Газета «Новости медицины и фармации» 6(238) 2008

Важной вехой в истории ингаляционных средств доставки стал день, когда 13-летняя девочка, болеющая бронхиальной астмой, сказала своему отцу — президенту фармацевтической компании Riker Laboratories, что лекарства для лечения астмы надо попробовать заправлять в такие же баллончики, как лак для волос. В 1956 г. группа под руководством Charles Thiel представила первый дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), без применения которого сейчас уже невозможно представить терапию хронических обструктивных заболеваний легких [12].

Ингаляционный путь введения лекарств является основным при бронхиальной астме (БА), поскольку позволяет создать высокие концентрации препарата в нижних дыхательных путях и свести к минимуму системные нежелательные эффекты. Но при этом ингаляционный путь доставки является одним из самых сложных, так как неправильная техника ингаляции не только не обеспечит поступления адекватных доз препарата в легкие, но и может вызвать местные нежелательные эффекты за счет депозиции препарата в ротоглотке и трахее. Поэтому трудно не согласиться с утверждением J.B. Fink [5], что эффективность ингаляционной терапии у больных с хроническими заболеваниями легких на 10 % определяется самим лекарственным препаратом, а на 90 % — правильной техникой ингаляции.

Врач, назначающий ингаляционные препараты, на каждом приеме должен проверять правильность выполнения ингаляционного маневра [12]. К сожалению, нередки случаи, когда при назначении ингаляторов врачи не объясняют пациентам технику ингаляции и не проверяют ее правильность при последующих визитах.

Преимуществами ингаляционной терапии являются:

• создание высокой концентрации лекарственного препарата в легких;

• отсутствие биотрансформации лекарственного препарата (связывания с белками крови, модификации в печени и др.) до начала его действия;

• уменьшение выраженности системного действия лекарства и его общей дозы.

Но ингаляционный метод доставки имеет и ряд существенных недостатков :

• технологические сложности при изготовлении специальных лекарственных форм и ингаляционных устройств;

• необходимость обучения больного технике выполнения ингаляций;

• зависимость эффективности лечения не только от самого препарата, но и от полноты его доставки к органу-мишени;

• возможность местного раздражающего действия, высокая доля депозиции препаратов в ротоглотке (около 80 %);

• невозможность доставки больших доз;

• ошибки, допускаемые пациентами.

Ингаляционные устройства и их особенности

Дозированные ингаляторы представлены обычными ДАИ (активируемыми нажатием на баллончик), ДАИ, активируемыми вдохом, и порошковыми ингаляторами (ПИ).

Первым ПИ был спинхалер — устройство для ингаляции кромогликата натрия, содержащегося в капсулах. Затем были разработаны многие другие ПИ:

• однодозовые капсульные (ротахалер, аэролайзер, хандихалер);

• многодозовые резервуарные (турбухалер, циклохалер и др.);

• многодозовые блистерные (дискхалер, мультидиск и др.).

Несмотря на создание современных ПИ, наиболее широко используемым типом ингаляторов остаются ДАИ. Эти устройства известны своей надежностью, простотой, компактностью, а также относительно низкой стоимостью. Однако проведение ингаляции с помощью ДАИ сопряжено с определенными трудностями. Основная проблема связана с необходимостью для пациента синхронизировать вдох с нажатием на баллончик. Результаты клинических исследований показали, что оптимальную технику ингаляции (предварительное встряхивание баллончика; правильное положение ингалятора донцем вверх; глубокий вдох, начатый одновременно с распылением препарата; только однократное нажатие на баллончик; последующая задержка дыхания) соблюдали лишь 22 % взрослых и 20 % детей [8].

Таким образом, около 80 % пациентов испытывают сложности с использованием ДАИ.

Другая проблема, связанная с применением ДАИ, состоит в наличии газа-носителя. До недавнего времени в качестве пропеллента в ДАИ использовался фреон (хлорфторуглерод). Высокая начальная скорость струи аэрозоля и эффект охлаждения, обусловленные свойствами фреона, зачастую становились причиной рефлекторной остановки вдоха в момент контакта аэрозоля с ротоглоткой, а также парадоксального бронхоспазма. Это еще больше нарушало технику ингаляции, способствуя увеличению орофарингеальной депозиции препарата и риска нежелательных эффектов.

В связи с выявлением роли фреона в антропогенном разрушении озонового слоя Земли согласно Монреальскому протоколу (1987 г.) выпуск фреонсодержащих аэрозолей должен быть прекращен, а полный переход на бесфреоновые ДАИ должен быть завершен к 2010 г. [9]. Альтернативой фреону стал экологически безопасный пропеллент — гидрофторалкан (ГФА), не только не снижающий эффективность лекарственных препаратов, применяемых с помощью ДАИ, но и обеспечивающий определенные преимущества. Меньшая скорость струи аэрозоля и ее более комфортная температура облегчили проведение ингаляции с помощью ДАИ ГФА.

Для решения проблемы координации вдоха с активацией ДАИ предложено два принципиальных решения: применение ДАИ со спейсером (резервуарной камерой) и использование ДАИ, активируемых вдохом. В обоих случаях устраняется необходимость для пациента делать вдох синхронно с активацией устройства. Помимо решения проблемы координации вдоха применение ДАИ со спейсером позволяет также замедлить струю аэрозоля и уменьшить орофарингеальную депозицию препарата за счет осаждения крупных частиц на стенках камеры (респирабельные частицы остаются во взвешенном состоянии до 30 с). Основным недостатком спейсеров является громоздкость и связанные с этим неудобства их использования и ношения с собой.

Ингалятор Легкое Дыхание

ДАИ, активируемые вдохом, в России представлены ингаляторами Легкое Дыхание. Это препараты беклометазона дипропионата (БДП) — Беклазон Эко Легкое Дыхание — и сальбутамола — Саламол Эко Легкое Дыхание. Для активации ингалятора Легкое Дыхание достаточно открыть крышку устройства и произвести глубокий вдох. Клинические исследования показали, что больные очень быстро обучаются технике выполнения ингаляций с использованием ДАИ Легкое Дыхание.

Особенностью ингалятора Легкое Дыхание является его активация при минимальной скорости вдоха (10 л/мин), что гарантирует поступление необходимого количества препарата в бронхиальное дерево даже при выраженной обструкции дыхательных путей. Отсутствие необходимости нажимать на баллончик делает ингалятор Легкое Дыхание оптимальным и для лечения детей, у которых проблемы с использованием обычного ДАИ носят непреодолимый характер.

Ингалятор Легкое Дыхание комплектуется небольшим спейсером-оптимизатором (объем 50 мл). Особенностью спейсера этого типа является возможность выполнять вдох без предварительного впрыскивания дозы препарата в спейсер. Использование оптимизатора имеет большое значение для уменьшения орофарингеальной депозиции препаратов и, следовательно, риска развития нежелательных эффектов. Степень уменьшения орофарингеальной депозиции сопоставима с таковой при применении спейсеров большего объема и достигает 70–80 %.

В ряде работ было продемонстрировано быстрое обучение правильной технике ингаляции с помощью ингалятора Легкое Дыхание, которую смогли показать 91 % больных [6]. Безусловно, простота использования ингалятора Легкое Дыхание способствует улучшению комплайенса больных и, как следствие, обеспечивает высокую эффективность терапии.

Преимуществами ДАИ Легкое Дыхание являются:

• простота ингаляции;

• гарантированное высвобождение препарата в момент вдоха;

• высокая легочная депозиция;

• предпочтения больных по сравнению с другими устройствами.

Беклазон Эко Легкое Дыхание

БДП был первым синтезированным ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС), успешно примененным в лечении пациентов с БА, и до настоящего времени он не утратил своего значения, являясь одним из наиболее часто используемых ИГКС. Длительное использование БДП подтвердило его безусловную эффективность и безопасность; он разрешен к применению у детей и беременных женщин. В современных клинических руководствах эквипотентные дозы ИГКС у взрослых рассчитываются по БДП.

Беклазон Эко Легкое Дыхание — это бесфреоновый активируемый вдохом ДАИ, содержащий в одной дозе 50, 100 или 250 мкг БДП. Пропеллентом служит ГФА, каждый ингалятор содержит 200 доз.

Беклазон Эко Легкое Дыхание создает ультрамелкодисперсный аэрозоль БДП с уменьшенным размером частиц лекарственного препарата. За счет этого значительно увеличиваются респирабельная фракция и легочная депозиция препарата. В исследовании с радиоактивной меткой установлено, что у здоровых добровольцев при использовании ультрамелкодисперсного аэрозоля БДП (ингалятор Легкое Дыхание) легочная депозиция превышает 50 % и только сравнительно небольшое его количество оседает в ротоглотке (28 %). Использование обычного фреонсодержащего ДАИ обеспечивает легочную депозицию БДП не более 10 % [7]. Это позволяет использовать ультрамелкодисперсный аэрозоль БДП (Беклазон Эко Легкое Дыхание) в дозах, вдвое меньших по сравнению с фреонсодержащими ДАИ БДП [1, 4].

В исследовании, проведенном в НИИ пульмонологии Росздрава [1], сравнивали ультрамелкодисперсный БДП (ДАИ Беклазон Эко и Беклазон Эко Легкое Дыхание) и БДП с обычным размером ингаляционных частиц (бесфреоновый немелкодисперсный БДП в виде ДАИ). Ультрамелкодисперсный БДП при использовании во вдвое меньшей суточной дозе по своей клинической эффективности оказался сравнимым с бесфреоновым немелкодисперсным БДП.

На фоне терапии этими препаратами при соотношении доз 1 : 2 наблюдалось достоверное и клинически значимое улучшение качества жизни больных; при этом оба режима терапии не отличались по влиянию на домены качества жизни. Сравниваемые препараты БДП хорошо переносились больными, число нежелательных эффектов было невелико и практически не различалось между группами.

В клинических исследованиях также установлено, что применение ультрамелкодисперсного БДП (Беклазон Эко Легкое Дыхание) в дозе 800 мкг/сут. столь же эффективно и безопасно, как использование флутиказона ГФА в дозе 1000 мкг/сут. [2].

В исследовании D. Price et al. [10] отмечено значительное улучшение контроля БА у пациентов, получавших ИГКС с помощью ингалятора Легкое Дыхание по сравнению с использовавшими традиционные ДАИ. Тенденции улучшения состояния на фоне использования Легкого Дыхания наблюдались как у детей, так и у взрослых, и эти тенденции достигли статистической значимости по важным показателям контроля БА — частоте курсов пероральных ГКС при обострениях БА и числу посещений врача общей практики по поводу БА; уменьшилось использование β₂-агонистов, антибиотиков. Оптимальный выбор ингаляционного устройства важен как для клинических результатов лечения, так и для затрат на общемедицинскую помощь. В попытке сделать лечение более доступным врачи при выборе способа доставки нередко принимают в расчет в основном стоимость ингалятора. Однако прямые расходы на выписываемое лекарство не являются определяющим фактором в структуре общей стоимости лечения БА, и данные исследования D. Price et al. показывают, что ненамного более дорогой ингалятор дает лучший клинический результат, позволяя более эффективно использовать медицинские ресурсы.

Саламол Эко Легкое Дыхание

Саламол Эко Легкое Дыхание — активируемый вдохом ДАИ с пропеллентом ГФА, содержащий селективный β₂-агонист сальбутамол (100 мкг в 1 дозе). Механизм активации вдохом позволяет использовать этот ингалятор пациентам с тяжелой обструкцией дыхательных путей, даже когда скорость вдоха недостаточна для применения других ингаляционных устройств. Ингалятор Легкое Дыхание существенно увеличивает респирабельную фракцию препарата и уменьшает его оседание в полости рта и глотки.

Эффективность и безопасность Саламола Эко Легкое Дыхание, а также простота и удобство использования этого ингалятора продемонстрированы в различных исследованиях. Препарат может быть использован для купирования приступов затрудненного дыхания при БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Легкость использования и возможность купирования симптомов меньшими дозами препарата особенно важны для детей и пожилых пациентов [11].

Выбор ингаляционного устройства

К сожалению, в настоящее время отсутствуют практические рекомендации по выбору устройства для ингаляционной доставки лекарств. Создание таких рекомендаций стало целью систематического обзора M.B. Dolovich et al. [3], для которого отбирались рандомизированные контролируемые клинические исследования, сравнивавшие эффективность различных типов ингаляционных устройств. Из анализа исключались исследования, сравнивавшие устройства одного типа (например, ПИ с ПИ) или ингаляционную терапию с пероральной либо парентеральной.

В анализ было включено 131 исследование; исследования были неоднородны по целям, дизайну и группам больных. При этом участвовавшие в них больные тщательно обучались правильному использованию ингаляционных устройств, которое затем строго контролировалось.

Авторы приводят рекомендации по выбору ингаляционного устройства (ДАИ, ДАИ, активируемый вдохом, ДАИ со спейсером/встроенным резервуаром, ПИ, небулайзер малого размера) для различных препаратов (β₂-агонистов, ИГКС, антихолинергических препаратов) в различных клинических ситуациях (отделении неотложной помощи, стационаре, амбулаторных условиях) при лечении БА и ХОБЛ.

Во всех клинических ситуациях выбор ингаляционного устройства зависит:

• от способности пациента правильно использовать ингалятор;

• предпочтений пациента;

• наличия данного лекарства в виде конкретных ингаляционных устройств;

• возможностей врача обучить больного правильному применению ингалятора и мониторировать его навыки в дальнейшем;

• стоимости терапии и возможности ее компенсации страховыми компаниями.

Был сделан важный вывод о том, что применение одного типа ингалятора для всех ингаляционных препаратов облегчает обучение больного и снижает вероятность ошибок.

Заключение

Различные устройства для ингаляционной доставки лекарств имеют свои преимущества и недостатки, однако их большое разнообразие затрудняет врачу выбор. Преимуществами ингаляционной терапии являются создание высокой концентрации лекарства в дыхательных путях и минимизация нежелательных эффектов, а одним из недостатков — необходимость обучения больных особой технике ингаляции для каждого вида ингаляционного устройства.

В настоящее время для адекватной противовоспалительной и бронходилатационной терапии хронических обструктивных заболеваний легких созданы устройства, позволяющие избежать ошибок при ингаляции. Это активируемые вдохом ДАИ Легкое Дыхание. Для проведения эффективной ингаляции с помощью ДАИ Легкое Дыхание достаточно небольшой скорости вдоха. Активируемые вдохом ДАИ предпочтительны для применения у детей и взрослых, имеющих трудности с использованием других ингаляционных устройств.