Журнал «Практическая онкология» Том 2, №1, 2019

Вступ

Рак нирки в Україні входить до десятки найпоширеніших онкопатологій. Серед чоловічого населення він посідає восьме місце за поширеністю (4,3 % всіх випадків раку в 2017 році) та десяте місце за причиною смерті (3,7 % всіх випадків смерті від раку у 2017 році). В 2016 році зареєстровано 2758 нових випадків захворювання на рак нирки серед чоловіків (16,4 нового випадку на 100 тис. населення) та 1901 новий випадок серед жінок (9,8 нового випадку на 100 тис. населення), що порівняно з попереднім роком свідчило про зменшення захворюваності для чоловічого населення на 1,1 %, проте зростання захворюваності для жінок на 2,8 %. IV стадію раку нирки на момент встановлення діагнозу мали 22,4 % хворих [1]. Хоча в структурі онкологічної захворюваності чоловіків рак нирки поступається за поширеністю раку простати та сечового міхура, а в структурі жіночої онкозахворюваності рак нирки не входить до десятки найпоширеніших онконозологій, вищенаведені статистичні дані та клініко-соціально-економічна значущість патології обумовлює актуальність цієї проблеми в практиці лікаря.

Мета роботи: представити сучасні стандарти лікування метастатичного світлоклітинного раку нирки та визначити місце таргетного препарату кабозантиніб (Cabometyx^®, Exelixis, Inc., США) в схемах системної терапії.

Проведено ретроспективний аналіз публікацій із ключовим словом «кабозантиніб».

Результати

Стандартом лікування хворих на рак нирки І–ІІІ стадії, згідно з клінічними настановами NCCN за 2018 рік, є хірургічне видалення пухлини або нирки з пухлиною. Для хворих ІV стадії тактика лікування залежить від можливості проведення циторедуктивної нефректомії та гістологічної форми раку. Хворі, яким операція може бути проведена з огляду на резектабельність первинної пухлини, поділяються на дві групи — з олігометастатичною хворобою та з множинними віддаленими метастазами. До перших може бути застосована тактика циторедуктивної нефректомії з хірургічною метастазектомією або абляцією метастатичних вогнищ. В подальшому за такими хворими проводиться спостереження до часу настання рецидиву з призначенням системної терапії. У хворих другої групи застосовується циторедуктивна нефректомія — тим, кому вона може бути проведена, з подальшою системною хіміотерапією. Тим хворим, яким циторедуктивна операція не може бути проведена, показана біопсія пухлини з проведенням системного лікування [2–4].

Подальша системна терапія призначається хворому залежно від його належності до прогностичної групи ризику — зі сприятливим, проміжним та несприятливим прогнозом, відповідно до моделі ризику, розробленої в Memorial Sloan Kettering Cancer Center [5], або ж критеріїв IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) [6]. Згідно з цими моделями, до групи сприятливого прогнозу відносять хворих на метастатичний рак нирки без факторів ризику, до проміжної групи — хворих з 1–2 факторами ризику, до групи несприятливого прогнозу — за умови наявності 3 або більше факторів [7]. Які це фактори ризику?

1. Термін від встановлення діагнозу «рак нирки» до початку системної терапії становить менше року.
2. Статус Карновського нижче за 80 %.
3. Рівень лактатдегідрогенази в сироватці крові більше ніж в 1,5 раза перевищує верхню межу норми.
4. Сироватковий рівень кальцію вище за верхню межу норми.
5. Рівень гемоглобіну нижче за нижню межу норми.
6. Рівень нейтрофілів периферійної крові вище за верхню межу норми.
7. Рівень тромбоцитів периферійної крові вище за верхню межу норми.

Таким чином, отримуємо прогностичну групу ризику і, згідно з клінічними настановами NCCN, визначаємо рекомендовану схему системної терапії хворих на метастатичний або місцевопоширений рак нирки після нефректомії. Згідно з R.J. Motzer et al. [5], валідована модель виживаності визначила дворічний рівень загальної виживаності хворих із групи сприятливого прогнозу як 75 %, хворих із групи проміжного прогнозу — як 53 % та хворих із групи несприятливого прогнозу — як 7 %.

За гістологічною формою рак нирки поділяється на світлоклітинний (75 % всіх випадків раку нирки), папілярний (10 %), хромофобний (5 %), кістозно-солідний (4 %), рак збиральних трубочок Белліні (1 %), медулярний (1 %) та інші рідкі форми раку [8]. 90 % найпоширенішого раку нирки — світлоклітинного — викликані мутацією або пригніченням експресії гену VHL, гену онкосупресора, розташованого на 3-й хромосомі [9]. Розуміння цього факту, а саме генетичної основи розвитку раку нирки, уможливило розвиток таргетних препаратів системної дії, до яких, зокрема, належить препарат кабозантиніб, що саме впливає на сигнальні шляхи гену Von Hippel-Lindau в тканині пухлини нирки. До 2005 року, до появи таргетних препаратів для хворих на метастатичний рак нирки, в арсеналі наявним був лише інтерлейкін-2, призначення якого не призводило до значних змін показників виживаності [4, 10–12].

Для хворих на світлоклітинний рак нирки з групи сприятливого прогнозу рекомендованим на сьогодні препаратом системної монотерапії, згідно з клінічними настановами NCCN, є пазопаніб або сунітиніб. Інші рекомендовані режими включають іпілімумаб з ніволумабом або кабозантиніб. Альтернативно може бути запропоновано активне спостереження без системної хіміотерапії, або аксітиніб, або бевацизумаб з інтерфероном альфа-2b, або високі дози інтерлейкіну-2.

Для хворих на світлоклітинний рак нирки з групи проміжного та несприятливого прогнозу рекомендованими препаратами системної терапії є іпілімумаб з ніволумабом або кабозантиніб. Інші рекомендовані режими — пазопаніб або сунітиніб. Альтернативно можуть бути запропоновані аксітиніб, бевацизумаб з інтерфероном альфа-2b, високі дози інтерлейкіну-2 або темзіролімус [2, 3].

В грудні 2017 року Food and Drug Administration (FDA) видала дозвіл на призначення кабозантинібу (Cabometyx^® американської компанії Exelixis, Inc.) як препарату першої лінії в лікуванні хворих на метастатичний рак нирки [3, 13–25]. Попередньо, 25 квітня 2016 року, даний препарат був дозволений для використання у хворих на метастатичний рак нирки у другій лінії, після прогресії раку при лікуванні антиангіогенними препаратами першої лінії або при прогресії після лікування препаратами першої лінії [19, 21, 26–29].

Кабозантиніб є інгібітором тирозинкіназ MET, AXL, рецепторів судинного ендотеліального фактору росту (VEGFR) [15, 20, 27, 28, 30–32]. В III фазі клінічного дослідження METEOR він призвів до збільшення виживання без прогресії (ВБП), загальної виживаності (ЗВ) та частоти об’єктивної відповіді (ЧОВ) у пацієнтів з поширеним раком нирки після попереднього лікування препаратами, спрямованими на інгібіцію рецепторів ендотеліального судинного фактору росту [14–16, 26, 27, 32–39].

Рішення FDA базується на результатах рандомізованого дослідження III фази METEOR, в якому взяли участь хворі з метастатичним раком нирки з прогресуванням хвороби на одній чи декількох лініях попередньої терапії інгібіторами VEGFR. Пацієнти були рандомізовані в дві групи, одна з яких (330 хворих) отримувала кабозантиніб (60 мг раз на добу), а друга (328 хворих) — еверолімус (10 мг раз на добу). Основним критерієм ефективності була оцінка виживаності без прогресування. Окрім цього, оцінювали загальну виживаність та частоту об’єктивної відповіді на лікування [32, 39].

За результатами даного дослідження, медіана ВБП у групі хворих, які отримували кабозантиніб, становила 7,4 місяця порівняно з 3,8 місяця в контрольній групі (відношення ризиків 0,58; 95% ДI 0,45–0,74; p < 0,0001). Медіана ЗВ також була вищою в групі хворих, які отримували кабозантиніб (21,4 та 16,5 міс. відповідно; відношення ризиків 0,66; 95% ДI 0,53–0,83; p = 0,0003). Частота об’єктивної відповіді становила 17 % (95% ДI 13–22) та 3 % (95% ДI 2–6) відповідно.

Отримані результати стали підґрунтям для схвалення FDA використання кабозантинібу в дозі 60 мг перорально 1 раз на добу в лікуванні хворих на метастатичний рак нирки [32, 38].

Метастатичне ураження кісток при раку нирки викликає значні страждання хворих та витрати на лікування. Тому в дослідженні METEOR також оцінювався вплив кабозантинібу на стан кісткових вторинних уражень. В підгрупі хворих, яких включили в цей аналіз, окрім основних критеріїв оцінки включили додаткові кінцеві цілі — дані сканування кісток та відповідь на лікування згідно з висновками незалежної радіологічної комісії (НРК), переломи кісток, зміни рівня біомаркерів кісткового метаболізму [16]. В результаті цього дослідження виявилося, що серед хворих з кістковими метастазами раку нирки на початку лікування, які приймали кабозантиніб (77), порівняно з хворими, які приймали еверолімус (65), показники виживання виявилися кращими. Так, виживаність без прогресії у хворих, які приймали кабозантиніб, становила в середньому 7,4 місяця проти 2,7 місяця в групі хворих, які приймали еверолімус (відношення ризиків 0,33; 95% ДІ 0,21–0,51). Середня загальна виживаність також була вищою у хворих, які приймали кабозантиніб, порівняно з хворими, які приймали еверолімус (20,1 проти 12,1 місяця; відношення ризиків 0,54; 95% ДІ 0,34–0,84), та частота об’єктивної відповіді згідно з висновками НРК також була вищою (17 проти 0 %). Частота патологічних переломів кісток у хворих, які приймали кабозантиніб, була меншою, ніж у хворих, які приймали еверолімус (23 проти 29 %), а відповідь на лікування на підставі даних сканування кісток становила 20 проти 10 % відповідно. У хворих, які не мали кісткових метастазів та приймали кабозантиніб, виживаність без прогресії, загальна виживаність та частота об’єктивної відповіді на лікування були кращими, ніж у тих, хто приймав еверолімус. Зміни кістковіх біомаркерів були більш вираженими при прийомі кабозантинібу, ніж еверолімусу. Загальний профіль безпеки кабозантинібу та еверолімусу у хворих з кістковими метастазами не відрізнявся від профілю безпеки у хворих без кісткових метастазів [34].

Клінічне випробування CABOSUN. Новий дозвіл для призначення кабозантинібу (Cabometyx) для лікування хворих на метастатичний рак нирки базувався на даних, отриманих в результаті проведення другої фази рандомізованого клінічного дослідження CABOSUN, яке проводив Національний інститут онкології (США) [14–16, 19, 23, 27]. Згідно з дизайном дослідження, 157 хворих на метастатичний рак нирки, які попередньо не лікувалися з приводу метастатичного світлоклітинного раку нирки, були випадковим чином поділені на дві групи. Протягом двох років 79 хворих перорально приймали кабозантиніб (60 мг один раз на добу) та 78 хворих приймали сунітиніб (сутент) в дозі 50 мг раз на добу протягом 4 тижнів, потім 2 тижні перерва. Сунітиніб належить до препаратів першої лінії терапії поширеного або метастатичного світлоклітинного раку нирки. Соматичний статус хворих, згідно з критеріями ECOG, становив 0–2, та, згідно з прогностичною моделлю ризиків IMDC, хворі належали до груп проміжного та несприятливого прогнозу. Першочерговим кінцевим результатом дослідження став термін виживання без прогресії, другорядними — частота об’єктивної відповіді на лікування, загальне виживання та безпека прийому препарату. Виживання без прогресії в середньому становило 8,6 місяця порівняно з 5,3 місяця у хворих, які приймали сунітиніб. При цьому вірогідність відповіді на лікування таргетним препаратом, тобто зменшення метастазів в розмірах та кількості, була вищою при прийомі кабозантинібу (33 % хворих мали повну або часткову відповідь на лікування), ніж при прийомі сунітинібу (12 %). Також перевага кабозантинібу полягала в тому, що при його прийомі стабілізація хвороби як найкраща відповідь на лікування спостерігалася частіше, ніж при прийомі сунітинібу (46 проти 42 %) [19]. Прийом кабозантинібу призвів до 34% зменшення ризику прогресії або смерті від раку (відношення ризиків 0,66; 95% ДI 0,46–0,95; одностороннє р = 0,012). ЧОВ становила 33 % (95% ДI 23–44) для кабозантинібу проти 12 % (95% ДI 5,4–21) для сунітинібу. Частота побічних дій 3–4-го ступеня становила 67 % для кабозантинібу та 68 % для сунітинібу. Серед клінічно значних побічних дій зустрічалися пронос (при кабозантинібі — 10 %, при сунітинібі — 11 %), втома (6 проти 15 %), підвищений артеріальний тиск (28 проти 22 %), долонно-підошвова ерітродізестезія (8 проти 4 %) та порушення системи кровотворення (3 проти 22 %).

Таким чином, кабозантиніб продемонстрував значну клінічну перевагу для первинних хворих на метастатичний світлоклітинний рак нирки, які належать до груп проміжного та несприятливого прогнозу в плані виживання без прогресії раку та частоти об’єктивної відповіді, над препаратом сунітиніб, що є засобом першої лінії терапії раку нирки IV стадії [14–16, 19, 23, 27].

Чи позбавлений прийом кабозантинібу побічних дій? Майже всі хворі, які в рамках клінічного випробування METEOR, фаза 3, приймали даний препарат, мали побічні дії [19, 32, 35, 40]. Дві третини хворих мали побічні дії, що оцінювалися як серйозні. Найбільш поширеними небажаними ефектами прийому кабозантинібу були діарея, підвищений кров’яний тиск, тромбоцитопенія та долонно-підошвовий синдром. Інші побічні дії прийому препарату включали втому, нудоту, знижений апетит, болючі афти в ротовій порожнині. В кожній групі дослідження (кабозантиніб та еверолімус) були задокументовані по три летальних випадки, пов’язані з прийомом досліджуваного препарату. Зменшення дози препарату частіше потребувалося в пацієнтів, які приймали кабозантиніб, але рівень переривання лікування внаслідок побічних дій засобу був однаковим в обох групах. Проте, незважаючи на поширеність і тяжкість побічних дій препарату кабозантиніб, їх частота не відрізняється від частоти побічних дій при прийомі інших препаратів цього класу, та корекція цих станів є терапевтично можливою.

Дослідження якості життя хворих, які приймали кабозантиніб в рамках дослідження METEOR, фаза 3, показало, що якість їх життя була не гірша, ніж у хворих, які приймали еверолімус (Afinitor^®), та тривалість життя до погіршення його якості була довшою [36, 39]. Це й було підставою для схвалення прийому кабозантинібу для лікування хворих на світлоклітинний рак нирки у 2016 році.

Кабозантиніб та сунітиніб належать до групи препаратів, інгібуючих тирозинкінази (ТКІ), що блокують дію різних білків, залучених до передачі сигналу в клітині, росту та поділу клітин. Обидва препарати блокують протеїн VEGF, який відповідає за ангіогенез, утворення нових кровоносних судин, що живлять пухлину. Ген VEGF є частиною генетичного шляху, який активується мутованим геном VHL, що врешті-решт призводить до світлоклітинного раку нирки. Останнім часом FDA для лікування хворих на рак нирки схвалила 9 інгібіторів ангіогенезу, проте не всі вони є ТКІ. Хоча всі препарати блокують ангіогенез, вони не ідентичні за дією. Вони можуть інгібувати свої мішені різними шляхами або впливати на різні молекулярні цілі в клітині. Всі інгібітори тирозинкіназ для призначення хворим на світлоклітинний рак нирки пригнічують VЕGF, але кабозантиніб також інгібує декілька інших генних ланцюгів, важливих для розвитку раку нирки. В цьому є позитивна та негативна сторона. З одного боку, хворі отримують додаткові терапевтичні можливості, з іншого — це несе додаткову токсичність, спричинену блокуванням додаткових генних шляхів [41, 42].

Одна з переваг можливості блокувати різні генетичні шляхи полягає в тому, що можна розв’язати головну проблему антиангіогенної терапії — медикаментозну резистентність [43]. В більшості хворих, які отримували лікування з використанням інгібіторів VEGF, врешті-решт розвивалася резистентність до призначеного таргетного препарату та рак прогресував [24, 44, 45]. Тому в західній медицині поширеною є наступна лікувальна тактика при веденні хворих на метастатичний рак нирки: починати лікування з одним препаратом та, коли клінічний ефект від призначеного препарату вичерпується, змінити препарат або додати новий. Тому постає питання: чи є майбутнє у комбінованої терапії метастатичного раку нирки? Кабозантиніб є комбінацією інгібіторів різних тирозинкіназ. І це додає потужності терапевтичному арсеналу при лікуванні метастатичного раку нирки. Проте є надія на те, що комбінація інгібіторів тирозинкіназ з іншими препаратами, ймовірно, відкриє нові можливості в терапії раку нирки. Сьогодні проводиться низка клінічних випробувань комбінації препаратів для лікування метастатичного раку нирки, і найближчими роками очікуються їх результати. Передбачається, що пацієнти з цією патологією не будуть отримувати монотерапію одним інгибітором тирозинкінази як першу лінію терапії, а навпаки, будуть відразу приймати комбінацію таргетних медикаментів різноспрямованої дії, включно з імунотропними агентами.

Підтвердженням цієї гіпотези є результати клінічного випробування NCT02133742 фази 1b, яке проводять сумісно компанія Pfizer та Merck та в якому вивчається ефективність комбінації антиангіогенного таргетного та онкоімунологічного препаратів [20, 46–49]. До цього випробування залучено 52 хворих на рак нирки, що прогресував після нефректомії. В цьому клінічному випробуванні дослідники перевіряли ефективність комбінації аксітинібу (Inlyta), що пригнічує утворення кровоносних судин, та пембролізумабу (Keytruda), що активує клітинну ланку вродженого та набутого імунітету. Препарат Inlyta був раніше схвалений агенцією FDA для лікування хворих на метастатичний рак нирки після прогресування на інших препаратах, але ніхто не цікавився, чи може препарат пембролізумаб (Keytruda) покращити ефективність терапії.

В першій частині дослідження 11 хворих отримували протягом 6 тижнів різні дози препаратів, що входять до комбінації, щоб дослідники могли визначити найоптимальнішу дозу, яку хворі задовільно переносили. В другій частині на 41 хворому дослідники вже випробували оптимальну дозу.

Згідно з результатами клінічного випробування фази 1b комбінації аксітинібу (Inlyta) та пембролізумабу (Keytruda), 73 % хворих з метастатичною прогресією раку нирки після нефректомії, залучених до випробування, продемонстрували об’єктивну відповідь на експериментальне лікування, що означає, що їх пухлинна маса зменшилася на не менш ніж 30 %. Така комбінація відтермінувала прогресію хвороби до 20,9 місяця, значно довше, ніж 10–15 місяців при вживанні одного аксітинібу в даному сценарії. Комбінація препаратів подвоїла їх ефективність порівняно з використанням їх в монотерапії, та токсичність виявилась прийнятною. Після 20,4 місяця спостереження у 4 хворих не було жодної ознаки метастазів раку, що означало повну відповідь на лікування. У 34 хворих було задокументовано зменшення розмірів метастатичних вогнищ, що відповідало критеріям часткової відповіді. Лікування комбінацією препаратів призвело до стабілізації хвороби у 8 пацієнтів. Через 18 місяців від початку лікування 88 % хворих були живі. Тому на сьогодні середня тривалість виживання поки не може бути визначеною внаслідок продовження спостереження за хворими [47].

Найвираженішими побічними діями терапії були підвищений артеріальний тиск, пронос, втома та підвищений рівень печінкового ферменту АлАТ. Загалом хворі переносили комбінацію препаратів краще, ніж комбінацію подібних засобів, відзначаючи менше патологічних станів з боку печінки, втоми. Проте побічні дії призвели до того, що стан 52 % хворих вимагав переривання лікування.

Це клінічне дослідження вказує на те, що комбінація препаратів — інгібіторів тирозинкіназ Inlyta та імунокоригуючого препарату — блокатора протеїну PD-1 Keytruda є безпечною для пацієнта, має добру переносимість хворими на метастатичний рак нирки та демонструє безпрецедентну протипухлинну активність [47].

Висновки

1. Призначення мультимодального інгібітору тирозинкіназ препарату — кабозантиніб (Cabometyx^®, Exelixis, Inc, США), який раніше призначався як препарат другої лінії терапії при метастатичному раку нирки, призводить до кращих показників виживаності без прогресії, загальної виживаності та частоти об’єктивної відповіді порівняно з іншими препаратами, що були рекомендовані як препарати першої лінії терапії метастатичного раку нирки.

2. Препарат кабозантиніб є оптимальним варіантом лікування першої лінії хворих на метастатичний рак нирки.

3. Перспективним напрямком дослідження лікування метастатичного світлоклітинного раку нирки є оцінка ефективності комбінації інгібіторів тирозинкіназ (типу кабозантиніб) та онкоімунологічних препаратів — інгібіторів checkpoint.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.