Газета «Новости медицины и фармации» №3 (685), 2019

Установлено, что в основе остеоартроза лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава и гиалиновом хряще. Медленно прогрессирующее течение заболевания приводит к постепенному уменьшению объема хряща, до полной потери. Также наблюдается воспаление синовиальной оболочки, костное ремоделирование и формирование субхондрального склероза, образование остеофитов и субхондральных кист, фиброза суставной капсулы. Источником боли является воспаление, которое играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ОА [4].

Лечение ОА предполагает воздействие на все возможные этапы патогенеза болезни. С этой целью применяются симптоммодифицирующие средства быстрого действия, уменьшающие боль и улучшающие функцию суставов в период обострения, и медленного действия — хондропротекторы (глюкозамина гидрохлорид, хондроитина сульфат). Последние, влияя на патогенез ОА, способны оказывать не только краткосрочное симптоматическое воздействие, но и в долгосрочной перспективе останавливать развитие болезни за счет предупреждения деградации суставного хряща [5, 6].

Патогенетические механизмы развития остеоартроза

Важнейшая функция хряща заключается в адаптации сустава к механической нагрузке и обеспечении движения. В норме хрящевая ткань состоит из двух основных элементов: соединительнотканного матрикса и хондроцитов, которым отводится важная роль в поддержании равновесия между синтетическими (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами. При возникновении ОА нарушается баланс в сторону преобладания катаболических процессов над анаболическими [6, 7].

Предрасполагающими к развитию ОА факторами являются острая и хроническая травматизация суставов, физические нагрузки, связанные с трудовой деятельностью, занятия спортом, пожилой возраст, избыточная масса тела, состояние менопаузы, дефекты развития (дисплазия) или приобретенные заболевания костей и суставов, генетически детерминированное нарушение метаболизма в суставном хряще, особенно нарушение катаболизма его матрикса [7].

Вследствие воздействия одного или нескольких этиологических факторов на суставной хрящ возникают нарушения обмена и синтетической активности хондроцитов, а также физико-химические повреждения его матрикса [8]. В основе нарушения метаболизма хряща при остеоартрозе лежат уменьшение и изменения качества протеогликанов основного вещества хряща, обеспечивающих стабильность структуры коллагеновой сети [9]. Кроме того, наблюдается недостаточное образование или усиленный катаболизм компонентов хрящевой ткани, в результате чего развивается деструкция хряща с потерей матриксом гликозаминогликанов, хондроитинсульфата, кератансульфата и гиалуроновой кислоты. Отмечается уменьшение величины молекул протеогликанов, в результате чего они становятся способными выходить из матрикса хряща [10]. Измененные и мелкие протеогликаны поглощают воду, но не могут прочно ее удерживать. Избыточная вода поглощается коллагеном, который набухает и разволокняется, что ведет к снижению резистентности хряща [11].

При повреждении хондроцитов наблюдается выработка ими коллагена, не свойственного нормальной хрящевой ткани (короткий коллаген, не образующий фибрилл), и низкомолекулярных мелких протеогликанов, не способных формировать агрегаты с гиалуроновой кислотой, что приводит к потере биологических свойств матрикса хряща [12, 13].

Определенную роль в патогенезе остеоартроза отводят воспалению, участвующему в деградации хряща за счет выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкинов -1 и -6, фактора некроза опухоли a), которые способствуют высвобождению ферментов, повреждающих коллаген и протеогликаны, коллагеназ, стромелизина, а также простагландинов и активаторов плазминогена. Эти факторы играют важную роль в моделировании воспаления и формировании боли. Начавшееся высвобождение биологически активных веществ поддерживает воспаление в тканях сустава при остеоартрозе, в результате чего в последующем происходит повреждение синовиальной оболочки сустава с развитием реактивного синовита и повышением продукции провоспалительных цитокинов [14].

Высвобождающиеся протеогликаны, продукты распада хондроцитов и коллагена, являясь антигенами, могут индуцировать образование аутоантител с формированием локального воспалительного процесса, способствующего дальнейшему развитию дегенеративных изменений в суставном хряще и поддержанию синовиального воспаления [15, 16].

В результате этих процессов страдает образование синовиальной жидкости и эндогенной гиалуроновой кислоты. Ситуацию усугубляют медиаторы воспаления, которые способствуют повышению проницаемости сосудов и усиленной трансфузии плазмы в синовиальную жидкость, что приводит к уменьшению концентрации гиалуроновой кислоты, снижению вязкоэластических и лубрикантных свойств синовиальной жидкости и, как следствие, ее защитных возможностей [17]. Тогда как содержание протеогликанов в экстрацеллюлярном матриксе суставного гиалинового хряща увеличивается, что приводит к ухудшению свойств и ускоренной деструкции хрящевой поверхности [18]. Таким образом, лечение ОА должно быть направлено на замедление прогрессирования заболевания, торможение дегенерации хрящевой ткани и усиление процессов ее восстановления, уменьшение выраженности боли и воспаления, улучшение качества жизни пациента, снижение риска обострения и поражение новых суставов.

Рекомендации по лечению остеоартроза с позиций доказательной медицины: фокус на медленнодействующие препараты SYSADOA

В 2016 году Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO) опубликовало алгоритм по ведению больных с остеоартрозом, максимально приближенный к клинической практике [19]. В нем эксперты ESCEO обозначили, что первым шагом в лечении ОА должно быть применение нефармакологических методов воздействия, таких как снижение массы тела и укрепление мышц. Среди фармакологических средств приоритет отдается медленнодействующим препаратам SYSADOA (хондропротекторы), тогда как применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) — второй шаг, оставленный для больных с недостаточным симптоммодифицирующим действием SYSADOA. Это связано с отрицательным влиянием неселективных НПВС на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта, на интерстиций почек и печень, особенно в пожилом возрасте [21], и риском сердечно-сосудистых осложнений при назначении селективных нестероидных противовоспалительных средств [21].

Таким образом, значимой особенностью этих рекомендаций является то, что впервые указано модифицирующее действие на суставной хрящ таких лекарственных средств, как глюкозамин, хондроитина сульфат и гиалуроновая кислота. Они обеспечивают стимуляцию хондроцитов, снижают активность лизосомальных ферментов, увеличивают резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, активируют анаболические процессы в матриксе хряща, создавая предпосылки для формирования «устойчивого» хряща [20]. Следует отметить, что механизмы реализации модифицирующего действия у каждого из указанных выше веществ разные. Особого внимания в этом контексте заслуживают хондроитина сульфат и глюкозамина гидрохлорид, которые как по отдельности, так и синергически проявляют выраженное хондропротекторное, противовоспалительное и анальгетическое действие благодаря большему количеству механизмов реализации модифицирующего действия в сравнении с гиалуроновой кислотой (du Souich P., 2014).

Однако практикующие врачи отмечают различную клиническую эффективность применения комбинации препаратов глюкозамина гидрохлорида (ГГ) и хондроитина сульфата (ХС) разных производителей. Это связано с тем, что действующее вещество получают из разных источников сырья, вследствие чего все они имеют разную структуру, содержание, чистоту, молекулярную массу, что сказывается на выраженности противовоспалительных, хондропротекторных и обезболивающих свойств данных препаратов [25–27]. При этом в ряде проведенных исследований были получены неоднозначные и трудно сопоставимые результаты клинического применения хондропротекторов на основе глюкозамина и хондроитина сульфата [25–27].

Следует отметить, что ЕМА (European Medicines Agency) относит ГГ и ХС к комплексу биологических субстанций и отмечает отсутствие биоэквивалентности между ГГ и ХС разных производителей. Именно поэтому каждый продукт, содержащий ГГ и ХС, должен доказывать свою эффективность в сравнении со стандартом [25, 26].

Артеджа^® Комплекс — рациональная комбинация глюкозамина гидрохлорида и хондроитина натрия сульфата

На украинском фармацевтическом рынке появился препарат Артеджа^® Комплекс (производства ЧАО «Фитофарм»), содержащий глюкозамин гидрохлорид 500 мг и хондроитин сульфат 400 мг от мирового лидера в сегменте биомолекулярных субстанций — компании Bioiberica (Испания). Производство Bioiberica соответствует высоким стандартам качества и безопасности. Передовые технологии процесса производства глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата Bioiberica гарантируют безупречную степень очистки и уникальные физико-химические свойства ГГ и ХС: молекулярный вес, профиль сульфатирования и др., обеспечивающие высокую эффективность и безопасность их действия.

Артеджа^® Комплекс — комбинированный препарат для стимуляции восстановления хрящевой ткани. Он относится к хондропротекторам, обладающим потенциальным структурно-модифицирующим эффектом, более медленным развитием симптоммодифицирующего действия: наступление эффекта через 2–8 недель от начала лечения, с сохранением его на протяжении 2–3 месяцев. При этом его компоненты, глюкозамина гидрохлорид и хондроитина натрия сульфат, не только дополняют, но и усиливают действие друг друга [22].

Глюкозамина гидрохлорид обладает хондропротекторными свойствами, снижает дефицит глюкозаминов в организме, принимает участие в биосинтезе протеогликанов и гиалуроновой кислоты. Имея тропность к хрящевой ткани, глюкозамина гидрохлорид инициирует процессы фиксации серы при синтезе хондроитинсерной кислоты. Он селективно действует на суставной хрящ, является специфичным субстратом и стимулятором синтеза гиалуроновой кислоты и протеогликанов, угнетает образование супероксидных радикалов и ферментов, которые обусловливают повреждение хрящевой ткани (коллагеназы и фосфолипазы), препятствует разрушительному действию глюкокортикоидов на хондроциты и нарушению биосинтеза гликозаминогликанов, индуцированному нестероидными противовоспалительными препаратами [23].

Хондроитина натрия сульфат — высокомолекулярный мукополисахарид, принимающий участие в построении хрящевой ткани. Он снижает активность ферментов, повреждающих суставной хрящ, и стимулирует его регенерацию, повышает синтез высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. На ранних стадиях воспалительного процесса хондроитина сульфат снижает его активность и таким образом предотвращает дегенерацию хрящевой ткани. Также он уменьшает болевой синдром, улучшает функции суставов, снижает потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах у больных с остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов [23].

Комплексное назначение хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида оказывает разнообразное действие на различные структуры сустава: увеличивает синтез составных компонентов хряща хондроцитами и гиалуроновой кислоты синовиоцитами, ингибирует ферменты, разрушающие макромолекулы хряща, мобилизует метаболизм хрящевой ткани, уменьшает суставную боль и воспалительные процессы в суставе. При назначении комбинированных препаратов продукция гликозаминогликанов хондроцитами увеличивается на 96,6 % по сравнению с 32 % при монотерапии [24].

Комбинация глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата позволяет значительно уменьшить дозировки применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов, вплоть до полного отказа от их использования. Если учесть, что лечение остеоартроза длительное, то такой подход позволяет значительно снизить риск развития побочных эффектов от применения НПВС. Кроме того, в ходе многих клинических наблюдений была установлена стойкость позитивных результатов применения указанной комбинации: после отмены препарата улучшение состояния пациента продолжалось еще в течение 3 месяцев — так называемый эффект последействия [28].

Артеджа^® Комплекс назначают взрослым пациентам по 1 капсуле 3 раза в день на протяжении первых 3 недель; далее — по 1 капсуле 2 раза в день в течение 2–3 месяцев. Курс лечения повторяют с интервалом в 3 месяца [23].

Исследование MOVES: доказанная эффективность и безопасность комбинации глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата от BIOIBERICA

В рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании MOVES [29] (Multicentric Osteoarthritis interVEntion Study with Sysadoa) сравнивалась эффективность и безопасность комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (Bioiberica) и целекоксиба у пациентов, страдающих остеоартрозом коленных суставов и сильной болью. В нем приняли участие 606 больных в возрасте старше 40 лет с диагнозом гонартроза II–III стадии по Kellgren-Lawrence и болью по шкале WOMAC > 301 мм.

Все пациенты были рандомизированы на две группы: 1-я группа (n = 304) получала комбинацию глюкозамина гидрохлорида 500 мг и хондроитина сульфата 400 мг 3 раза в день, 2-я (n = 302) — целекоксиб 200 мг 1 раз в день и 5 капсул плацебо, распределенных на 3 приема в день. Курс лечения составил 6 месяцев.

Первичной конечной точкой было уменьшение боли по шкале WOMAC от исходного уровня до 6 месяцев. Вторичные конечные точки включали оценку функциональной активности и скованности суставов по WOMAC, оценку боли в покое по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), наличие отека/выпота в суставах, потребление «спасательных» средств при сильной боли — до 3 г ацетаминофена в день, с исключением его в течение 48 часов перед клинической оценкой. Также использовалась оценка Индекса респондента OMERACT-OARSI и опросник состояния здоровья (EuroQol-5D). Исходы безопасности включали прекращение исследуемого лечения из-за неблагоприятных событий, изменений в различных лабораторных показателях и показателях жизненно важных функций.

Через 6 месяцев лечения результаты исследования показали сопоставимое уменьшение боли по WOMAC в двух группах: в группе ГГ + ХС — на 50,1 %, в группе целекоксиба — на 50,2 %; также не было различий между группами при оценке скованности суставов — уменьшение на 46,9 и 49,2 %, функциональной активности — улучшение на 45,5 и 46,4 % соответственно. В обеих группах было выявлено уменьшение отека суставов от исходного уровня на 53 %, проявлений синовита — на 56 %.

С учетом оценки болевого синдрома, сохранности функций сустава и оценки эффективности лечения в целом по шкале OMERACT-OARSI оба метода лечения через 6 месяцев достигли эффективности 79,7 %. Потребление «спасательных» лекарств было выше в группе комбинированной терапии ГГ + ХС только в 1-й месяц лечения, затем различий не наблюдалось.

При оценке качества жизни по опроснику EuroQoL-5D было продемонстрировано улучшение в течение периода лечения в обеих группах. При этом не было выявлено различий ни по одному из параметров: мобильности, уходу за собой, повседневной активности, боли/дискомфорту, тревоге/депрессии, общему состоянию здоровья.

При оценке безопасности в группе комбинированного лечения ГГ + ХС и целекоксиба количество побочных эффектов составило 2,2 и 3,3 % соответственно. В общей сложности 44 пациента из 603 прекратили лечение из-за побочных эффектов, преимущественно аллергических реакций и гастрита. При этом лабораторные показатели, показатели жизнедеятельности при физикальном исследовании пациентов были одинаковыми в обеих группах.

Авторы пришли к выводу, что комбинация фиксированной дозы глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата имеет сопоставимую эффективность с целекоксибом в снижении боли, уменьшении скованности, улучшении двигательной активности и качества жизни у пациентов, страдающих остеоартрозом коленного сустава с сильной болью. Это свидетельствует о противовоспалительном и обезболивающем действии как глюкозамина, так и хондроитина сульфата. Они ингибируют активность металлопротеиназ, высвобождение простагландина Е2, выработку оксида азота и деградацию гликозаминогликанов, а также стимулируют синтез гиалуроновой кислоты в суставе. При этом многие эффекты значительно выигрывают от синергии, наблюдаемой при комбинированном лечении. Целекоксиб ингибирует биосинтез простагландинов главным образом за счет блокирования фермента циклооксигеназы-2, тем самым достигая быстрого уменьшения признаков и симптомов остеоартроза коленного сустава, однако это не изменяет другие процессы, лежащие в основе болезни. Также следует отметить, что оба метода лечения имели хороший профиль безопасности и переносимости [29].

Артеджа^® эмульгель — важная составляющая комплексного лечения остеоартроза

Важное место в комплексном лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов занимает местная терапия. Ее преимуществом является быстрое создание высоких концентраций препарата в зоне воспаления, в то же время без системных побочных эффектов; она позволяет обеспечить постоянное и медленное высвобождение лекарственного средства. Сегодня на отечественном фармацевтическом рынке появился препарат Артеджа^® эмульгель (производства ЧАО «Фитофарм») — единственная в Украине форма эмульгеля, содержащая оригинальный хондроитина сульфат 5% (Bioiberica, Испания) и диметилсульфоксид. ХС от Bioiberica зарегистрирован в Европе как лекарственное средство благодаря проведенным исследованиям, которые подтвердили его высокую эффективность и безопасность у пациентов с ОА. Не случайно с 2004 г. ХС Bioiberica одобрен Европейской фармакопеей как эталонный фармакопейный стандарт (Чистик Т., 2018). Хондроитина сульфат получен из хрящевой ткани крупного рогатого скота, является высокомолекулярным полисахаридом, тормозящим процессы дегенерации хрящевой ткани. Он ингибирует ферменты, вызывающие распад хряща, стимулирует синтез гликозаминогликанов, способствует восстановлению суставной сумки и хрящевых поверхностей суставов, увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости, улучшает синтетические процессы в хондроцитах и их структуру, восстанавливает матрикс хрящевой ткани [30].

Диметилсульфоксид способствует проникновению хондроитина через клеточные мембраны и его поступлению в периартикулярные ткани, мышцы и полость сустава. Кроме того, он оказывает собственное противовоспалительное, анальгетическое и фибринолитическое действие [30].

Благодаря своей уникальной лекарственной форме — эмульгель хондроитина сульфат в 3 раза быстрее впитывается с поверхности кожи, глубоко проникает в пораженную ткань, концентрируясь в месте воспаления, проникает в синовиальную оболочку суставов и распределяется в синовиальной жидкости. Поэтому Артеджа^® эмульгель обладает быстрым и выраженным обезболивающим и противовоспалительным эффектом, оказывает хондропротективное и регенеративное действие. Рекомендуется для наружного применения путем нанесения 2–3 раза в день на кожу над очагом поражения и втирания в течение 2–3 мин до полного впитывания.

Кроме того, при комплексном подходе к лечению пациентов с остеоартрозом Артеджа^® эмульгель может использоваться совместно с физиотерапевтическими методами лечения, например электрофорезом, магнитофорезом, ультрафонофорезом. С одной стороны, это способствует улучшению микроциркуляции в субхондральной кости, синовиальной оболочке и околосуставных тканях, улучшению метаболизма, замедлению деструктивных процессов. С другой — обеспечивается лучшее проникновение в сустав хондроитина сульфата, действующего в обмене протеогликанов и обеспечивающего тем самым повышение синтеза компонентов хрящевого матрикса и торможение процессов деструкции хряща. Этим достигается противовоспалительный эффект при рецидивирующем синовите, являющемся одной из причин артрогенных болей при остеоартрозе [31].

Курс лечения включает 8–10 ежедневных процедур. Фонофорез следует осуществлять следующим образом: 5% Артеджа^® эмульгель наносят по окружности пораженного сустава и втирают в течение 2–3 мин до полного впитывания (интенсивность ультразвука 0,4–0,6 Вт/см², методика лабильная, режим непрерывный, 3–5 мин на поле) [32].

Выводы

1. Остеоартроз — одно из самых распространенных дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов. Лечение ОА должно быть направлено на замедление прогрессирования заболевания, торможение дегенерации хрящевой ткани и усиление процессов ее восстановления, уменьшение выраженности боли и воспаления, улучшение качества жизни пациента, снижение риска обострения и поражения новых суставов.

2. Среди фармакологических средств для лечения ОА приоритет отдается медленнодействующим препаратам SYSADOA (хондропротекторы). Среди препаратов SYSADOA для перорального применения следует обратить внимание на комбинацию глюкозамина гидрохлорида и хондроитина сульфата, которая является обоснованной и реализует свое модифицирующее действие разными механизмами.

3. Артеджа^® Комплекс (производства ЧАО «Фитофарм») — комбинированный препарат, содержащий глюкозамина гидрохлорид 500 мг и хондроитина сульфат 400 мг, от мирового лидера в сегменте биомолекулярных субстанций — компании Bioiberica (Испания) с доказанной эффективностью и безопасностью действия, в том числе и результатами многоцентрового рандомизированного исследования MOVES, в котором было достигнуто уменьшение боли на 50 %, скованности суставов — на 46,9 %, отека — на 53 %, проявлений синовита — на 56 %, улучшение функциональной активности — на 45 %, что было сопоставимо с целекоксибом.

4. Препарат для местного лечения ОА Артеджа^® эмульгель (производства ЧАО «Фитофарм») является единственной в Украине формой эмульгеля, содержащей оригинальный хондроитина сульфат 5% и диметилсульфоксид. Благодаря уникальной форме хондроитина сульфат в 3 раза быстрее впитывается с поверхности кожи, глубоко проникает в пораженную ткань, концентрируясь в месте воспаления, проникает в синовиальную оболочку суставов и распределяется в синовиальной жидкости.

5. Комбинированное применение пероральной и локальной форм препарата Артеджа^® обеспечивает комплексную защиту и восстановление суставов: замедляет процессы дегенерации и стимулирует регенерацию хрящевой ткани, оказывает противовоспалительное и обезболивающее действие, улучшает подвижность в суставах и качество жизни пациентов.

► Рекомендовано для лечения широкого круга пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями опорно-двигательного аппарата.

Подготовила Татьяна Чистик