під впливом антагоніста кальцію нітрендипіну [25].
У дослідженні SPRINT MIND дослідники виявили на 19 % нижчу частоту нових випадків помірних когнітивних порушень (р = 0,01) у групі інтенсивного лікування (цільовий систолічний АТ < 120 мм рт.ст.). Комбінований результат — помірні когнітивні порушення плюс вірогідна деменція — був на 15 % нижчим (p = 0,02) у групі інтенсивного лікування порівняно зі стандартним контролем АТ, тоді як частота вірогідної деменції була порівнянною в цих групах (співвідношення ризиків 0,83, p = 0,10) [26]. При цьому такі побічні явища, як гіпотензія, електролітні порушення, гостре ураження нирок або гостра ниркова недостатність, траплялися частіше в групі інтенсивного лікування, ніж у групі стандартного лікування.
Відомо, що на прогноз пацієнтів з АГ впливає наявність не лише ураження органів-мішеней, а й супутніх факторів серцево-судинного ризику, таких як цукровий діабет, дисліпідемія, ожиріння, паління. Серед пацієнтів з АГ поширеність цукрового діабету у 2–2,5 рази вище, ніж серед осіб із нормальним тиском. Половина людей, у яких у віці 50 років було діагностовано цукровий діабет, мали АГ. Більше ніж у половини пацієнтів з АГ спостерігаються порушення ліпідного обміну — гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія й знижений рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності, що значно підвищує ризик серцево-судинних катастроф. Асоціація АГ і дисліпідемії значно прискорює розвиток і прогресування атеросклерозу за рахунок посилення інтенсивності оксидативного стресу й вираженості дисфункції ендотелію.
Отже, істотного зменшення серцево-судинного ризику можна досягнути шляхом корекції тих факторів ризику, що піддаються модифікації, передусім це паління, ожиріння, гіперхолестеринемія, АГ. З огляду на це антигіпертензивна терапія завжди повинна супроводжуватись відповідними змінами способу життя: корекцією дієти, обмеженням споживання солі, зменшенням маси тіла, припиненням паління й збільшенням фізичних навантажень.
В умовах сьогодення, коли остаточно не визначені ефективні терапевтичні підходи до профілактики й лікування когнітивних порушень у хворих на АГ, видається патогенетично обґрунтованим додавання до базового лікування (антигіпертензивної, статино-, за потреби — антитромбоцитарної терапії) препаратів з антиоксидантними й антигіпоксичними властивостями, а також засобів із нейропротекторною дією, нейротрофічною активністю, функціональною нейромодуляцією й метаболічною регуляцією.
Цим вимогам відповідають препарати, що містять низькомолекулярні біологічно активні нейропептиди, які проходять через гематоенцефалічний бар’єр і безпосередньо контактують з нервовими клітинами. Основним механізмом препаратів на основі мозкових гідролізатів є регуляція енергетичного метаболізму мозку, власне нейротрофічний вплив і модуляція активності ендогенних факторів росту, взаємодія з системами ней-
ропептидів і нейромедіаторів. Експериментальні дослідження показали, що препарати на основі мозкових гідролізатів мають активність, подібну до активності фактора росту нерва, зменшують потребу мозку в кисні, формуючи його підвищену резистентність до факторів гіпоксії. На тлі застосування препаратів на основі мозкових гідролізатів відмічається підвищення нейрональної пластичності й збільшення числа дендритів, утворення нових синапсів, активація внутрішньонейронального метаболізму, нейрогенезу, утворення нових судин і активізація кровопостачання головного мозку. Також продемонстровано позитивний вплив препаратів на стан холінергічних нейронів, який супроводжується вірогідною зміною рівня ацетилхолінестерази, що, ймовірно, лежить в основі позитивного впливу на когнітивну функцію [27–29].
З огляду на все вищезгадане перспективним є створення й вивчення інших мозкових гідролізатів, до яких належить і новий препарат Церегін, який випускає унітарне державне підприємство «Бєлмедпрепарати» (Республіка Білорусь). Церегін, згідно з інструкцією, є гідролізатом головного мозку великої рогатої худоби й свиней і містить амінокислоти й олігопептиди (у перерахуванні на суху речовину) сумарно 57–87 мг/мл. Усі амінокислоти легко проникають через гематоенцефалічний бар’єр. Вплив амінокислот Церегіну комплексний, найбільш важливими є ефекти гліцину, аланіну, аспарагінової кислоти, тирозину. Найбільше значення мають NGF-подібні (nerve growth factor — фактор росту нервів) і подібні до рилізинг-гормонів олігопептиди. Група NGF-подібних олігопептидів активує анаболічні процеси в нервовій тканині, що забезпечує нейротрофічний ефект, прискорює регрес неврологічної симптоматики. Олігопептиди, подібні до рилізинг-гормонів, активують ланцюжок «гіпофіз — щитоподібна залоза», що забезпечує психостимулюючу, антидепресивну, ноотропну дію [30].
Проте варто також пам’ятати про негативний вплив психоемоційних чинників на прогноз пацієнтів з АГ і серцево-судинними захворюваннями. З одного боку, стрес може бути тригером розвитку й прогресування АГ, з іншого боку, АГ і її ускладнення можуть сприяти розвитку тривожних розладів і депресії [31]. Крім того, якість сну також має вплив на прогноз пацієнта. За результатами метааналізу Qiao He та співавт. (160 867 учасників, період спостереження не менше від 2 років), такі симптоми інсомнії, як труднощі при засинанні, пробудження вночі й відсутність відчуття відпочинку після сну, пов’язані з підвищенням у майбутньому ризику серцево-судинної смертності й захворюваності (ІХС, серцевої недостатності й інсульту) [32]. Саме тому доцільним видається використання в комплексному лікуванні пацієнтів з АГ препаратів, які мають широкий спектр фармакологічної активності й здатні нівелювати або зменшити вплив несприятливих зовнішніх чинників на емоційний стан пацієнтів.
У цьому аспекті знову варто звернути увагу на метилетилпіридинолу сукцинат, доцільність застосування якого обговорювалась при поєднанні АГ та ІХС. Крім зазначених вище цитопротекторних ефектів, препарат підвищує вміст нейромедіатора дофаміну, який мозок використовує для оцінки й мотивації, закріплюючи важливі для виживання й продовження роду дії. Активація дофамінергічної передачі необхідна для ефективного переключення уваги з одного етапу когнітивної діяльності на інший. Недостатність дофамінергічної передачі призводить до інертності хворого, що клінічно проявляється уповільненням когнітивних процесів. Метилетилпіридинолу сукцинат підвищує резистентність організму до дії таких факторів, як порушення сну, вегетативні розлади, гіпоксія й ішемія. Відновлює цикл «сон — неспання», покращує пам’ять, сприяє відновленню емоційного й вегетативного статусу.
Отже, кардіоцеребральні порушення в пацієнтів з АГ пов’язані з пошкодженням судинного резерву й змінами органів-мішеней, зокрема серця й головного мозку, внаслідок мікросудинного ураження. Комбінація судинних факторів ризику пацієнта впродовж життя може прискорювати розвиток когнітивного дефіциту. Важливу роль у виникненні гіпертензивного ураження серця, мозку й судин відіграють ендотеліальна дисфункція й оксидантний стрес. Саме тому включення препаратів із нейропротективною, антиоксидантною, нейротрофічною активністю (таких як Церегін і Ней-ротропин-Мексибєл, виробник «Бєлмедпрепарати», Республіка Білорусь) у комплексну терапію пацієнтів з АГ є доцільним із патогенетичного погляду на тлі ефективного контролю АТ та адекватної корекції інших факторів серцево-судинного ризику.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
Список литературы
1. Benjamin E.J., Muntner P., Alonso A. et al.; on behalf of the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics — 2019 update: a report from the American Heart Association // Circulation [published online ahead of print January 31, 2019]. doi: 10.1161/CIR.0000000000000659.
2. Проблеми здоров’я і медичної допомоги та модель покращання в сучасних умовах / Під ред. Коваленко В.М. — К., 2016. — 261 с.
3. Ravindra Kumar Garg, Steven R. Levine. Stroke associated with myocardial infarction // MedLink Neurology. — 2018 March 19. — http://www.medlink.com/article.
4. Mooe Т., Eriksson P., Stegmayr В. Ischemic Stroke After Acute Myocardial Infarction // A Population-Based Study Stroke. — 1997. — 28. — 762-767. — https://doi.org/10.1161/01.STR.28.4.762.
5. Van De Graaff Е., Dutta М., Das Р. et al. Early Coronary Revascularization Diminishes the Risk of Ischemic Stroke With Acute Myocardial Infarction // Stroke. — 2006. — 37. — 2546-2551.
6. Dutta M., Hanna E., Das P., Steinhubl S.R. Incidence and Prevention of Ischemic Stroke following Myocardial Infarction: Review of Current Literature // Cerebrovasc. Dis. — 2006. — 22. — 331-339. https://doi.org/10.1159/000094847.
7. Hertzer N.R., Young J.R., Beven E.G. et al. Coronary Angiography in 506 Patients With Extracranial Cerebrovascular Disease // Arch. Intern. Med. — 1985. — 145(5). — 849-852. doi: 10.1001/archinte.1985.00360050105017.
8. Verma I., Eltawansy S.A. Cardio-cerebral diseases // MOJ Clin. Med. Case Rep. — 2016. — 4(5). — 123-129. DOI: 10.15406/mojcr.2016.04.00107.
9. Отчет о результатах клинического исследования «Сравнительная эффективность мексикора и предуктала МВ в лечении стабильной стенокардии напряжения» / Лазарев А.И. — Курск: Курский государственный медицинский университет, 2004. — 29 с.
10. Голиков А.П., Полумисков В.Ю., Михин В.П. и др. Антиоксиданты-цитопротекторы в кардиологии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2004. — Ч. 2, № 6. — С. 66-74.
11. Хлебодаров Ф.Е., Михин В.П., Мезенцева Н.Л., Забелина И.В. Влияние сочетанной терапии мексикором и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на суточный профиль артериального давления и эндотелийзависимую вазодилатацию плечевой артерии у больных артериальной гипертензией // Медицинский вестник МВД. — 2005. — № 2. — С. 9-11.
12. Щепанкевич Л.А., Танашян М.М., Николаев Ю.А., Поляков В.Я., Первунинская М.А., Антонова К.В. Роль антиоксидантов в лечении и профилактике пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. — 2018. — 11(4). — 31-35. https://doi.org/10.17116/kardio201811431.
13. Williams B., Mancia G. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension // Journal of Hypertension. — October 2018 — Vol. 36, Issue 10. — 1953-2041.
14. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document // J. Hypertens. — 2009. — 27. — 2121-58.
15. Sierra C., Coca A. Hypertension and cognitive impairment // Cardiology and Clinical Practice. — 2012. — 4(1). — 1-12.
16. de la Torre J.C. Cardiovascular risk factors promote brain hypoperfusion leading to cognitive decline and dementia // Cardiovasc. Psychiatry Neurol. — 2012. — Vol. 36. — P. 751-756.
17. Beauchet O., Herrmann F.R., Annweiler C. et al. Association between 24-hour blood presure levels ana cognitive perfomance: a cross-sectional elderly population-based study // Rejuvenation Res. — 2010. — Vol. 13. — P. 39-46.
18. Beauchet O., Celle S., Roche F. et al. Blood pressure levels and braine volum reduction: a systematic review and meta-analysis // Hypertens. — 2013. — Vol. 31. — 1502-1516.
19. Lithell H., Hansson L., Skoog I. et al., for the SCOPE Study Group. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE): principal results of a randomised double-blind intervention trial // J. Hypertens. — 2003. — 21. — 875-86.
20. Iadecola C., Yaffe K., Bratzke Lisa C. et al. Impact of Hypertension on Cognitive Function. A Scientific Statement From the American Heart Association // Hypertension. — 2016. — 68. — e67-e94. DOI: 10.1161/HYP.0000000000000053.
21. Arevalo-Rodriguez I., Smailagic N., Roqué i Figuls M. et al. Mini-Mental State Examination (MMSE) for the detection of Alzheimer’s disease and other dementias in people with mild cognitive impairment (MCI) // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2015. — Issue 3.
22. Di Bari M., Pahor M., Franse L.V. et al. Dementia and disability outcomes in large hypertension trials: lessons learned from the systolic hypertension in the elderly program (SHEP) trial // Am. J. Epidemiol. — 2001. — 153. — 72-8.
23. The PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease // Arch. Intern. Med. — 2003. — 163. — 1069-75.
24. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. et al.; Systolic Hypertension in Europe Investigators. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study // Arch. Intern. Med. — 2002. — 162(18). — 2046-2052.
25. Gentile M.T., Poulet R., Di Pardo A. et al. β-amyloid deposition in brain is enhanced in mouse models of arterial hypertension // Neurobiol. Aging. — 2009. — Vol. 30(2). — 222-228.
26. SPRINT MIND Investigators. Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure 2 Control on Probable Dementia: A Randomized Clinical Trial // JAMA. — 2019 Jan. 28. — https://doi.org/10.1001/jama.2018.21442.
27. Xiao S., Yan H., Yao P., Cerebrolysin Study Group. The efficacy of Cerebrolysin in the treatment of patients with vascular dementia: Results of a China multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Integrated statistical and clinical study report. — 1998.
28. Chen N., Yang M., Guo J., Zhou M., Zhu C., He L. Cerebrolysin for vascular dementia // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2013. — Issue 1.
29. Anderson Р. Cerebrolysin: Positive Cognitive Effect in Vascular Dementia // Medscape. — 2013. — Feb. 5.
30. Евтушенко С.К., Симонян В.А., Сергиенко А.В., Охмуш В.А., Алексеев А.А. Сравнительная оценка эффективности и безопасности нового гидролизата мозга в остром периоде ишемического инсульта // Український вісник психоневрології. — 2009. — Т. 17, вып. 4(61). — С. 9-14.
31. Sakalyte G., Karaliute R., Adomaitiene V. Anxiety and depression in patients with arterial hypertension // Research gate. — 2015. — 12.
32. Qiao He, Peng Zhang, Guangxiao Li, Huixu Dai, Jingpu Shi. The association between insomnia symptoms and risk of cardio-cerebral vascular events: A meta-analysis of prospective cohort studies // European Journal of Preventive Cardiology. — 2017. — Vol. 24, Issue 10.
