Проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет свою чрезвычайную медицинскую и социальную значимость. Это обусловлено значительной частотой развития, высоким процентом инвалидизации и смертности от данной патологии. Согласно результатам эпидемиологических исследований, ежегодная заболеваемость инсультом в мире составляет 2,2–3 случая на 1000, смертность — 1 случай на 1000 населения [1]. Летальность в остром периоде инсульта достигает 35 %, увеличиваясь к концу первого года на 12–15 % [2].
Наряду с высокой смертностью инсульт является ведущей причиной инвалидизации у взрослых людей, обусловливая до 80 % частичной и до 10 % полной нетрудоспособности [3]. Только 10–20 % пациентов, перенесших инсульт, возвращаются к труду, из них около 8 % сохраняют свою профессиональную пригодность, 25 % нуждаются в посторонней помощи. К концу года после перенесенного инсульта у 25–30 % больных развиваются деменция, расстройства координации, речевые нарушения [4].
В связи с этим своевременно начатая терапия острого инсульта имеет первостепенное значение как для течения самого заболевания, так и для прогноза и тяжести постинсультных осложнений. Применение системной тромболитической терапии с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в первые 3–6 часов от момента его развития позволяет восстановить кровоток в пораженном сосуде и предотвратить необратимые повреждения вещества головного мозга либо уменьшить их объем [5]. Наряду с восстановлением перфузии важным направлением патогенетической терапии является проведение нейропротекции, направленной на увеличение выживаемости ишемической полутени, уменьшение реперфузионного повреждения после успешной реканализации, стимуляцию нейропластичности и восстановление нарушенных функций [6, 7].
Патофизиологические механизмы ишемического инсульта
Современные концепции порогового ишемического кровотока и ишемической полутени позволили сместить акценты изучения патофизиологии ишемического инсульта в направлении углубленного исследования роли клеточных, патобиохимических и аутоиммунных механизмов в повреждающем действии на ишемизированную ткань мозга.
Установлено, что при снижении мозговой перфузии ниже 20 мл/100 г в 1 мин (верхнего ишемического порога) возникает дефицит энергии для клеток ишемизированной ткани. Вследствие этого в цитоплазме нервных клеток возникает локальная активация гликолиза — анаэробного расщепления в цикле трикарбоновых кислот, за счет которого из одной молекулы глюкозы образуется лишь две молекулы АТФ вместе с молочной кислотой. Это в 18 раз меньше, чем в случае аэробного окисления такого же количества глюкозы, которое происходит в митохондриях в цикле трикарбоновых кислот. В таких условиях возникает резкое снижение содержания глюкозы в эпицентре ишемического очага и увеличение на периферии от него [8].
Острая ишемия вызывает избыточную продукцию нейронами глутамата и других возбуждающих эксайтотоксинов, а также избыточное высвобождение их из аксональных терминалей. В результате снижения обратного внутриклеточного захвата нейромедиаторных аминокислот возникает глутаматная эксайтотоксичность. В обычных условиях глутамат является возбуждающим медиатором и содержится во многих нейронах мозга, которые выделяют его в результате деполяризации наружных мембран. В здоровой ткани мозга нейроны и клетки нейроглии поглощают лишний глутамат из межклеточного пространства, но клетки ишемической полутени не имеют для этого энергии (тканевой АТФ) [9].
Связывание глутамата с инотропными рецепторами N-метил-D-аспартата, метаболотропными и АМРА-рецепторами вызывает открытие кальциевых каналов. Происходит массивное вхождение внутрь нейронов ионов Са2+, которые обусловливают Са2+-индуцированную экcайтотоксичность. В свою очередь, нервные клетки теряют калий, накапливают ионы натрия, что сопровождается избыточной абсорбцией воды, набуханием клеток и развитием цитотоксического отека ткани мозга. При этом нарушаются механизмы синаптической передачи, которые на этом этапе еще имеют обратимый характер [8, 9].
При уменьшении мозговой перфузии ниже критического порога необратимых изменений (кровоток менее 10 мл/100 г/мин) происходит снижение продукции высокоэнергетических фосфатов и нарушение функции ионных насосов энергозависимых клеточных мембран. Это приводит к дополнительному массивному поступлению внутрь клеток ионов кальция, натрия и хлора из внутриклеточных депо и внеклеточного пространства [10]. Распад фосфолипидов в мембранах внутриклеточных органелл и наружной клеточной мембране усиливает перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов. Нарушение баланса между продукцией реактивных форм кислорода и способностью системы антиоксидантной защиты их элиминировать приводит к развитию оксидантного стресса нейронов — одного из универсальных механизмов повреждения ткани мозга. Взаимодействие избытка кальция с оксидом азота способствует гидролизу фосфолипидов клеточных мембран до арахидоновой кислоты, цикл которой катализируется ферментом циклооксигеназой. Каскад этих превращений обусловливает избыточную продукцию высокореактивного супероксид-анион-радикала, пероксинитрита, простагландинов, тромбоксана А2, лейкотриенов, провоспалительных цитокинов, что приводит к расщеплению внутриклеточных структур, разрушению цитоскелета и необратимому повреждению нейронов [11].
Активированная ишемией микроглия, астроциты, нейроны усиливают секрецию нейротоксических медиаторов воспаления — провоспалительных цитокинов, возникает вторичная реакция локального воспаления, которая опосредована также экспрессией генов, кодирующих факторы местного воспаления. Она начинается с прилипания полиморфноядерных лейкоцитов к эндотелию сосудов и приводит к микроциркуляторным нарушениям, тромбообразованию и расширению зоны инфаркта [12]. Воспалительный каскад увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера, миграцию активированных лейкоцитов из сосудистого русла в зону очага ишемии, что усиливает реакцию местного воспаления. Оксидативный стресс клеток и воспалительный каскад достигают максимума через 12–36 ч [9].
Активируются гены, отвечающие за развитие апоптоза — запрограммированной смерти клеток «ишемической полутени». Зона инфаркта мозга в таком случае расширяется за счет участка пенумбры. Каждый этап ишемического каскада является потенциальной мишенью для терапевтических воздействий. Следовательно, чем раньше он прерывается, тем эффективнее могут оказаться результаты терапии. Поэтому на современном этапе определены два основных подхода к лечению пациентов с острым ишемическим инсультом, действующие синергически:
1) восстановление кровотока в ишемизированном участке мозга;
2) нейропротекция «ишемической полутени».
Роль реперфузии и нейропротекции в лечении ишемического инсульта
Для возобновления мозговой перфузии в ишемизированном участке мозга, способствующей восстановлению функционирования нейронов в области пенумбры, необходимо проведение реканализации инфарктзависимой церебральной артерии — тромболитической терапии с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена. Это расширяет возможности медикаментозной терапии острого ишемического инсульта, однако до конца не решает эту проблему, что связано с узкими временными рамками тромболитической терапии — в пределах 3-часового «терапевтического окна». И хотя данные Европейского объединенного исследования инсульта III фазы ECASS III свидетельствуют о том, что «терапевтическое окно» может быть расширено до 4,5 ч, 3-часовой период остается предпочтительным [13]. Последнее определяется функциональным состоянием нейронов ишемической пенумбры, которое в каждом конкретном случае является сугубо индивидуальным процессом, имеющим временные отличия в зависимости от уровня мозговой перфузии.
С другой стороны, даже при ранней реканализации отдаленные результаты лечения при ишемическом инсульте не всегда благоприятны, поскольку после восстановления проходимости окклюзированной артерии часто развивается реперфузионное повреждение ткани мозга. Иногда реперфузия приводит к еще большему тканевому повреждению, углублению неврологического дефицита, чем ее отсутствие [14]. Этот риск особенно увеличивается при проведении тромболизиса вне пределов 3-часового «терапевтического окна».
Кроме того, применение активной терапевтической реперфузии (системный и селективный тромболизис) безопасно только после определения характера инсульта по результатам магнитно-резонансной или компьютерной томографии [5, 8].
Поэтому наряду с совершенствованием организационных мероприятий, внедрением тромболитической терапии в рутинную клиническую практику лечения острого ишемического инсульта важное место отводится методам метаболической коррекции патобиохимических нарушений, обусловленных ишемией и реперфузией. Эффективная и свое-временно начатая нейропротекторная терапия до, во время и после внутривенного введения rt-PA позволяет ослабить или затормозить механизмы необратимого повреждения нейронов «ишемической полутени», улучшить их трофику и энергообеспечение и тем самым потенциально способствовать расширению рамок «терапевтического окна» [15]. Она может быть основана на различных эффектах: стабилизации функции клеточных мембран, массивная деполяризация которых считается основным критерием необратимого поражения клеток; угнетении глутаматно-кальциевой эксайтотоксичности и других клеточных реакций; воздействии на оксидативный стресс нейронов и на другие компоненты ишемического и воспалительного каскада. При этом главной мишенью атаки терапевтического воздействия является «ишемическая полутень» [16].
Цитиколин и возможности мембранопротекции в стратегии фармакотерапии острого ишемического инсульта
Цитиколин — цитидин-5-дифосфохолин (СDP-холин) используется в качестве экзогенной натриевой соли. Фактически СDP-холин — это эндогенный нуклеотид, присутствующий в организме. Он является промежуточным звеном в синтезе основного фосфолипида клеточных мембран — фосфатидилхолина, осуществляемом путем цикла Кеннеди. Экзогенный цитиколин гидролизуется и дефосфорилируется с образованием цитидина и холина, который повторно синтезирует СDP-холин в клетках головного мозга. Благодаря постоянному пополнению концентрации фосфатидилхолина сохраняется композиция биологических мембран и их основные свойства (текучесть, целостность, матричная и каркасная функции и т.д.) [17].
Результаты проведенных рандомизированных клинических исследований показали, что цитиколин имеет широкий спектр нейропротекторного действия. Так, в работе O. Hurtado et al. (2005) было установлено, что он уменьшает выброс с аксональных терминалей глутамата, стимулирует обратный внутриклеточный захват нейромедиаторных аминокислот и, соответственно, способствует снижению активности постсинаптических комплексов NMDA-, AMPA-рецептор — канал, подавлению трансмембранного транспорта ионов кальция в клетку [18].
В исследовании, проведенном R.M. Adibhatla et al. (2002), было обнаружено, что цитиколин тормозит процесс разрушения мембран ишемизированных нейронов путем ингибирования активности фосфолипазы А2, восстанавливает их структуру и функцию за счет стимуляции биосинтеза фосфатидилхолина — одного из структурных элементов клеточных мембран [19].
Также цитиколин нормализует энергетику митохондрий, восстанавливает функционирование Na+/K+-АТФазы, сниженный уровень АТФ в ткани головного мозга, энергетические процессы в нейронах, что было продемонстрировано в работе J.J. Secades (2002) [20]. Он ослабляет свободнорадикальное окисление и перекисное окисление липидов (ПОЛ), снижает окислительный стресс после ишемии/реперфузии, повышает активность эндогенной антиоксидантной системы защиты клеток за счет стимуляции синтеза глутатиона — неферментного фактора внутриклеточной антиоксидантной защиты — и повышения активности фермента глутатионредуктазы [21].
Цитиколин обладает способностью стимулировать клеточную пролиферацию, васкуляризацию и образование новых синаптических связей между нейронами [18]; предотвращает гибель нейронов путем торможения выброса глутамата и подавления экспрессии белков, участвующих в развитии апоптоза после ишемии [22, 23].
Таким образом, нейропротекторные свойства цитиколина определяются разными фармакодинамическими механизмами. Именно плейотропные эффекты препарата обусловливают его воздействие как на причины повреждения ишемизированной ткани мозга, так и на процессы восстановления структуры и функций нервной ткани за счет нейропротекторного и нейрорепаративного действия и увеличения пластичности нейронов, что, несомненно, повышает результативность лечения в остром и раннем периоде ишемического инсульта.
Эффективность применения цитиколина в лечении пациентов с острым ишемическим инсультом подтверждена многочисленными клиническими исследованиями. В одной из первых работ [24] оценивался эффект применения цитиколина (внутривенно в течение 14 дней) у больных с инсультом в тяжелом и крайне тяжелом состоянии, со сниженным уровнем бодрствования. В группе из 133 пациентов, получавших цитиколин, отмечалось значимое повышение уровня сознания по сравнению с группой, получавшей плацебо. Результаты исследования позволили предположить, что внутривенное введение цитиколина может определять выживаемость клеток, страдающих от потенциально обратимой ишемии. Последующие исследования показали, что цитиколин улучшает восстановление нарушенных неврологических функций и исход заболевания у пациентов с инсультом.
В европейских клинических исследованиях установлено, что внутривенное введение цитиколина в разных дозах при разной продолжительности лечения более существенно улучшало неврологические функции, способствовало раннему восстановлению двигательной и когнитивных функций [19, 20, 25]. В исследовании, проведенном E.A. Corso et al., оценивалась эффективность внутривенных инфузий цитиколина в дозе 1000 мг/ сут в течение 30 дней лечения: у 71 % пациентов, принимавших цитиколин, отмечали существенное улучшение неврологических функций, в группе плацебо — у 31 % [26].
В работе S. Warach (2000) [27] изучалось влияние цитиколина на эволюцию постинсультного очага по данным магнитно-резонансной томографии. В исследование включили 100 пациентов с ишемическим инсультом, поступивших в первые 24 ч от начала заболевания. Это были больные с умеренно тяжелыми и тяжелыми инсультами (исходная оценка по NIHSS ≥ 5 б.; объем очага 1–120 см3 по данным диффузионно-взвешенных изображений). Лечение цитиколином проводилось в течение 6 недель, период наблюдения составил 12 недель.
При сопоставлении объема ишемического очага при поступлении и через 12 недель было установлено, что в группе плацебо объем очага увеличился на 84,7 %, в то время как в группе цитиколина — только на 34 %. Авторы пришли к выводу, что цитиколин может противодействовать росту объема инфаркта мозга.
Кокрановская группа провела обзор и перекрестный анализ 7 клинических исследований для оценки риска и пользы применения цитиколина не позднее 14 дней после развития ишемического или геморрагического инсульта (всего 1963 пациента). Во всех исследованиях препарат назначали внутрь или внутривенно в дозах от 0,5 до 2,0 г/сут. Установлено значительное снижение суммарного показателя смертности и частоты инвалидности при длительном наблюдении: 54,6 против 66,4 % в группе плацебо, то есть снижение показателей смертности и частоты инвалидности на 10–12 % [28].
Место кверцетина в нейропротекции острого ишемического инсульта: доказанная мультимодальность эффектов
Кверцетин — растительный биофлавоноид, обладающий мультимодальным нейропротекторным действием. Он оказывает мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффекты, тем самым осуществляя нейропротекцию нейронов и глии головного мозга при остром ишемическом инсульте. Кроме того, он обеспечивает антикоагулянтный, антиагрегантный, антиапоптотический, вазодилатирующий и атерогенный эффекты, что необходимо в терапии данной патологии.
С помощью кверцетина возможно влияние на звенья ишемического каскада. Он осуществляет интенсивное торможение катаболических (прооксидантных и протеолитических) ферментов, приводящих к нарушению структуры фосфолипидов клеточных мембран и высвобождению свободных жирных кислот при ишемии/реперфузии головного мозга. Это определяет мембраностабилизирующее действие препарата [29].
В условиях ишемии кверцетин влияет на процессы перекисного окисления липидов, уменьшает продукцию свободных радикалов кислорода, повышает уровень системы ферментативной и неферментативной антиоксидантной защиты крови, что определяет его высокий антиоксидантный потенциал. Кроме того, препарат защищает от окисления аскорбиновую кислоту и адреналин, продукты окисления которых способны дополнительно активировать перекисное окисление липидов [30].
Комплексное сочетание антиоксидантного и мембраностабилизирующего свойств кверцетина способствует снижению проницаемости и стабилизации капиллярной стенки. Повышение энергетического обеспечения нейронов вследствие антиоксидантного действия и улучшения кровообращения обусловливает нейропротекторный эффект кверцетина.
Доказано, что кверцетин блокирует липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, предотвращает образование биологически активных молекул лейкотриенов, обеспечивая противовоспалительное действие. Препарат тормозит образование фосфатидилинозита, тем самым поддерживая его концентрацию на оптимальном уровне, ингибирует протеинкиназу С, кальмодулинзависимую протеинкиназу, фосфолипазы А2 и С типов, Na+K+AТФазу, Са2+АТФазу и другие соединения, участвующие в реакции фосфорилирования белков внутри клетки, влияет на активность внутриклеточных ферментов и реализацию клеточного ответа [31]. Он тормозит продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-8, тем самым способствует уменьшению зоны некроза и улучшению репаративных процессов в клетках [32].
Установлено, что кверцетин оказывает стабилизирующее действие на систему оксида азота при патологическом состоянии ишемии/реперфузии: стимулирует либо сохраняет активность эндотелиальной NO-синтазы, ингибирует активность iNOS — ключевого медиатора воспаления, что замедляет процессы апоптоза [33].
Важную роль в воздействии на ишемию ткани головного мозга играет антикоагулянтный эффект кверцетина, обусловленный ингибированием каталитической активности тромбина и реакции связывания фибриногена [34]. Кроме того, препарат предотвращает повышение содержания внутриклеточного Са2+ в тромбоцитах, тормозит их адгезию и агрегацию, улучшает микроциркуляцию, предотвращает внутрисосудистое тромбообразование [35].
Кверцетин блокирует фосфодиэстеразу эритроцитов, накапливает цАМФ, повышает стойкость эритроцитарных мембран к гипотоническому гемолизу, уменьшает интенсивность гликозилирования мембранных белков; обладает вазопротекторным эффектом, угнетает сосудистые механизмы атерогенеза, защищает эндотелий; устраняет ретракцию эндотелия и отек интимы, блокируя активированную липополисахаридами продукцию эндотелием адгезивных молекул [36].
Кверцетин обладает вазодилатирующим эффектом, в основе которого лежат несколько механизмов: на уровне гладкой мускулатуры сосудистой стенки кверцетин блокирует вхождение кальция в клетку, что и предотвращает вазоконстрикцию; на уровне эндотелия — инактивирует фермент аденозиндезаминазу, что ведет к вазодилатации; усиливает выработку эндотелием оксида азота, который является мощным вазорелаксирующим медиатором [33].
Положительные клинические эффекты кверцетина при ишемическом инсульте наблюдались в открытом рандомизированном исследовании, которое проводилось на базе трех клиник Киева и Харькова с 2006 по 2009 г. с участием 198 пациентов.
Было показано, что использование кверцетина с первых по десятые сутки по сравнению с применением только стандартной базисной терапии инсульта (антикоагулянты, дезагреганты, периферические вазодилататоры, инфузионная терапия) приводило к достоверному регрессу неврологического дефицита по шкале NIHSS уже на 6-й день, с дальнейшим улучшением на 11-й и 21-й дни. На 21-й день благоприятный функциональный исход по модифицированной шкале Рэнкина (0–2 балла) зарегистрировали у 82,9 % пациентов по сравнению с 77,8 % в контрольной группе [37].
В рандомизированном клиническом исследовании, проведенном Х.М. Халимовой и соавт. в 2011 г., осуществлялась оценка эффективности включения кверцетина в комплексную терапию пациентов с острыми ишемическими инсультами и сердечно-сосудистыми нарушениями [38]. Результаты исследования продемонстрировали более быстрое функциональное восстановление и улучшение неврологического статуса в группе, получающей кверцетин, что свидетельствует о целесообразности его включения в комплексную терапию ишемических инсультов.
В работе Б.Г. Гафурова и соавт. (2015) изучалась эффективность нейропротекторной терапии ишемического мозгового инсульта кверцетином у 70 больных, госпитализированных в период «терапевтического окна» [39]. С момента поступления все больные получали базисное лечение: антикоагулянтные, антиагрегантные препараты, вазотоническую и инфузионную терапию. Помимо этого, 44 пациентам (основная группа) дополнительно был назначен кверцетин.
В ходе исследования было установлено, что уже на третьи сутки у больных основной группы достоверно повышается уровень сознания и регрессирует неврологический дефицит, улучшается речевая активность. К концу лечения положительная динамика заметна еще отчетливее и значительно превосходит группу сравнения. Результаты КТ-морфометрических исследований показали, что в основной группе больных очаг ишемического размягчения в большинстве случаев уменьшался в объеме и консолидировался к 10-му дню терапии; подобная динамика в контрольной группе прослеживалась значительно реже.
В исследовании, проведенном Ю.И. Горанским и соавт. (2016), изучался церебропротекторный эффект кверцетина в условиях ишемии/реперфузии в острый период ишемического инсульта [40]. В нем принял участие 61 пациент, находящийся на стационарном лечении по поводу данной патологии. Результаты исследования показали, что одновременное со стандартным лечением внутривенное введение кверцетина положительно влияет на регресс очаговой неврологической симптоматики согласно оценке по шкале NIHSS и индексу Бартел. По шкале комы Глазго его назначение в острый период ишемического инсульта приводило к более раннему «пробуждению» пациентов.
Комбинированная терапия цитиколином и кверцетином — новый шаг в нейропротекции острого ишемического инсульта
С учетом того, что нейропротекторные эффекты цитиколина и кверцетина достигаются путем различных молекулярных механизмов, комбинированная терапия данными препаратами за счет непрямой синергии может суммировать терапевтическое действие компонентов и улучшить клинические исходы острого ишемического инсульта, что соответствует концепции комплексной нейропротекции.
В сравнительном исследовании, проведенном М.М. Прокопив [41], изучалась клиническая эффективность различных нейропротекторных препаратов у 178 пациентов с острым ишемическим инсультом. В зависимости от назначенной терапии они были распределены на 5 исследуемых групп и контрольную группу. В 1-ю группу (n = 31) вошли пациенты, получающие стандартную терапию, во 2-ю (n = 31) — кверцетин, в 3-ю (n = 31) — цитиколин, в 4-ю (n = 35) — кверцетин и цитиколин, в 5-ю (n = 25) — церебролизин и в 6-ю (n = 25) — актовегин. Обследование включало динамическое наблюдение в течение 90 дней с учетом субъективной оценки больных и их неврологического статуса с использованием шкал NIHSS, мШР, индекса Бартел и Глобального теста.
Результаты исследования продемонстрировали положительную динамику неврологического статуса, степени инвалидизации и функциональной независимости, что свидетельствовало об эффективности нейропротекторной терапии в лечении больных ишемическим инсультом. Однако наилучшие показатели были достигнуты в группе комбинированной терапии цитиколином и кверцетином: у 82,9 % на 21-е сутки и у 87,1 % — на 90-е сутки. В группе стандартной терапии высокую эффективность на 21-е сутки определяли в 35,5 % случаев, на 90-е сутки — у 48,4 % пациентов. В группе кверцетина на 21-е сутки этот показатель составил 77,4 %, цитиколина — 77,4 %, церебролизина — 72,0 %, актовегина — 72,0 %. Через 3 месяца наблюдения полное выздоровление было достигнуто у 37,1 % пациентов, которые получали лечение кверцетином в сочетании с цитиколином, у 29,0 % — кверцетином, у 29,0 % — цитиколином и у 22,6 % — стандартной терапией.
Авторы исследования пришли к выводу, что комбинированная нейропротекция с использованием кверцетина и цитиколина существенно повышает эффективность лечения острого ишемического инсульта по сравнению с монотерапией этими средствами, а также превышает эффективность церебролизина или актовегина.
В сравнительном исследовании, проведенном Т.С. Мищенко и соавт. (2018) [42], изучалась эффективность и безопасность комбинированной терапии кверцетином и цитиколином у 50 пациентов с острым ишемическим инсультом. Все пациенты были рандомизированы на две равные группы. В 1-ю группу (n = 25) вошли больные, получающие в дополнение к базовой терапии кверцетин и цитиколин, во 2-ю (n = 25) — только базисное лечение.
Результаты исследования показали статистически значимое положительное влияние комбинированной нейропротекторной терапии на степень выраженности неврологических нарушений у больных с ишемическим инсультом. У пациентов с комбинированной терапией по шкале NIHSS на момент 1-го визита средний балл составлял 11,76 ± 1,59, к концу лечения — 7,28 ± 2,01; для пациентов контрольной группы эти показатели составили 9,88 ± 0,97 и 8,0 ± 1,0 соответственно.
Также было отмечено уменьшение степени инвалидизации больных, получавших препараты кверцетин и цитиколин, по истечении срока лечения по сравнению с контрольной группой. Если до лечения средний балл в основной группе составил 2,80 ± ± 0,41, то к концу лечения — 1,8 ± 0,5. В контрольной группе степень инвалидизации изменилась менее значительно — от 2,12 ± 0,44 до 1,92 ± 0,49.
При оценке общего когнитивного дефицита по шкале МоСА в основной группе также отмечалось достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с начальным этапом наблюдения. Средний балл по МоСА до лечения составил 19,40 ± ± 3,51, после лечения — 24,36 ± 2,77. В контрольной группе соответственно эти показатели составляли 20,16 ± 4,17 и 22,96 ± 3,51, что говорит о большей эффективности комбинированной нейропротекторной терапии с использованием препаратов, содержащих кверцетин (Корвитин®) и цитиколин (Аксотилин).
Выводы
В настоящее время достигнуты существенные успехи в понимании механизмов возникновения и развития инсульта, позволяющие совершенствовать методы диагностики и лечения этой тяжелейшей патологии.
Для возобновления мозговой перфузии в ишемизированном участке мозга, способствующей восстановлению функционирования нейронов в области пенумбры, необходимо проведение реканализации инфарктзависимой церебральной артерии — тромболитической терапии с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена.
Эффективная и своевременно начатая нейропротекторная терапия до, во время и после внутривенного введения rt-PA позволяет ослабить или затормозить механизмы необратимого повреждения нейронов «ишемической полутени», улучшить их трофику и энергообеспечение и тем самым потенциально способствовать расширению рамок «терапевтического окна».
Комбинированная терапия кверцетином и цитиколином значительно расширяет возможности нейропротекторной терапии: обеспечивает восстановление нарушенных неврологических функций, ликвидацию когнитивного дефицита и уменьшение степени инвалидизации, что подтверждается результатами сравнительных исследований, проведенных в Украине.
Список литературы
1. Верещагин Н., Пирадов М. Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения // Medline.
2. Статинова Е.А., Омельченко Р.Я., Ворона Е.В. Роль поверхностно-активных и инактивных компонентов биологических жидкостей в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения (Обзор литературы) // Международный неврологический журнал. — 2013. — 2 (56).
3. Alberts M.J. Ischemic stroke // Cerebrovascular. Diseases. — 2002. — Vol. 13 (suppl. 1). — P. 12-16.
4. Клочева Е.Г., Александров М.Б., Панина Е.Б. Цереброваскулярные заболевания. Головная боль: Учебное пособие по частной неврологии. — Санкт-Петербург, 2015.
5. Шамалов Н.А. Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте // Эффективная фармакотерапия. Неврология. — 2014. — № 3 (31).
6. Виничук С.М. Тромболизис в терапии острого ишемического инсульта. https://www.health-ua.org/faq/nevrologiya/1303.html.
7. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline. Pharmacological and clinical review, 2006 Update // Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. — 2006. — 28 (Suppl. B). — l-56.
8. Мамчур В.И., Дронов С.Н., Жилюк В.И. Церебропротекция: возможности медикаментозной защиты ишемизированного мозга // Рациональная фармакотерапия. — 2008. — № 3 (8).
9. Ишемический инсульт (инфаркт мозга). http://nevro-enc.ru/zabolevaniya-nervnoj-sistemy/sosudistye-zabolevanija/ostrye-narushenija/mozgovoj-insult/ishemicheskij-infarktmozga.html.
10. Клигуненко Е.Н., Дзяк Л.А., Площенко Ю.А., Емельянова Е.А., Зозуля О.А. Нейропротекция в анестезиологии и интенсивной терапии. https://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/46857/.
11. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция. https://cyberleninka.ru/article/n/rol-aktivnyh-form-kisloroda-v-fiziologii-i-patologii-kletki-i-ih-farmakologicheskaya-regulyatsiya.
12. Лекция. Мозговой инсульт. http://oplib.ru/random/view/11668.
13. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al. ECASS Investigators Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke // N. Engl. J. Med. — 2008. — 359 (13). — 1317-1329.
14. Kent T.A., Soukup V.M., Fabian R.H. Heterogeneity affec-ting outcome from acute stroke therapy: making reperfusion worse // Stroke. — 2001. — 32 (10). — 2318-2327.
15. Фишер М., Шебитц В. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт (приложение). — 2001. — 1. — 21-33.
16. Виничук С.М. Новые возможности патогенетической коррекции ишемических повреждений ткани головного мозга: взгляд на проблему // Український медичний часопис. — 2009. — № 2 (70).
17. Афанасьев В.В. Клиническое применение цитиколина и его роль в гомеостазе клеточных мембран нейронов и органов-эффекторов // Медицина неотложных состояний. — 2016. — № 1 (72).
18. Hurtado O., Moro M.A., Cárdenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain –ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis. — 2005. — 18 (2). — 336-345.
19. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neurochem. — 2002. — 80 (1). — 12-23.
20. Secades J.J. CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 2002. — 24 (Supp. B). — 1-53.
21. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders // Neurochem. Res. — 2005. — 30 (1). — 15-23.
22. Krupinski J., Ferrer I., Barrachina M. et al. CDP-choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression, nuclear DNA fragmentation, and specific PARP-cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat // Neuropharmacology. — 2002. — 42 (6). — 846-854.
23. Mir C., Clotet J., Aledo R. et al. CDP-choline prevents glutamate-mediated cell death in cerebellar granule neurons // J. Mol. Neurosci. — 2003. — 20 (1). — 53-60.
24. Tazaki Y., Sakai F. et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precusor in a multicenter double-blind placebo-controlled study // Stroke. — 1988. — 19. — 211-216.
25. Rogalewski A., Schneider A., Ringelstein E.B., Schäbitz W.R. Toward a multimodal neuroprotective treatment of stroke // Stroke. — 2006. — 37 (4). — 1129-1136.
26. Corso E.A., Arena M., Ventimiglia A. et al. CDP choline in cerebral vasculopathy: clinical evaluation and instrumental semeiology // Clin. Ter. — 1982. — 102 (4). — 379-386.
27. Warach S., Pettigrew L.C., Dashe J.F. et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging // Ann. Neurol. — 2000. — 48. — 713-22.
28. Saver J.L., Wilterdink J. Choline precursors in acute and subacute human stroke: a meta-analysis // Stroke. — 2002. — 33. — 353.
29. Пархоменко А.Н., Кожухов С.Н. Новые возможности в лечении больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST: Корвитин для инъекций // Укр. мед. часопис. — 2004. — № 2 (40). — С. 33-37.
30. Барабой В.А. Биоантиоксиданты. — К.: Книга плюс, 2006. — 461 с.
31. Виничук С.М. Новые аспекты нейропротекции в острый период ишемического инсульта // Практическая ангиология. — 2010. — 4 (33).
32. Инструкция по применению препарата Корвитин. https://www.medcentre.com.ua/medikamenty/korvitin.html.
33. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. — К.: Наук. думка, 2008. — 517 с.
34. Киберев В.К., Кухарь В.П., Луйк А.И. Тромбин как биорегулятор и объект регуляции // Химия биорегуляторных процессов / Под ред. В.П. Кухаря и А.И. Луйка. — К.: Наукова думка, 1991. — Т. 1. — С. 115-158.
35. Максютіна А.П., Мойбенко О.О., Пархоменко О.М. та співавт. Використання нових лікарських форм кверцетину при ішемічних та радіаційних ушкодженнях: Метод. рекомендації. — К., 2000. — 13 с.
36. Фармакология препаратов кверцетина. https://www.eurolab.ua/encyclopedia/farmacology/47598/
37. Никонов В.В., Савицкая И.Б. Нейропротективные возможности Корвитина для лечения острого ишемического инсульта (по материалам открытого рандомизированного исследования) // Медицина неотложных состояний. — 2010. — 6 (31).
38. Халимова Х.М., Якубова М.М. Эффективность Корвитина при остром ишемическом инсульте с сердечно-сосудистыми нарушениями // Український медичний часопис. — 2011. — № 4 (84).
39. Гафуров Б.Г., Ахмедова М.М. Эффективность нейропротекторной терапии ишемического мозгового инсульта с применением препарата Корвитин // Вестник КазНМУ. — 2015. — № 2.
40. Горанский Ю.И., Добровольский В.В., Хубетова И.В. Опыт применения кверцетина при ишемии/реперфузии в комплексном лечении пациентов с ишемическим инсультом в острый период // Український неврологічний журнал. — 2016. — № 1. — С. 102-106.
41. Прокопив М.М. Роль нейропротекторної терапії у відновленні неврологічних функцій у хворих з гострим ішемічним інсультом // https://www.researchgate.net/publication/329915490_Rol_nejroprotektornoi_terapii_u_vidnovlenni_nevrologicnih_funkcij_u_hvorih_z_gostrim_isemicnim_insultom
42. Мищенко Т.С., Дмитриева Е.В. Комбинированная терапия препаратами Корвитин и Аксотилин в лечении больных с ишемическим инсультом // Международный неврологический журнал. — 2018. — № 1 (95).
