Международный неврологический журнал №2 (104), 2019

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это нейродегенеративное заболевание, сопровождающе–еся гибелью центральных и периферических мотонейронов, неуклонным прогрессированием и летальным исходом. Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность БАС в мире в среднем составляет 2–5/100 тыс. человек в год, при этом в последнее время отмечены тенденции к росту заболеваемости БАС во всех возрастных группах. Следует отметить, что боковой амиотрофический склероз поражает лиц преимущественного зрелого и трудоспособного возраста (20–63 лет), с высоким интеллектуальным и профессиональным потенциалом, неизбежно приводит к тяжелой инвалидности и смерти больных [1, 2]. Как свидетельствуют результаты исследования J.H. Vedlink (2004), в среднем продолжительность жизни при данном заболевании составляет 32 месяца, при этом только 7 % пациентов живут дольше 60 месяцев [3].

Все это требует своевременной диагностики и проведения эффективного лечения, направленного на замедление прогрессирования БАС. В настоящее время Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA) одобрило применение ингибитора обратного захвата глутамата — ризулола для лечения бокового амиотрофического склероза. Так, прием рилузола в таблетированной форме внутрь в дозе 100 мг/сут в течение 18 мес. увеличивает выживаемость пациентов с бульбарным дебютом БАС в среднем на 3 мес. (класс доказательности I), на 6 мес. (класс доказательности III), на 12, 14 и 21 мес. (класс доказательности IV) [4–7].

Этиология и патогенез бокового амиотрофического склероза

Боковой амиотрофический склероз — гетерогенное многофакторное заболевание, в патогенезе которого сложным образом взаимодействуют различные факторы: генетические [8], оксидативный стресс [9], эксайтотоксичность [10], образование белковых агрегатов [11], нарушение процессов аутофагии [12], нейровоспаление [13], нарушение посттранскрипционной модификации РНК [14], аксонального транспорта [15] и митохондриальная дисфункция [16].

В 2014 г. группа исследователей из США предложила ступенчатую модель патогенеза БАС, согласно которой заболевание в своем развитии последовательно проходит каждую из 6 (или менее) ступеней [17]. На первой ступени патологического процесса важная роль принадлежит генетической предрасположенности, на второй — факторам внешней среды. Среди них рассматривают тяжелые металлы, пестициды, токсины, курение, черепно–мозговые травмы, а также тяжелый физический труд и высокую двигательную активность, в том числе профессиональный спорт, работу в сельском хозяйстве. К генетической предрасположенности относят мутации в генах SOD–1, FUS, TDP–43 и C9orf72 [19]. Известно, что семейные случаи БАС составляют 5–10 % от общего их числа, а остальные носят спорадический характер [18].

Согласно современным представлениям о патогенезе заболевания, БАС относят к протеинопатиям. Ключевым механизмом повреждения двигательных нейронов считается агрегация белковых депозитов. На начальных этапах происходит избыточное накопление и агрегация мутантных белков, которые утрачивают нормальную структуру, а далее в процесс образования агрегатов вовлекаются нормальные клеточные белки. В составе депозитов обнаруживают мутантные патологические белки TDP–43, C9orf72, SOD–1, FUS, алсин, сенатаксин и др. [20].

Дегенерация и гибель двигательных нейронов сопровождаются нарушением иммунных реакций с развитием воспаления в нервной ткани. Условно выделяют 2 фазы этого процесса. В 1–й фазе (раннего прогрессирования) иммунная система оказывает нейропротективное действие: глиальные клетки, макрофаги и Т–клетки стремятся утилизировать разрушенные двигательные нейроны и продукты их распада, стимулируют репаративные процессы и таким образом поддерживают жизнеспособность нервных клеток. Во 2–й фазе (быстрого прогрессирования) нейропротективные Т–клеточные иммуноопосредованные механизмы ослабевают, тогда как цитотоксические иммуноопо–средованные механизмы активируются, что приводит к провоспалительному ускорению прогрессирования БАС. Провоспалительные цитокины (интерлейкин–1, интерлейкин–6, фактор некроза опухоли α), С3–компонент системы комплемента и нейротоксические молекулы (хемокины, молекулы адгезии, протеазы) ускоряют дальнейшую деградацию двигательных нейронов [13, 21].

Кроме того, было установлено, что уже на ранних этапах БАС происходит нарушение передачи электрических импульсов от одного нейрона к другому, что связано с высвобождением больших концентраций глутамата, который действует токсично. Также происходит подавление антиоксидантной активности в мотонейронах спинного и головного мозга, что вызывает дальнейшее их повреждение свободными радикалами кислорода. Вследствие действия глутамата и развития ишемии в мотонейронах митохондрии не вырабатывают достаточного количества энергии. Это еще больше усугубляет патологический процесс и запускает дальнейшее прогрессирование БАС [25].

Также установлено, что при БАС астроциты производят недостаточно нейротрофических факторов, фактора роста нервов, нейротрофического фактора мозга, цилиарного нейротрофического фактора, нейротрофина и ростовых факторов, которые влияют на рост, метаболизм, дифференцировку и функциональную стабильность нейронов [22]. Очередность всех патологических реакций, приводящих к гибели двигательных нейронов, неизвестна. Предполагают, что они могут развиваться параллельно, а в ряде случаев протекать с разной степенью активности [23].

Клиническая картина и варианты бокового амиотрофического склероза

БАС характеризуется сочетанием синдрома поражения передних рогов спинного мозга и пирамидного синдрома при отсутствии объективных чувствительных расстройств и нарушения функции тазовых органов. В начале заболевания появляются мышечные атрофии дистальных отделов конечностей, предшествующие, как правило, снижению мышечной силы. Фасцикуляции, фибрилляции и крампи могут быть наиболее ранними симптомами заболевания. Параллельно симптомам периферического паралича выявляются признаки пирамидного синдрома: высокие сухожильные и периостальные рефлексы, расширение их рефлексогенных зон, патологические рефлексы Бабинского, Бехтерева. Мышечный тонус в паретичных конечностях повышен по спастическому типу. Симптомы периферического и центрального паралича могут быть выражены равномерно; в ряде случаев симптомы периферического поражения превалируют над проявлениями центрального; возможно и обратное сочетание. В поздних стадиях заболевания доминируют признаки периферического паралича [24].

В начальной стадии БАС в зависимости от преимущественной локализации патологического процесса выделяют высокую, шейно–грудную, пояснично–крестцовую, бульбарную формы, а также формы БАС, ассоциированные с деменцией или, что редко, с экстрапирамидным синдромом. При шейно–грудной форме поражаются мышцы дистальных отделов верхних конечностей — атрофии кисти по типу «обезьяньей лапы». Атрофии и парезы верхних конечностей нарастают, захватывают мышцы плечевого пояса, спины, грудной клетки. Брюшные рефлексы сохранены длительно. При пояснично–крестцовой форме БАС нарастает слабость в дистальных отделах нижних конечностей, с фасцикуляциями и атрофиями мышц, появляется неустойчивость, нетвердость при ходьбе; позднее присоединяется степпаж (петушиная походка). При бульбарной форме типичны фибриллярные подергивания и атрофии языка, расстройства глотания, артикуляции, фонации. Движения языка ограниченны, голос приобретает гнусавый оттенок, больные поперхиваются при еде, голова часто свисает, движения ее ограниченны, лицо становится амимичным, нижняя челюсть отвисает, жевание затруднено. У больных с высокой формой БАС чаще наблюдаются симптомы поражения кортико–спинальных и кортико–нуклеарных трактов: спастический тетрапарез и псевдобульбарный синдром с нерезко выраженными переднероговыми нарушениями и часто нарушениями психики. Продолжительность заболевания 3–5 лет [24, 25].

Диагностические критерии бокового амиотрофического склероза

Согласно Эль–Эскориальским критериям (1998), достоверный диагноз БАС ставится в случае, если у пациента имеется сочетание признаков поражения центральных и периферических мотонейронов на трех уровнях из четырех возможных (ствол мозга, шейный, грудной и поясничный отделы спинного мозга), а также прогрессирующее течение заболевания, констатированное при динамическом наблюдении в течение 6 месяцев. В 90 % случаев БАС является спорадической, а в 10 % — семейной (при наличии более одного случая БАС в рамках одной семьи) или наследственной (единственный установленный случай в семье и наличие у пациента каузативной генетической мутации) [27].

Диагноз БАС должен быть подтвержден инструментально, с помощью электромиографии (ЭМГ) и магнитно–резонансной томографии (МРТ). Задачей этих методов является исключение других заболеваний центральной и периферической нервной системы, которые потенциально излечимы и имеют доброкачественный прогноз. С помощью ЭМГ врач может верифицировать генерализованный характер денервационного процесса, а с помощью МРТ — исключить наличие других заболеваний, сопровождающихся сходной симптоматикой на первых стадиях патологического процесса [28].

К специфическим лабораторным тестам, которые бы могли помочь отличить БАС от других заболеваний, относятся генетическое тестирование (мутации гена медь–цинк–зависимой супероксиддисмутазы) и серологические тесты на нейроинфекции. При биопсии мышц у больных БАС отмечаются признаки денервационной атрофии в виде чередования сохранных и атрофированных группировок мышечных волокон. Биопсию важно проводить потому, что она может выявить специфические изменения еще до того, как они будут выявлены при ЭНМГ. В 5–10 % случаев при БАС можно выявить доброкачественную парапротеинемию [29].

Рилузол — единственный препарат патогенетической направленности, одобренный FDA

Единственным препаратом для лечения БАС с доказанной эффективностью многие годы был и остается рилузол. Препарат был одобрен FDA в 1995 г. в США и в 1996 г. в Европе. Структурным аналогом рилузола с подтвержденной биоэквивалентностью [31] является Боризол®, произведенный ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ».

Рилузол (Боризол®) — производное бензотиазола, снижает эксайтотоксичность, обладает нейропротекторными и антиоксидантными свойствами. Основной механизм действия рилузола — замедление высвобождения глутамата и неконкурентная блокада рецепторов, селективно связывающих N–метил–D–аспартат (NMDA). Препарат на 50 % блокирует проведение возбуждения к интернейронам спинного мозга и уменьшает рефлекторное возбуждение двигательных нейронов в моносинаптической рефлекторной дуге [26]. Его применение у пациентов с БАС дает возможность самостоятельно передвигаться, активизирует моторные функции, отодвигает срок необходимости проведения трахеотомии и искусственной вентиляции легких.

В ряде рандомизированных исследований было показано, что назначение рилузола увеличивает продолжительность жизни пациентов с БАС. Так, в исследовании, проведенном L. Lacomblez et al., оценивались влияние рилузола на продолжительность жизни пациентов с боковым амиотрофическим склерозом и зависимость выраженности терапевтического эффекта от дозировки препарата. В нем приняли участие 959 пациентов мужского пола (средний возраст 57 лет) из 30 клиник Европы, принимающие рилузол в дозе от 50 до 200 мг на протяжении 18 месяцев.

По результатам исследования оценивались следующие конечные точки:

— перевод больных на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ);
— проведение трахеотомии по причине перевода на ИВЛ;
— развитие побочных реакций во время лечения;
— общая переносимость проводимой терапии.

По итогам проведенного исследования было установлено, что длительное применение рилузола (18 месяцев) достоверно замедляет прогрессирование БАС с бульбарным дебютом в среднем на 3 месяца, а также удлиняет сроки перевода пациентов на ИВЛ. При этом во всех случаях была отмечена хорошая переносимость лечения [4, 30].

В проспективном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, проведенном G. Bensimon et al. [32], оценивалось влияние рилузола на выживаемость и функциональный статус пациентов, страдающих БАС. В нем приняли участие 155 больных, находящихся на амбулаторном лечении по поводу БАС, которые на протяжении 12 месяцев получали 100 мг рилузола или плацебо в сутки.

Результаты исследования продемонстрировали лучшую выживаемость пациентов с бульбарной формой БАС в сравнении с плацебо — 73 и 35 % соответственно; для пояснично–крестцовой формы БАС данные показатели составили 74 и 64 %. Прогрессирование ухудшения мышечной силы происходило значительно медленнее в группе пациентов, получающих рилузол, чем в группе плацебо. При этом отмечалась хорошая переносимость терапии, в редких случаях наблюдалась астения, спастичность и незначительное повышение уровня аланин–аминотрансферазы.

Авторы исследования пришли к выводу о необходимости назначения ингибитора обратного захвата глутамата рилузола, так как его применение позволяет замедлить прогрессирование бокового амиотрофического склероза и улучшить выживаемость пациентов.

В метаанализе, проведенном R.G. Miller et al. [33], были рассмотрены результаты 4 рандомизированных исследований, в которых приняли участие 1282 пациента с БАС. Из них 876 больных получали рилузол 100 мг в сутки, 406 — плацебо в течение 18 месяцев. В качестве конечных точек оценивалось влияние рилузола на выживаемость, отсрочку проведения ИВЛ и переносимость терапии.

Было установлено, что рилузол на 3 месяца увеличивает выживаемость пациентов с БАС, на 9 % — выживаемость в течение года, позволяет отсрочить проведение ИВЛ и улучшает функциональный статус пациентов. При этом отмечалась хорошая переносимость, лишь у нескольких пациентов было зафиксировано повышение АЛТ, самостоятельно проходящее после отмены терапии.

В работе Meininger et al. с участием 356 пациентов, получающих рилузол, и 161 больного, не получавших лечение, выживаемость пациентов составила 18,4 и 12,4 месяца соответственно. Это позволило авторам сделать вывод, что назначение рилузола повышает выживаемость на 6 месяцев [34]. Подобные результаты согласуются с данными Zoccolella et al., в которых также выживаемость пациентов, получающих рилузол, увеличивалась на 6 месяцев [38]. В проспективном исследовании B.R. Brooks было показано, что продление выживаемости у пациентов с БАС при назначении рилузола составляет от 10 до 18 месяцев по сравнению с больными, не получающими терапию [35].

В исследовании Turner et al. были проанализированы данные 648 пациентов, 299 которых получали рилузол на протяжении 12 месяцев, и 349 пациентов, не получающих лечение. Медиана выживаемости составила 51 месяц для пациентов 1–й группы и 32 месяца у нелеченных пациентов. Авторы сделали вывод о несомненной пользе рилузола для выживаемости пациентов с БАС [36]. Traynor et al., проведя сравнительное исследование среди 149 больных, получающих рилузол, и 97, не получавших терапию, пришли к заключению, что лечение продлевает жизнь на 4,2 месяца [37].

В проспективном популяционном исследовании Е. Georgoulopoulou et al. с участием 193 пациентов, страдающих боковым амиотрофическим склерозом, было показано, что среднее время выживания у пациентов, принимающих рилузол (n = 133), составляет 43 месяца, у нелеченных (n = 60) — 31 месяц. При этом выживаемость без применения трахеостомии и ИВЛ у больных, получающих рилузол, продлевалась на 10–15 месяцев [38].

J.A. Knibb et al. в рандомизированном клиническом исследовании установили, что назначение рилузола на срок более 18 месяцев пациентам, страдающим бульбарной формой БАС, замедляет прогрессирование дыхательной недостаточности, причем лучшая эффективность лечения отмечалась на ранних стадиях БАС у пациентов молодого возраста [39].

Таким образом, применение рилузола при боковом амиотрофическом склерозе замедляет прогрессирование болезни, улучшает моторные функции, позволяет отсрочить проведение трахеотомии и искусственной вентиляции легких, а также продлевает жизнь пациентам. При этом в отдельных открытых рандомизированных исследованиях авторы подчеркивают, что наибольшая польза от рилузола наблюдается на ранних стадиях заболевания. Так, в одном из них было показано, что частичная нормализация центральной и периферической дисфункции произошла в первые 8 недель применения рилузола у пациентов с относительно ранней стадией БАС [39].

Существует и противоположная точка зрения, предполагающая пользу от назначения рилузола в конечной точке заболевания. Возможно, это связано с тем, что рилузол может влиять или активировать различные терапевтические пути в зависимости от стадии заболевания. Например, модуляция эксайтотоксичности может быть ранним преходящим эффектом, другие же молекулярные пути становятся вовлеченными позже. Такое предположение, безусловно, будет соответствовать широкомасштабному мультимодальному воздействию рилузола на нервную активность.

Выводы

— БАС — нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов, неуклонным прогрессированием и летальным исходом. Распространенность БАС в мире в среднем составляет 2–5/100 тыс. человек в год, при этом в последнее время отмечены тенденции к росту заболеваемости БАС во всех возрастных группах.

— Одним из патологических звеньев развития БАС является эксайтотоксичность, вызванная действием высоких концентраций глутамата.

— Применение патогенетического лечения требует назначения ингибиторов обратного захвата глутамата — рилузола. Он замедляет высвобождение глутамата и обеспечивает неконкурентную блокаду рецепторов, селективно связывающих N–метил–D–аспартат (NMDA). Кроме того, препарат на 50 % блокирует проведение возбуждения к интернейронам спинного мозга и уменьшает рефлекторное возбуждение двигательных нейронов в моносинаптической рефлекторной дуге.

— Как свидетельствуют многочисленные рандомизированные клинические исследования, назначение рилузола позволяет замедлить прогрессирование БАС, улучшить выживаемость пациентов и их функциональный статус.

— На сегодняшний день на фармацевтическом рынке Украины среди препаратов рилузола представлен отечественный препарат Боризол® производства ПАО НПЦ «Борщаговский ХФЗ». Он биоэквивалентен оригинальному рилузолу, но имеет более приемлемую цену, что делает терапию доступной широкому кругу пациентов, нуждающихся в ней.

Подготовила Татьяна Чистик