Международный неврологический журнал №2 (104), 2019

В настоящее время во всем мире наблюдается значительный рост распространенности цереброваскулярной патологии. В Украине заболеваемость и смертность от инсульта остаются одними из самых высоких [1, 2]. Ежегодно на территории нашей страны регистрируется около 111 тыс. новых случаев инсульта, при этом заболеваемость среди трудоспособного населения постоянно увеличивается. Около 35 % пациентов с инсультом умирают в остром периоде заболевания, 60 % становятся инвалидами, причем большая часть их зависимы от окружающих или нуждаются в постороннем уходе. Первичный выход на инвалидность среди выживших после инсульта пациентов достигает показателя 3,2 человека на 10 тыс. населения, при этом к труду возвращаются не более 20 % ранее работавших. Через 6 мес. после перенесенного инсульта у 44–74 % отмечаются умеренные когнитивные нарушения [3–6], у 1/2 пациентов через 5 лет развивается деменция [7, 8]. При хронической ишемии головного мозга те или иные нарушения в когнитивной сфере выявляются у 40 % пациентов [9–12].

Таким образом, высокая распространенность когнитивных нарушений при острой и хронической ишемии головного мозга требует пристального внимания и ранней адекватной терапии [9, 13–15]. В медицинской практике с этой целью широко используются препараты, объединенные в одну группу — нейропротекторы. Среди них единственным препаратом, включенным в европейские рекомендации по лечению инсульта в 2008 году, является цитиколин.

Этиология и патогенез сосудистых когнитивных нарушений

К факторам риска, способствующим развитию сосудистых когнитивных нарушений (СКН), относят артериальную гипертензию, гиперлипидемию, атеросклероз церебральных и прецеребральных артерий, ишемическую болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, патологию клапанов сердца, гиподинамию, абдоминальное ожирение, сахарный диабет, васкулиты, курение, низкую физическую активность [16, 17].

Установлено, что данные факторы вызывают патологию крупных и мелких церебральных сосудов, приводящую к хронической ишемии и/или острым нарушениям мозгового кровообращения с повреждением функционально значимых зон коры мозга, подкоркового белого вещества, базальных ганглиев, мозгового ствола и развитием легких и умеренных когнитивных нарушений [18, 19].

Независимо от этиологии ишемии мозга, ее всегда сопровождает каскад патобиохимических изменений, или ишемический каскад, обусловленный снижением мозгового кровотока, который при неблагоприятном течении заболевания и/или недостаточной коррекции заканчивается необратимым повреждением нервной ткани по механизмам некроза и апоптоза [20, 21].

Согласно данным ряда авторов [22–24], все этапы ишемического каскада, взаимопотенцируя действия друг друга, приводят к тяжелому функционально–морфологическому повреждению вещества мозга. Первым важнейшим механизмом запуска ишемического каскада является снижение мозгового кровотока с развитием дефицита кислорода, а следовательно, и дефицита энергии. В аэробных условиях продукты гликолиза, окисления жирных кислот и аминокислоты окисляются с участием кислорода в дыхательной цепи митохондрий в цикле Кребса. Его работа в норме дополняется реакциями, реализованными через ГАМК–цикл, глиоксилатный цикл, стимулирующими окисление отдельных энергосубстратов. Так, янтарная кислота активно окисляется в цикле Робертса, внутримембранные липиды окисляются до образования фосфатидилхолина в цикле Кеннеди.

При ишемии получение энергии осуществляется путем анаэробного гликолиза, реакции которого завершаются образованием только 2 молекул аденозинтрифосфата (АТФ) и накоплением лактата. На начальном этапе церебральной ишемии любой этиологии в митохондриях снижается скорость аэробного окисления. Это ведет к уменьшению количества АТФ и возрастанию содержания аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ) и, как следствие, к снижению коэффициента АТФ/АДФ + АМФ. При низком соотношении АТФ/АДФ + АМФ активируется фермент фосфофруктокиназа, что позволяет резко увеличить пропускную способность реакций анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет бескислородного распада глюкозы. На этом этапе еще может идти адаптация к гипоксии и стабилизация энергообмена. Однако такая стабилизация сопровождается истощением запасов гликогена [22, 25].

Церебральная гипоксия редко бывает локальным процессом, т.к. депрессия регуляторно–трофических функций нервной системы за счет местного или диффузного нейронального повреждения быстро ведет к системным расстройствам. На системном уровне гипоксия провоцирует развитие стресса, а гормоны стресса — катехоламины и глюкокортикоиды — усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез и транспорт экзогенной глюкозы в наиболее жизненно важные органы и ткани. Цена данной адаптации высока не только вследствие меньшей энергетической эффективности анаэробного пути по сравнению с аэробным. Конечным продуктом гликолиза является лактат, нарастание которого провоцирует внутриклеточный ацидоз. Его прогрессирование вызывает повреждение клеточных мембран и денатурацию некоторых белков [20].

На второй стадии ишемического каскада происходит выброс глутамата с развитием глутаматной эк–сайтотоксичности. Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером ЦНС, участвует в осуществлении когнитивных функций, наряду с ацетилхолином поддерживает уровень бодрствования, но в высоких концентрациях является нейротоксином. Он реализует свои эффекты через группу ионотропных мембранных рецепторов–каналов: NMDA, АМРА, каинатных рецепторов.

Возбуждение глутаматных NMDA–рецепторов, регулирующих содержание К⁺, Na⁺, Са²⁺, Сl^– во вне– и внутриклеточном пространстве, активирует Са–каналы, что приводит к усилению поступления внеклеточного Са²⁺ в клетку и высвобождению внутриклеточного Са²⁺ из депо, что активизирует различные ферментные системы. Это приводит к нарушению фосфорилирования белков, расщеплению фосфолипидов и высвобождению арахидоновой кислоты, выходу Са²⁺ из депо, образованию токсичных продуктов, свободных радикалов, оказывающих цитотоксическое, иммуногенное и мутагенное действие, повреждающих клеточную ДНК и РНК. Наряду с набуханием митохондрий, обусловленным проникновением в них калия, фосфата и воды, процесс смещается в цитоплазму клетки и выходит на межклеточный уровень, делая гипоксию тканевой. Эта стадия ишемического каскада уже не может быть обратима путем восстановления притока кислорода или реперфузией [20].

Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является ведущим энергоакцептором в дыхательной митохондриальной цепи. Но в условиях нарушения энергообразующих процессов дисбаланс энергетического метаболизма может негативно сказаться на клетке и даже привести к ее гибели. Главной причиной негативных последствий этих нарушений является образование высокореакционных, а потому токсичных свободных радикалов или генерирующих их продуктов, что обусловливает формирование пятой стадии ишемического каскада, которая характеризуется повышенным синтезом NО, генерацией активных форм кислорода, активацией свободнорадикальных процессов с развитием оксидантного стресса [21, 22].

Особое место отводят образованию двух типов свободных радикалов: активных форм кислорода (АФК), а также появлению при окислении липидов радикалов органического происхождения [26, 27]. АФК инициируют свободнорадикальное перекисное окисление липидов, основным субстратом для которого являются полиненасыщенные жирные кислоты (линолевая, линоленовая и арахидоновая), образующие липидный слой мембран клеток.

На седьмом этапе ишемического каскада возникают его отдаленные последствия, такие как реакции местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Нарушение проницаемости ГЭБ приводит к проникновению в кровь нейроспецифических белков, стимулирующих образование аутоантител, появление которых способствует еще более значимому повреждению нервной ткани и еще большему нарушению проницаемости ГЭБ с активацией уже вторичной аутоиммунной реакции.

Представленная многоступенчатая картина ишемического каскада обусловливает необходимость комплексного подхода к лечению. Такой подход получил название комплексной цитопротекции, т.к. при адекватном осуществлении позволяет сохранить и морфологическую целостность, и функциональную активность клеток мозга, что в конечном итоге обеспечивает снижение инвалидизации при тяжелых ишемических церебральных поражениях [20, 21].

К наиболее перспективным направлениям интенсивной терапии ишемического инсульта относятся улучшение перфузии ткани мозга и поддержание уровня кислорода (воздействие на первый этап ишемического каскада) за счет стабилизации АД до цифр, обеспечивающих церебральную перфузию, коррекции реологических и коагуляционных свойств крови, коррекции нарушений микроциркуляции, борьбы с отеком мозга и сопутствующими осложнениями [28]. Для воздействия на 2–8–й этапы ишемического каскада применяется нейропротекторная терапия, важное место в которой принадлежит цитиколину.

Цитиколин (Аксотилин) — обоснованная патогенетическая терапия

Цитиколин (цитидин–5’–дифосфохолин, или ЦДФ–холин) представляет собой соединение, которое в норме присутствует во всех клетках человеческого организма. Он состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, и является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цитиколин уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны и при ишемии распадающегося с образованием жирных кислот и высокотоксичных свободных радикалов. Холин, входящий в состав цитиколина, служит основой для образования ацетилхолина, дефицит которого в головном мозге имеет большое значение в развитии расстройств нейромедиаторного гомеостаза и появления очаговой неврологической патологии. Он представляет собой мононуклеотид — цитидин–5'–дифосфохолин (ЦДФ–холин) и состоит из двух биологически активных веществ — природных метаболитов цитидина и холина [29].

Результаты проведенных рандомизированных клинических исследований показали, что цитиколин имеет широкий спектр нейропротекторного действия. Так, в работе O. Hurtado et al. (2005) было установлено, что цитиколин уменьшает выброс с аксональных терминалей глутамата, стимулирует обратный внутриклеточный захват нейромедиаторных аминокислот и, соответственно, способствует снижению активности постсинаптических комплексов NMDA–, AMPA–рецептор–канал, подавлению трансмембранного транспорта ионов кальция в клетку [30].

В исследовании, проведенном R.M. Adibhatla et al. (2002), доказано, что цитиколин тормозит процесс разрушения мембран ишемизированных нейронов путем ингибирования активности фосфолипазы А2, восстанавливает их структуру и функцию за счет стимуляции биосинтеза фосфатидилхолина — одного из структурных элементов клеточных мембран [31]. Он нормализует энергетику митохондрий, восстанавливает функционирование Na⁺/K⁺–АТФазы, сниженный уровень АТФ в ткани головного мозга, энергетические процессы в нейронах [32]. Кроме того, цитиколин ослабляет свободнорадикальное окисление и перекисное окисление липидов, снижает окислительный стресс после ишемии/реперфузии, повышает активность эндогенной антиоксидантной системы защиты клеток за счет стимуляции синтеза глутатиона — неферментного фактора внутриклеточной антиоксидантной защиты — и повышения активности фермента глутатионредуктазы [31].

В работах J. Krupinski et al. (2002) и C. Mir et al. (2003) было обнаружено, что цитиколин предотвращает гибель нейронов путем торможения выброса глутамата и подавления экспрессии белков, участвующих в развитии апоптоза после ишемии [33, 34].

Таким образом, нейропротекторные свойства цитиколина определяются разными фармакодинамическими механизмами. Именно плейотропные эффекты препарата обусловливают его влияние не только на причины повреждения ишемизированной ткани мозга, но и на процессы восстановления структуры и функций нервной ткани, что в конечном итоге значительно повышает результативность лечения.

Одним из препаратов цитиколина, представленных в настоящее время на фармацевтическом рынке Украины, является Аксотилин производства ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ», созданный по стандартам GMP, что гарантирует высокое качество и безопасность препарата. Аксотилин выпускается в форме раствора для инъекций: 1 ампула препарата (4 мл) содержит 500 (1000) мг цитиколина (в виде цитиколина натрия). Рекомендованная доза составляет от 500 до 2000 мг, длительность терапии определяется индивидуально, в зависимости от тяжести и течения заболевания.

Цитиколин — доказанная эффективность и безопасность терапии при острых ишемических повреждениях мозга с когнитивными нарушениями

В клинических исследованиях, проведенных за последние десятилетия в США, Европе, Японии, цитиколин продемонстрировал нейропротекторное действие при остром нарушении мозгового кровообращения и улучшение когнитивных функций [35–38]. Так, в метаанализе, включающем 7 рандомизированных исследований и 1652 пациента [39] с острым ишемическим инсультом и неврологическим дефицитом по шкале NIHSS ≥ 8 баллов, была подтверждена эффективность цитиколина в дозах 500, 1000 и 2000 мг/сут в течение 6 нед. Общее восстановление функций достигнуто у 25,2 % пациентов, принимающих цитиколин, по сравнению с 20,2 % больных, получавших плацебо. Причем самый выраженный терапевтический эффект отмечался при приеме препарата в дозе 2000 мг/сут: общее восстановление функций определялось у 31,6 % пациентов на фоне применения цитиколина и у 27,7 % — плацебо.

Авторы пришли к выводу, что терапия цитиколином в течение первых 24 ч после развития инсульта у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами инсульта повышает вероятность полного восстановления неврологических функций через 3 месяца. При этом отмечалась хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов.

В европейских клинических исследованиях установлено, что внутривенное введение цитиколина в разных дозах при разной продолжительности лечения способствовало значительному улучшению неврологических функций, а также более раннему восстановлению двигательных и когнитивных функций [31, 40]. В работе M.C. Leary при внутривенном применении цитиколина отмечалось более полное восстановление когнитивного дефицита и улучшение исхода заболевания в подгруппах пациентов с умеренным и тяжелым инсультом. Подтверждение эффективности препарата было получено и при анализе данных нейровизуализации: обнаруживалось уменьшение размера инфаркта по результатам МРТ в режиме диффузионно–взвешенного изображения в группе цитиколина [41].

В исследовании, проведенном E.A. Corso и соавторами [42], оценивалась эффективность внутривенного применения цитиколина в дозе 1000 мг/сут в течение 30 дней у пациентов, перенесших острый инсульт. Результаты исследования продемонстрировали, что у 71 % пациентов, принимавших цитиколин, отмечалось существенное улучшение неврологических и когнитивных функций, в группе плацебо — у 31 %.

В многоцентровом двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, проведенном Y. Tazaki et al. [43] и включавшем 272 пациента с острым среднетяжелым и тяжелым церебральным инфарктом и нарушением сознания разной степени выраженности, установлено, что внутривенное капельное введение цитиколина в дозе 1000 мг/сут улучшало показатели по общей рейтинговой шкале исходов. Восстановление сознания отмечалось у 51 % пациентов (в группе плацебо — у 39 %); улучшение неврологических функций — у 56 % больных (в группе плацебо — у 26 %).

В исследовании J. Alvarez–Sabin и соавт. [50] было выявлено, что назначение цитиколина в течение 24 часов от момента появления симптомов инсульта с последующим непрерывным его применением в течение 6 месяцев является безопасным и демонстрирует эффективность в отношении профилактики развития сосудистых когнитивных нарушений по сравнению с плацебо. В этом исследовании также было показано улучшение ориентации во времени, внимания и исполнительской функции.

Цитиколин в терапии хронической сосудистой ишемии с когнитивными нарушениями — доказательная база эффективности лечения

Способность цитиколина улучшать состояние когнитивных функций у больных с сосудистой патологией мозга показана в целом ряде плацебо–контролируемых исследований. В одном из исследований Fioravanti и соавт. [44] было показано значительное улучшение когнитивных функций, прежде всего внимания, сопровождавшееся увеличением аффективного статуса у 33 больных с сосудистой деменцией, принимавших цитиколин в дозе 1 г/сут внутривенно в течение 28 дней.

Agnoli и соавт. в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 100 пациентов с хронической цереброваскулярной недостаточностью, продемонстрировали, что цитиколин в дозе 1 г/сут внутривенно приводит к улучшению когнитивных, аффективных и поведенческих функций [45]. К такому же выводу пришли Eberhardt и Derr [46] в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании среди 111 пожилых пациентов с цереброваскулярной недостаточностью, принимавших цитиколин внутрь в дозе 600 мг/сут в течение 5 нед.

В исследовании, проведенном Lozano и соавт. [47], с участием 198 пациентов с когнитивным дефицитом, развившимся вследствие хронической ишемии мозга, было показано, что назначение цитиколина достоверно увеличивает оценку по краткой шкале исследования психического статуса (MMSE) и индекс Бартел. Интересно, что повторное исследование, проведенное спустя 10 мес., продемонстрировало стойкость полученного результата: состояние пациентов, которым ранее вводили цитиколин, было стабильным, тогда как состояние пациентов, принимавших плацебо, продолжало ухудшаться.

Способность цитиколина в дозе 1000 мг/сут, вводимого внутримышечно двумя курсами по 4 нед., улучшать когнитивные и аффективные функции была подтверждена Piccoli и соавт. [48] в плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 92 пациента с хронической цереброваскулярной недостаточностью.

В Кокрановском систематическом обзоре на основании анализа 13 клинических исследований было установлено, что цитиколин обеспечивает статистически достоверное умеренное, но стабильное улучшение памяти, а также уменьшение выраженности поведенческих нарушений у пациентов с когнитивными нарушениями вследствие цереброваскулярных заболеваний, по крайней мере в краткосрочной и среднесрочной перспективе [49].

Благоприятное влияние цитиколина на когнитивные функции, по мнению большинства исследователей, связано с усилением активности холинергической системы, синтеза и высвобождения дофамина и норадреналина в определенных участках мозга, повышением синтеза фосфолипидов и стабилизацией клеточных мембран, а также с увеличением захвата глюкозы нейронами. С помощью магнитно–резонансной спектроскопии было показано, что улучшение когнитивных способностей пациентов на фоне применения цитиколина коррелирует с накоплением фосфатидилхолина в мозге. Таким образом, применение цитиколина как в острой фазе инсульта, так и при хронической ишемии мозга может быть эффективной мерой, направленной на улучшение когнитивных функций.

Выводы

Одной из актуальных проблем медицины являются когнитивные нарушения, вызванные острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга. Это обусловлено широким распространением данной патологии и высоким риском ее прогрессирования в сосудистую деменцию.

Вследствие патологии крупных и мелких артерий мозга при артериальной гипертензии, атеросклерозе развивается хроническая ишемия мозга и/или острое нарушение мозгового кровообращения с повреждением значимых зон коры мозга, подкоркового белого вещества, базальных ганглиев и мозгового ствола. При этом происходит нарушение корково–корковых и корково–подкорковых связей, проявляющееся дисрегуляторными и нейродинамическими расстройствами когнитивных функций.

Патогенетическая терапия когнитивных нарушений при сосудистых заболеваниях должна быть направлена на оптимизацию мозгового кровотока и создание нейрометаболической защиты головного мозга от ишемии и гипоксии. С этой целью применяется цитиколин (Аксотилин), воздействующий на 2–8–й этапы ишемического каскада и обладающий нейропротекторным, мембраностабилизирующим, антиоксидантным и антиапоптотическим эффектами, что подтверждается клинически и данными МРТ, отражающими уменьшение объема необратимого поражения ткани головного мозга при ишемии/реперфузии.

Назначение цитиколина в течение 24 часов от момента появления симптомов инсульта с последующим непрерывным его применением в течение 6 месяцев является безопасным и демонстрирует эффективность в отношении профилактики развития сосудистых когнитивных нарушений.

Применение цитиколина при хронических ишемических поражениях мозга позволяет значительно уменьшить когнитивный дефицит и замедлить прогрессирование когнитивной дисфункции.

Подготовила Татьяна Чистик