Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №1, 2019

На современном этапе особенностями течения коморбидности заболеваний внутренних органов уделяется все больше внимания. Оно обусловлено тем, что коморбидность затрудняет определение того, какое заболевание доминирует в общей клинической картине на каждом из этапов обострения. В лечебном процессе при наличии коморбидного или мультиморбидного течения заболеваний значение имеет предупреждение полипрагмазии, а также, с учетом общих механизмов развития, возможности совместного использования ряда лекарственных средств. Коморбидность или мультиморбидность представляет некоторые трудности в планировании и проведении реабилитационных мероприятий. Пристальное внимание к данной проблеме обусловлено еще и тем, что во многих случаях такое течение способствует частым обострениям, прогрессированию одного или каждого из заболеваний, раннему развитию осложнений, что определяет негативный прогноз.

В данном аспекте значение имеют совместимость двух или более заболеваний (транснозологичность), совместимость синдромов (транссиндромальность), изучение общих механизмов развития и прогрессирования, возникающих одновременно (хронологичность). Кроме этого, важным является исследование различных модификаций полиморбидности — синтропии (закономерное сочетание заболеваний), дистропии (редкое или невозможное соединение заболеваний), интерференции (воздействие одного заболевания на течение другого).

Механизмы, формирующие повреждения пищеварительной и дыхательной систем, могут быть обусловлены этиологическими (генетическими или связанным с окружающей средой способом жизни), патогенетическими и ятрогенными факторами (вызванными медикаментозным воздействием). В зависимости от времени возникновения наблюдаются как последовательные процессы (цепь заболеваний), так и латентные синтропии с длительным существованием доклинических изменений со стороны повреждающих систем [1].

К таким заболеваниям относятся хронический панкреатит (ХП) и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ).

Патогенез совместного течения ХП и ХОБЛ является многокомпонентным и недостаточно изученным. Весомую роль играют никотин, наличие хронического системного воспаления, запускающие системные механизмы, связанные с такими общебиологическими процессами, как стресс, пероксидация липидов и белков, гемостазиологические нарушения, цитокиновое звено иммунного ответа, реакция острофазовых белков.

Вышесказанное способствует развитию хронического ДВС-синдрома, ангиогенеза и фиброза. Именно фиброз/цирроз является конечным этапом общебиологического процесса воспаления. При этом происходит ремодулирование структуры соединительной ткани, сосудов, обеспечивая недостаточность как внешне-, так и внутрисекреторной функции поджелудочной железы (ПЖ) с возможным развитием инсулинорезистентности или гипогликемии, а в бронхолегочном аппарате — нарушения вентиляционных процессов и диффузии газов.

Суть адаптационных процессов может быть раскрыта вследствие общности механизмов развития и служить основой для разработки тактики, стратегии лечения и вторичной профилактики при мультиморбидности заболеваний. Вопросам особенностей сочетанного течения хронического панкреатита и ХОБЛ уделяется все больше внимания, так как такая коморбидность может влиять на качество жизни и смертность пациентов. В исследовании М.В. Санникова [2007] было показано, что у 44,3 % больных ХОБЛ встречаются морфофункциональные повреждения поджелудочной железы, часто носящие субклинический характер [2, 3].

Роль окислительного стресса в синтропической модификации коморбидности ХП и ХОБЛ

Определенное значение в развитии ХП и ХОБЛ придается никотину, окислительному и нитрозитивному стрессу. Образующиеся при данных стрессах свободные радикалы, активные формы кислорода, оксида азота блокируют обмен веществ в ацинарных клетках ПЖ, расплавляют лизосомальные гранулы, гранулы зимогена, окисляют липиды и белки клеточных мембран, способствуют формированию эндотелиальной дисфункции [4, 5]. Неконтролируемому оксидативному воздействию подвергаются люди пожилого возраста, в том числе страдающие ХП с ХОБЛ.

Респираторная система непосредственно поддается воздействию таких оксидантов, как промышленные поллютанты. Персистированию свободнорадикального процесса способствуют гиповитаминоз, гипоксия, эндогенная интоксикация, дисбиоз, радионуклиды, лекарственные средства, воспалительные процессы в бронхолегочной системе.

Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз, повышая активность эластазы, разрушая эластин, белки экстрацеллюлярного матрикса и сурфактант. При этом повреждение альвеолярного эпителия способствует имплантации и колонизации дыхательных путей микрофлорой, стимулирующей фагоцитоз. Окислительный стресс усиливает и протеолитическую деструкцию не только микроорганизмов, но и тканей. Установлена прямая зависимость между прогрессированием ХОБЛ и интенсификацией перекисных процессов [6].

Одним из механизмов развития хронического системного воспаления как при ХП, так и при ХОБЛ считается дисбаланс в системе «окислительный стресс — антиоксидантная защита» [7]. Интенсификация свободнорадикального окисления при ХП редко связана с аутолизом ПЖ, чаще она обусловлена гипоксией органа в силу разных причин (в том числе обусловленной и ХОБЛ) [8, 9]. В ответ срабатывают иммунные механизмы хронической воспалительной реакции с участием не только цитокинов, но и полиморфноядерных лейкоцитов.

Роль хронического системного воспаления в синтропической модификации коморбидности ХП с ХОБЛ

Известно, что цитокины осуществляют регуляцию межклеточных взаимодействий всех звеньев иммунной системы на коротком расстоянии, в том числе и интенсивность, распространенность, продолжительность воспаления. Инициирующим механизмом формирования воспалительной реакции являются TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, молекулы клеточной адгезии, гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор, трансформирующие факторы роста, IL-10 и др. Увеличенный синтез цитокинов приводит к активации множества самых разных типов клеток. Так, реализуется широкое взаимодействие на субклеточном, клеточном, органном, системном уровнях, формирование комплексной защитной реакции, направленной на нейтрализацию повреждающих агентов, их разрушение, элиминацию из организма, сохранение его гомеостаза, структурной и функциональной целостности. Цитокины запускают реакцию белков острой фазы, определяющую характер воспалительного процесса, но действующую значительно дольше и инициирующую ряд процессов, способных формировать латентный характер течения воспаления.

Следовательно, с одной стороны, провоспалительные цитокины усиливают явления альтерации, деструкции, стимулируют синтез острофазовых белков, окислительный стресс. С другой — раннее развитие адекватных воспалительных процессов способствует ограничению очага поражения, повышению барьерных функций, регенерации, заживлению тканевого дефекта, предотвращению системных осложнений.

В настоящее время актуально рассматривать патогенез многих заболеваний внутренних органов с точки зрения особенностей хронического воспалительного процесса. Он имеет два уровня: местный (определяется базисными механизмами) и генерализованный — системное низкоинтенсивное хроническое воспаление.

Считается, что в развитии и прогрессировании ХП и ХОБЛ при их коморбидности значение имеет системная хроническая воспалительная реакция, оказывающая влияние на состояние сердечно-сосудистой и костной системы, на развитие трофологического статуса (обусловленного не только внешнесекреторной недостаточностью, но и изменениями в структуре скелетных мышц) [10].

В разрезе механизма воздействия хронического системного воспаления на течение ХП и ХОБЛ значение придается эластазе. Установлено, что панкреатическая эластаза обусловливает большую деструкцию эластина в идентичном промежутке времени, чем нейтрофильная [11]. Она может переваривать разнообразные субстраты, то есть является достаточно агрессивной. Нейтрофильная эластаза, участвующая в воспалительном процессе при ХОБЛ, вызывает достаточно выраженный эффект при местном высвобождении, поскольку связывается с прилегающими тканевыми элементами. Она способна угнетать мукоцилиарную активность, стимулировать продукцию бронхиального секрета, разрушать коллаген ІІІ и ІV типа, формировать геморрагии.

Инактивацию нейтрофильной эластазы осуществляют преимущественно α₁-антитрипсин и частично α₂-макроглобулин, в меньшей мере — секреторный лейкоцитарный протеазный ингибитор, элафин, эглин С, относящиеся к серпинам (om SERine Protease INhibitor). В свою очередь, к факторам, помогающим реализовывать воздействие эластазы в экстрацеллюлярном пространстве, относят такие цитокины, как TNF-α, IL-8, липополисахариды, фрагменты бактериальных клеток. Тем не менее существуют механизмы, которые в патологических условиях помогают нейтрофилам осуществлять деструктивные процессы. Так, нейтрофилы способны образовывать вокруг себя так называемое рабочее пространство, недоступное для ингибиторов протеаз (к тому же в случае воспалительного процесса в ПЖ, как правило, ингибиторов протеаз недостаточно). Кроме того, нейтрофилы выделяют оксиданты, которые окисляют центр α₁-антитрипсина, вызывая его функциональную пассивность. Следствием этого является повышение протеолитической активности, усугубляющее деструктивные процессы как в ПЖ, так и в структуре бронхолегочной системы, деятельности мукоцилиарного аппарата [12].

С точки зрения участия в данном процессе цитокинов интерес представляет вопрос о роли IL-1, который имеет свойство оказывать местное и системное воздействие на ПЖ и бронхолегочную систему. Благодаря IL-1 макрофаги обусловливают активацию Т- и В-клеток иммунной системы, активируя каскад распада арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути, способствуя быстрому увеличению лейкотриенов и тромбоксанов. Лейкотриены владеют сильным вазоконстрикторным эффектом (усиливая гипоксию, тканевую ишемию поджелудочной железы при ХП), вызывают бронхоспазм вследствие воспаления и отека, активируют ингибиторы протеаз, в частности α₁-антитрипсин, формируя при ХОБЛ развитие гиперинфляции.

При этом особое значение в развитии системного воспаления принадлежит IL-1бета. Несмотря на минимальное количество экспрессированных рецепторов и пикомолярные концентрации, он запускает иммунный ответ, который приводит к экспрессии генов более сотни цитокинов, гормонов, ферментов, ростовых факторов и других биологически активных веществ [13, 14]. Известно, что цитокины являются первичными активаторами определенных генов, включающихся в воспалительный процесс, а глюкокортикоиды выступают при этом иммуномодуляторами действия цитокинов. Активированные цитокины (IL-1, TNF-α, IL-6 и интерфероны), усиливая продукцию глюкокортикоидов, способствуют формированию лейкоцитоза, увеличению скорости оседания эритроцитов, повышению температуры, активации каскада комплемента и коагуляционным реакциям системы гемостаза, уменьшению сывороточной концентрации железа и цинка, что необходимо учитывать в стратегии и тактике лечения больных при коморбидности ХП и ХОБЛ. К тому же изменения цитокинового статуса при хронических заболеваниях (в нашем случае — ХП с ХОБЛ) выражены в различной степени в зависимости от этиологического фактора, вариантов течения, продолжительности, стадии, активности заболевания, проводимой терапии.

Для обострений хронических заболеваний, тем более с рецидивирующим течением ХП или ХОБЛ, характерно максимальное, относительно кратковременное увеличение содержания в периферической крови широкого спектра цитокинов, отражающих динамику патологического процесса. В свою очередь, при прогрессировании процессов отмечено продолжительное, монотонное, умеренно выраженное повышение концентрации ключевых про- и противовоспалительных цитокинов. Это важно для прогноза коморбидности ХП с ХОБЛ, тактики и стратегии лечебных и реабилитационных мероприятий.

С-реактивный белок (СРБ) является одним из доступных маркеров воспаления, указывающих на системное воспаление [15]. Он считается вторичным медиатором воспаления, тесно связанным с процессами иммунного воспаления. Уровень СРБ в сочетании с другими факторами трактуется в качестве независимых предикторов хронических неинфекционных заболеваний и их осложнений. Для этого необходимы конформационные изменения в структуре СРБ, обеспечивающие повреждение эндотелиоцитов сосудов кардиопульмональной системы, системы органов пищеварения (гастродуоденальной зоны, печени, ПЖ) [17, 18]. В условиях хронического воспалительного процесса плазменный СРБ синтезируется преимущественно гепатоцитами под контролем провоспалительных цитокинов: IL-6, IL-1, ФНО-α (tumor necrosis factor α). СРБ осуществляет медиаторную, транспортную, иммуномодулирующую функции, активирует систему комплемента, связывает фосфолипиды мембран клеток, принимает участие в регуляции функции иммунокомпетентных клеток. Повышение показателей СРБ ассоциировано со снижением качества жизни у больных с ХОБЛ, сочетающимся с ХП [16].

Следовательно, СРБ не только является чувствительным маркером воспаления, но и играет важную роль в прогрессировании процессов сосудистого повреждения, тромботической окклюзии сосудов у данных групп пациентов.

Для осуществления иммунного ответа клетки иммунной системы должны мигрировать. Участие в данном процессе принимают молекулы клеточной адгезии, к которым относят растворимую молекулу межклеточной адгезии (soluble intercellular adhesion molecule — sICAM-1) и молекулу адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sVCAM-1 — soluble vascular cellular adhesion molecules 1). При их участии лейкоциты проникают в стенку сосудов или получают соответствующую информацию в межклеточном пространстве [19].

Молекулы межклеточной адгезии являются белками, связанными с плазматической мембраной. Они обеспечивают механическое взаимодействие клеток между собой. С их помощью клетки могут «подтягиваться» к другим клеткам или перемещаться в межклеточном пространстве, способствуя следующим процессам: для лейкоцитов — прикрепление к сосудистому эндотелию, экстрацеллюлярному матриксу (фибронектин, ламинин, коллаген); для лимфоцитов — прикрепление друг к другу, реализация хоминг-эффекта (миграция в Т- и В-зоны в периферических лимфоидных органах), прикрепление к ангиопрезентативным клеткам; для тромбоцитов — прикрепление к лейкоцитам и эндотелиальным клеткам.

Существуют различные участки связывания межклеточных молекул адгезии благодаря их свойству взаимодействовать не с одним, а с несколькими лигандами [20]. Установлено, что повышение концентрации антигена ІСАМ-1 — CD54 на системном уровне тормозит развитие воспалительного процесса. А локальный подъем его концентрации в мокроте может, наоборот, указывать на активацию воспаления. Поэтому предлагается увеличение антигенов молекул адгезии считать отражением тяжести хронического воспалительного процесса, а содержание sІСАМ-1 и sІСАМ-3 в сыворотке и мокроте — показателями тяжести ХОБЛ, что важно для прогноза и тактики лечения данных коморбидно протекающих заболеваний.

Роль эндотелиальной дисфункции в синтропической модификации коморбидности ХП с ХОБЛ

Эндотелиальная дисфункция является патогенетическим звеном формирования системного ответа на воспалительные изменения не только в респираторной системе, но и в паренхиме ПЖ, что определяет необходимость знания особенностей патогенетических механизмов данного ответа при каждом из коморбидных заболеваний. Основным связующим звеном между воспалением и повышением риска возникновения бронхолегочной патологии, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний органов пищеварения (в том числе при ХП с ХОБЛ) является дисфункция эндотелия.

В состоянии покоя эндотелиоциты поддерживают гомеостаз тканей и крови; они вырабатывают клеточно-связанные молекулы, которые препятствуют свертыванию крови, активируют фибринолиз и угнетают воспаление, превращая эндотелий в неадгезивную поверхность. При действии воспалительных медиаторов эндотелиоциты переходят в активированное состояние, теряют антиадгезивные и противовоспалительные свойства, создают протромбогенную поверхность, способствуют прогрессированию воспаления, продуцируя молекулы адгезии, IL-1, -6. Отмечена достоверная прямая корреляционная связь концентрации в плазме крови фактора Виллебранда с растворимыми молекулами межклеточной адгезии, провоспалительными маркерами — С-РБ, IL-6, и обратная — с IL-4.

Положительным моментом можно считать тот факт, что легочный эндотелий содержит ангиотензинпревращающий фермент, который трансформирует неактивный циркулирующий ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирует брадикинин. Кроме того, он активно взаимодействует с анафилотоксинами, фибринопептидами, энкефалинами и принимает участие в регуляции и моделировании иммунологических реакций, активно взаимодействует с гладкомышечными клетками сосудистой стенки, моделирует воспалительный процесс, обладает про- и антикоагулянтной активностью. Клетки эндотелия способны продуцировать, транспортировать и разрушать эйкозаноиды, принимающие участие в регуляции сосудистого сопротивления, проницаемости сосудов, синтезе, метаболизме и высвобождении простагландинов, которые могут быть как активными вазодилататорами (простациклин), так и вазоконстрикторами (простагландин F2). Клетки сосудистого эндотелия легких продуцируют в основном три мощных вазодилатирующих субстанции: первая группа представлена простациклином (продуктом циклоксигеназы); вторая — эндотелиальным расслабляющим фактором, основным производным которого являются окись азота (NO) и его тиоловые производные (S-нитрозоцистеины); третья — эндотелиальным гиперполяризующим фактором. Нарушения физиологического процесса регуляции работы данных субстанций формируют эндотелиальную дисфункцию.

В качестве основного вазоактивного агента, осуществляющего местную регуляцию сосудистого тонуса, в настоящее время рассматривается оксид азота (NO). NO — это свободный радикал, который синтезируется из L-аргинина при воздействии фермента NO-синтазы, вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов легких, поджелудочной железы (при активации цитозолической гуанилатциклазы и воздействии на циклический 3,5-гуанилатмонофосфат). Различают 3 изоформы NO-синтазы: нейрональную (nNOS) и эндотелиальную (eNOS), экспрессируемые генетически, и детерминируемую цитокинами — индуцибельную (iNOS), имеющую значение в развитии эндотелиальной дисфункции при заболеваниях органов пищеварения. Эндотелиальная и индуцибельная NO-синтазы помимо активации гуанилатциклазы, увеличения образования цГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах вызывают выработку оксида азота, а отсюда — пролиферацию и образование коллагена, снижение адгезии, секреции и агрегации тромбоцитов. Надо подчеркнуть, что NO тем не менее предотвращает функциональные изменения рецепторов тромбоцитов, экспрессию Р-селектина и снижает активность макрофагов, что важно при значительной активации воспалительного процесса.

Эндотелиальная дисфункция представляет дисбаланс между факторами релаксации и констрикции, коагуляции и фибринолиза, обеспечивающих гомеостаз основных жизненно важных регуляторных систем и стадию компенсации заболеваний. Спецификой эндотелиальной дисфункции при ХП и ХОБЛ считается генерализованное системное воспаление [21]. Вследствие эндотелиальной дисфункции снижается экспрессия эндотелиальной NO-синтазы, причем синтез оксида азота при ХП с ХОБЛ связан с выраженностью вентиляционных нарушений и не зависит от фазы течения (ремиссии или обострения). Возможно, это связано с утратой способности эндотелия адекватно реагировать на усиление воспаления, активность пероксидации белков и липидов и на нарушения вентиляции во время обострения ХОБЛ [22].

При заболеваниях органов дыхания и пищеварения главными факторами, непосредственно активирующими и повреждающими эндотелий, выступают клеточные и неклеточные медиаторы воспаления (к примеру, дисбаланс в пулах цитокинов), бактериальные токсины, поллютанты сигаретного дыма, иммунные комплексы, гипоксемия, свободные радикалы, изменение напряжения сдвига на эндотелии. Эндотелиальными модуляторами воспаления, кроме оксида азота, являются межклеточная молекула адгезии 1 (ICAM-1), сосудистая молекула адгезии 1 (VCAM-1), E-селектин, ядерный фактор каппа В (NF-kB). Эндотелий осуществляет модулирование гемостазиологических процессов путем выделения таких соединений, как активатор плазминогена, ингибитор тканевого фактора, фактор Виллебранда, оксид азота, простагландин I₂, тромбоксан A2, ингибитор-1 активатора плазминогена и фибриногена. Поскольку эндотелий принимает также участие в регуляции митогенеза, ангиогенеза, проницаемости сосудистой стенки, то нарушаются и их регуляторные механизмы.

Доказано, что гипергликемия и гиперинсулинемия являются факторами, влияющими на дисфункцию эндотелия при ХП. Предполагается, что происходит это в результате повышения активности протеинкиназы С, активации симпатической нервной системы, повышения синтеза простагландинов, эндотелина-1, ангиотензинпревращающего фермента (продуцирующегося также ПЖ) [23], что способствует нарушению микроциркуляции и развитию тканевой гипоксии в поджелудочной железе.

Роль микроциркуляторных нарушений и гипоксии в качестве транссиндромальных механизмов в синтропических и интерференционных модификациях при коморбидном течении ХП с ХОБЛ

Микроциркуляторные нарушения и гипоксия могут рассматриваться в качестве совместимых патогенетических механизмов, а с другой стороны, их можно рассматривать в качестве общих синдромов (транссиндромальной модификации), участвующих в развитии коморбидного течения данных заболеваний. Кроме того, известно, что вследствие гипоксии и хронического системного воспаления согласно механизмам интерференции развиваются внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, мальабсорбция, мальдигестия, остеопороз.

Именно в таком аспекте мы и предлагаем учитывать их значение в развитии и прогрессировании коморбидности ХП и ХОБЛ.

Нарушения микроциркуляции, метаболический ацидоз [24], тканевая гипоксия снижают активность макрофагов, накопление в клетке Са²⁺, активацию мембранных фосфолипаз, гидролиз части фосфолипаз, повышают апоптотическую активность клеток (что является следствием хронического воспаления, протекающего латентно) [25].

Гипоксия может стимулировать синтез молекул ICAM-1, активировать TNF-альфа, ядерный фактор транскрипции (NF-кB) в гладкомышечных клетках бронхов, реализуя NF-кB-зависимую хронизацию воспалительного процесса при ХОБЛ [26, 27].

Вследствие хронической гипоксии, активации системы гемостаза развиваются микроциркуляторные нарушения вместе с изменениями в эритроцитарном звене, что может являться важным механизмом ишемического повреждения паренхимы ПЖ и нарушения функции внешнего дыхания при ХОБЛ. Заслуживают внимания работы, указывающие на развитие циркуляторной гипоксии, снижение деформабельности эритроцитов. Адреналининдуцированная агрегация тромбоцитов и нарушение синтеза релаксирующего фактора эндотелием также имеют значение в формировании хронического воспаления, эндотелиальной дисфункции и нарушении микроциркуляции, формировании гипоксии при коморбидности ХП и ХОБЛ [28, 29]. Изложенное выше может свидетельствовать в пользу интерференционных механизмов, участвующих в прогрессировании коморбидного течения заболеваний (а именно — ХП с ХОБЛ).

Ключевую роль в приспособлении клеток к низкому содержанию кислорода на молекулярном уровне играют транскрипционные факторы, стимулирующиеся гипоксией (HIF — hypoxia inducible factors). Синтез HIF-α при нормоксии осуществляется, однако образованный протеин очень быстро деградирует. Как содержание протеина HIF-α, так и его транскрипционная активность могут усиливаться в ответ на многочисленные стимулы. Факторы роста, в том числе EGF (epidermal growth factor), инсулиновые факторы, IGF-1/2 (insulin like growth factors 1/2), интерлейкин-1β (IL-1β), TNF-α (tumor necrosis factor α) и ангиотензин II, воздействуют на функционирование HIF-1α путем усиления его экспрессии до уровня, когда кислородзависимые механизмы деградации утрачивают свою эффективность.

На уровень HIF-1α оказывает влияние и угнетение активности PHD (prolyl hydroxyl as edomain) и FIH1 (factor inhibiting HIF1). Важную роль в регулировании экспрессии HIF-1α при воздействии HGF (hepatocyt egrowth factor), IL-1β и TNF-α играет активация ядерного фактора (NF-κB). Несмотря на то, что сами по себе цитокины и факторы роста слабее индуцируют активность HIF-1α, чем гипоксия, тем не менее они могут существенно усиливать гипоксический эффект на экспрессию многих генов [30].

Экспрессия HIF-1α, увеличивающаяся при гипоксии, вызывает морфофункциональные изменения и в β-клетках поджелудочной железы [31]. При этом индуцированное увеличение HIF-1α может способствовать фиброзу жировой ткани и формированию резистентности к инсулину [32]. С другой стороны, гипергликемия способна угнетать HIF-1α, что может формировать ангиопатию, гипоксию в результате резистентности к инсулину и может выступить не только в качестве фактора, способствующего развитию сахарного диабета типа 2, но и фактора нарушения усвоения глюкозы скелетными мышцами. При коморбидности ХП с ХОБЛ данный факт важно учитывать в стратегии и реабилитации больных. Установлено, что у больных с ХОБЛ лечение системными глюкокортикостероидами обусловливает суточный рост уровня глюкозы во второй половине дня [33]. Следовательно, использование системных глюкокортикостероидов в это время может негативно отразиться на метаболических процессах вследствие данной терапии ХОБЛ, что согласуется с мнением других авторов [34].

Гипоксия наряду с хроническим системным воспалением у больных ХП с ХОБЛ может выступать в качестве механизма развития внешнесекреторной недостаточности ПЖ, способствовать нарушению процессов пищеварения, всасывания и формированию трофологического синдрома, включающего в себя синдром мальдигестии, мальабсорбции и гипотрофию скелетных мышц. В этом и заключается синтропическая, интерференционная модификация и транссиндромальный механизм, определяющий дальнейшее течение представленных заболеваний.

Считается, что с гипоксией связано снижение синтеза мышечного протеина, а с гиперкапнией — мышечный протеолиз, являющиейся причиной ацидоза, что характерно для пациентов, страдающих хроническим панкреатитом и ХОБЛ. В результате развиваются миопатия и дефицит массы скелетных мышц, что встречается у 20–50 % больных. Надо отметить, что при этом снижается толерантность к физическим нагрузкам, определяющая вместе со снижением массы тела отрицательный прогноз относительно выживаемости, особенно при длительном и рецидивирующем течении ХОБЛ. Это связано не только с нарушением энергетического баланса, хроническим системным воспалением, но и со снижением синтеза анаболических гормонов и нарушением процессов апоптоза [37].

Изменения наступают и в дыхательной мускулатуре, снижаются сила и скорость сокращения. К механизмам, обусловливающим данные изменения, можно отнести местную активацию протеолиза, пероксидацию белков и липидов, патологические сокращения сарколеммы мышечных волокон и изменения положения диафрагмы вследствие легочной гиперинфляции.

Следовательно, хроническая гипоксия приводит к дальнейшему усилению процессов пероксидации липидов и белков, их гликозилированию, ингибированию ферментативного звена антиоксидантной защиты на клеточном уровне. Возникает реакция иммунной системы на повреждение, формируется синдром хронического системного воспаления, нарушается процесс фибринолиза, микроциркуляции, что в последующем способствует нарастанию гипоксических и ишемических изменений в тканях не только ПЖ, кишечника, но и бронхолегочной системы [38].

Итак, дефицит кислорода обусловливает перестройку метаболизма по анаэробному пути, нарушаются биохимические механизмы внутриклеточной утилизации глюкозы (как источника энергии). Одним из важных факторов при этом является развитие дыхательного и метаболического ацидоза, воздействующего на качество тканевой утилизации глюкозы, на торможение окисления жирных кислот. Одновременно под влиянием контринсулярных гормональных систем (имеющих непосредственное отношение к реакции ПЖ) активизируются гликогенолиз и глюконеогенез, что можно расценивать в качестве адаптационной реакции на гипоксию, влияющую на течение хронического стресса (в том числе окислительного, нитрозольного). Нельзя исключить, что гипоксия при коморбидном течении ХП с ХОБЛ может выступить причиной развития локальной воспалительной реакции и в поджелудочной железе (как результат ответа на повреждение ишемического генеза и нарушения микроциркуляции) с последующим развитием внешнесекреторной недостаточности, трофологического синдрома с анемией и миопатией скелетных мышц и диафрагмы, остеопорозом. Это свидетельствует в пользу утяжеления течения данных заболеваний, влияющих на выживаемость больных.

Таким образом, данные литературы указывают на значимость окислительного стресса, хронического системного воспаления, гипоксии, микроциркуляторных нарушений, внешнесекреторной и эндокринной недостаточности поджелудочной железы в развитии и прогрессировании как хронического панкреатита, так и ХОБЛ, тем самым свидетельствуя в пользу того, чтобы их влияние можно было бы трактовать с точки зрения синтропических, интерференционных модификаций, а также транснозологических, транссиндромальных механизмов течения данных заболеваний, что может определить тактику и стратегию профилактических, лечебных и медицинских реабилитационных мероприятий, а также прогноз и качество жизни данной группы пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.