Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №2, 2019

Вступ

За даними офіційної статистики, протягом останніх 30 років значно зросла поширеність харчової алергії (ХА) у світі (Du Toit G. et al., 2016), що чинить істотний негативний вплив на якість життя мільйонів дітей та їх родин. Дебют клінічних проявів ХА припадає на ранній дитячий вік, і у 47–65 % випадків органом-мішенню для ХА є шлунково-кишковий тракт (ШКТ) через його безпосередній контакт з алергенами їжі [1, 2]. Алергічне запалення слизової оболонки ШКТ може мати в основі різні патогенетичні механізми розвитку. У малюків першого року життя найчастіше зустрічаються ізольовані алергічні ураження ШКТ без ушкодження шкіри та респіраторного тракту, що мають клітинно-опосередкований (IgE-незалежний) механізм реалізації алергічного запалення [3]. Залежно від локалізації та інтенсивності симптомів алергічного запалення в кишечнику розрізняють варіанти перебігу алергічного ентероколіту (АЕК): білок-індукований ентероколітичний синдром (БІЕК), білок-індукована ентеропатія (БІЕ) та білок-індукований проктоколіт (БІПК). Головним причинним алергеном розвитку АЕК у дітей першого року життя є білки коров’ячого молока, причому в 70 % пацієнтів у клінічній картині домінують явища коліту, а у 25 % — симптоми ентериту.

Алергічне запалення слизової оболонки кишечника супроводжується ушкодженням структури ентероцитів і навіть їх руйнуванням, що може призводити до значного зменшення ферменту лактази на їх апікальній поверхні та розвитку вторинної лактазної недостатності (ЛН) [4, 5]. У 5,8–17 % дітей перших місяців життя виявляється транзиторна недостатність ферменту лактази, пов’язана з анатомо-фізіологічними особливостями дозрівання кишечника грудних дітей, а саме функціональною незрілістю ентероцитів та низькою активністю лактази. За даними S.K. Gupta, S.K.F. Chong, J.F. Fitzgerald et al. (2004), ступінь зниження активності лактази при вторинній ЛН тісно корелює зі ступенем атрофії ворсин та інтенсивністю запальних змін слизової оболонки тонкого кишечника. У цих випадках симптоматика вторинної ЛН нашаровується на симптоми основного захворювання, що значно ускладнює її діагностику [6].

Синдром мальабсорбції при алергічному ураженні ШКТ часто супроводжується розвитком синдрому надлишкового бактеріального росту (СНБР) у тонкій кишці. СНБР — патологічний стан, в основі якого лежить підвищена контамінація тонкої кишки (понад 10⁵ КУО/мл аспірату) умовно-патогенною мікрофлорою, яка надходить із верхніх відділів ШКТ (або верхніх дихальних шляхів) чи фекальної мікрофлори внаслідок ретроградної транслокації [7]. Харчовий дисбаланс, обумовлений порушенням розщеплення дисахариду лактози, викликає надлишковий лактозозалежний бактеріальний ріст, який може ініціювати розвиток мукозиту з гіперплазією бокалоподібних клітин, інфільтрацією власної пластинки поліморфно-ядерними клітинами та дезінтеграцією слизової оболонки та м’язового шару [8]. Дисбіоз кишечника негативно впливає на стан місцевого імунітету ШКТ, що полегшує антигенну пенетрацію кишкового епітелію та сприяє розвитку і персистенції ХА у дітей [9].

В основі розвитку вторинної інтолерантності до лактози при АЕК є ушкодження ентероцитів імунологічними комплексами (антиген — антитіло) та інфільтрація їх клітинами запалення із вивільненням великої кількості нейромедіаторів. З одного боку, еозинофіли функціонують як антиген-презентуючі клітини, а також індукують запальний процес з участю спеціальних білків — катіонних білків еозинофілів, еозинофільного нейротоксину, пероксидази еозинофілів і так званого major basic protein, які справляють цитотоксичний ефект на епітелій травного тракту, викликають дегрануляцію мастоцитів із подальшим вивільненням цитокінів і нейромедіаторів, внаслідок чого знижується функціональна здатність ентероцитів [10, 11]. З другого боку, розвиток ЛН індукує посилення клітинно-опосередкованих запальних процесів і реакцій гіперчутливості сповільненого типу, що підтримує хронічне запалення й обумовлює збільшення інтенсивності клінічних проявів алергічного ентероколіту [12, 13].

Симптоми ЛН пов’язані з ферментацією лактози молочнокислими бактеріями (кольки, метеоризм, здуття кишечника, пінисті випорожнення з кислим запахом) та наявністю неферментованої лактози (часті рідкі випорожнення), зниження рН калу до < 5,5, які клінічно не відрізняються від гастроінтестинальних проявів АЕК. Сучасні методи діагностики ЛН включають: дієтодіагностику, глікемічний навантажувальний тест із лактозою, визначення загального вмісту вуглеводів у калі, визначення рН калу, визначення екскреції коротколанцюгових жирних кислот, проведення водневого дихального тесту та визначення активності лактази в біоптатах слизової оболонки тонкої кишки. Генетичне дослідження наявності генів не є інформативним для дітей раннього віку і не повинно використовуватися практичними лікарями для діагностики ЛН, оскільки результат визначення генотипу вказує на наявність або відсутність персистенції лактази лише у дорослих осіб.

На сьогодні водневий дихальний тест (ВДТ) визнано стандартом у діагностиці порушень метаболізму лактози та її непереносимості [14, 15] як неінвазивний метод дослідження, рекомендований для широкого використання через простоту у проведенні, дешевизну та високу точність, а у Римському консенсусі (2009) представлені стандартизовані теоретичні та практичні рекомендації щодо його використання, у тому числі у дітей раннього віку [16]. ВДТ із навантаженням харчовою лактозою є високоспецифічним методом діагностики лактазної недостатності, чутливість якого становить 97–100 %, специфічність — 100 % (Yang J.-F. et al., 2015). Принцип ВДТ полягає у тому, що частина водню (Н₂), який виділяється при бактеріальній ферментації субстрату в товстій кишці, потрапляє у кров та виділяється з диханням, де його концентрація може бути визначена кількісно. Комплексна оцінка кількісних маркерних показників, отриманих за допомогою ВДТ із навантаженням лактозою, дозволяє виявити ЛН і СНБР у тонкому кишечнику, що забезпечить підвищення вірогідності результатів діагностики і дасть можливість підбору правильного лікування з метою запобігання виникненню ускладнень [17, 18].

Мета дослідження — вивчення частоти інтолерантності до лактози та синдрому надлишкового бактеріального росту у дітей грудного віку з алергічним ентероколітом.

Матеріали та методи

У відділенні проблем харчування та соматичних захворювань дітей раннього віку ДУ «ІПАГ ім. О.М. Лук’янової НАМНУ» проліковано 64 дитини віком від 2 місяців до 1 року (середній вік становив 5,9 ± 0,7 місяця) з алергічним ентероколітом, які залежно від локалізації та інтенсивності алергічного запалення в кишечнику були розділені на 3 групи: 1-ша група — 27 дітей із білок-індукованим ентероколітичним синдромом; 2-га група — 12 малюків із білок-індукованою ентеропатією; 3-тя група — 25 дітей із білок-індукованим проктоколітом.

Діагноз алергічного ентероколіту встановлювали за наявності клінічних симптомів із боку ШКТ, пов’язаних із прийомом їжі, позитивним ефектом від елімінації причинного алергену та позитивним результатом відкритої пероральної провокаційної проби з харчовим алергеном.

Водневий дихальний тест із навантаженням харчовою лактозою проводили зранку натщесерце за допомогою портативного монітора для визначення концентрації водню у видихуваному повітрі (КВВП)  Gastro+ Gastrolyzer (Gastro+ Gastrolyzer Breath hydrogen (Н₂) monitor) виробництва Bedfont Scientific Limited (Велика Британія). У немовлят використовували маски для обличчя відповідного розміру, що спрямовували повітря при видиху у пристрій для запобігання його витоку. Для навантаження використовували харчову лактозу з розрахунку 1,5 г/кг, розведену у 10 мл/кг теплої води, і вимірювали концентрацію Н₂ до навантаження (базальний рівень) та через кожні 30 хвилин протягом трьох годин. Підвищення концентрації Н₂ у видихуваному повітрі дитиною визначали кількісно в одиницях КВВП (ррm) і фіксували апаратом із подальшим записом на комп’ютері у вигляді графіка кривої. Оцінка результатів:

— збільшення КВВП понад 20 ррm від базального рівня вказувало на позитивний результат ВДТ;

— при збільшенні КВВП понад 20 ррm порівняно з базальним рівнем із реєстрацією максимальних показників КВВП через 60–90 хвилин після навантаження (саме такий час необхідний, щоб незасвоєна частина лактози потрапила до товстого кишечника) — діагностували лактазну недостатність;

— збільшення КВВП понад 10 ррm від базального рівня протягом перших 30 хвилин вказувало на лактозозалежний надлишковий бактеріальний ріст у тонкому кишечнику.

Також проводили моніторинг клінічних симптомів (метеоризм, неспокій, кишкові кольки, порушення випорожненя), що виникали після вживання розчину лактози під час проведення ВДТ. Висновок про позитивний результат водневого дихального тесту із навантаженням лактозою надавали тільки у випадку виконання обох критеріїв, а саме підвищення концентрації водню понад 20 ррm від базального рівня з реєстрацією максимального росту не раніше ніж через 60–90 хвилин після вживання навантаження та наявності клінічної симптоматики непереносимості лактози.

Результати та обговорення

Всі діти з АЕК, які перебували під спостереженням, народились доношеними від першої або другої вагітності, з нормальними масо-ростовими показниками і були своєчасно виписані з пологового будинку. На природному вигодовуванні знаходилось 29 (45,3 %) обстежених дітей, а 35 (54,7 %) вигодовувались адаптованими молочними сумішами. Обтяжений сімейний алергологічний анамнез відзначено у 52 (81,2 %) пацієнтів. Дебют клінічних проявів у малюків, які були на грудному вигодовуванні, збігався з уживанням матір’ю-годувальницею продуктів із високим алергічним потенціалом (коров’яче молоко, яйця, курятина, здоба, червоні овочі та фрукти) та після введення до раціону молочних сумішей.

У 1-й групі симптоми БІЕК відзначались із перших тижнів життя та характеризувались блюванням або стійкими зригуваннями (92,6 %) через 1–4 години після їжі, інтенсивними кольками (100,0 %), діареєю з домішками великої кількості слизу (100,0 %) у вигляді тяжів і/або прожилок крові (59,3 %), затримкою фізичного розвитку (37,0 %), періанальними екскоріаціями внаслідок подразнення кислою реакцією фекалій.

Перші клінічні прояви БІЕ у дітей 2-ї групи віком від 4 до 7 місяців виявлялись у вигляді класичного синдрому мальабсорбції: хронічної діареї у всіх обстежених, блювання або зригувань (75,0 %), кишкових кольок (91,7 %), гіпотрофії (83,3 %) із затримкою фізичного та нервово-психічного розвитку.

У дітей з алергічним БІПК, які становили 3-тю групу, дебют клінічних проявів відзначався у перші 2–3 місяці життя і характеризувався переважанням у клініці колітичного синдрому: на фоні нормального фізичного розвитку та доброго апетиту вони мали нормальні випорожнення (68,0 %) або запори (32,0 %) із домішками крові та слизу. Виникнення симптомів гемоколіту було характерним як для дітей, які знаходились на природному вигодовуванні, так і для малюків на штучному вигодовуванні, та збігалося з уведенням до раціону молочної суміші або при вживанні матір’ю-годувальницею коров’ячого молока.

У 12 (18,7 %) обстежених дітей з АЕК гастроінтестинальні прояви супроводжувалися поліморфним висипом на шкірі (дермоінтестинальний синдром), що дебютував у перші місяці життя на фоні вживання матір’ю-годувальницею продуктів із високим алергенним потенціалом або після введення до раціону дитини молочної суміші (у разі штучного вигодовування).

Всім дітям, які перебували під спостереженням, проведено ВДТ із навантаженням харчовою лактозою для діагностики лактазної недостатності та синдрому лактозозалежного надлишкового бактеріального росту (ЛНБР) у тонкому кишечнику. ВДТ проводили у період виражених клінічних проявів до призначення пацієнтам або їх матерям елімінаційної дієти. При проведенні ВДТ із навантаженням харчовою лактозою у дітей з алергічним ентероколітом виявлено різні КВВП у досліджуваних групах (табл. 1).

Згідно з аналізом показників КВВП встановлено, що у 40 (62,5 %) обстежених дітей з АЕК діагностована лактазна недостатність за результатами ВДТ із навантаженням лактозою, причому підвищення КВВП ≥ 20 ppm після 60–90 хв відзначено у всіх дітей 2-ї групи з БІЕ, що пов’язано з вираженим синдромом мальабсорбції, характерним для даного захворювання. У 70,3 % дітей 1-ї групи виявлена ЛН та у 4 (14,8 %) реєструвався підйом кривої КВВП у межах 10–19 ppm на 30–60-й хвилині з подальшим зниженням до 5 ppm, що свідчить про лактозозалежний надлишковий бактеріальний ріст у тонкому кишечнику без ознак мальабсорбції лактози. У 6 (22,2 %) пацієнтів цієї групи було зареєстровано підйом кривої КВВП у межах 10–19 ppm на 30–60-й хвилині з подальшим підвищенням понад 20 ppm після 60-ї хвилини дослідження, що спостерігався у двох послідовних заборах видихуваного повітря, що є свідченням поєднання ЛН і ЛНБР. У 4 дітей із 1-ї групи показник КВВП становив < 10 ppm протягом усього часу проведення ВДТ, що свідчить про відсутність мальабсорбції лактози та лактозозалежного надмірного бактеріального росту в тонкому кишечнику.

У групі дітей із білок-індукованою ентеропатією (2-га група) ЛНБР без мальабсорбції лактози спостерігався у 5 (41,6 %) дітей, а поєднання ЛН та ЛНБР — у 8 (66,7 %). У жодного пацієнта даної групи не відзначено КВВП < 10 ppm протягом усього часу проведення ВДТ. Серед дітей із білок-індукованим проктоколітом (3-тя група), у клінічній картині яких домінував колітичний синдром без діареї, ЛН діагностовано у 9 (36,0 %), що, ймовірно, обумовлено наявністю у них транзиторної ЛН, яка часто виникає у дітей перших місяців життя. ЛНБР виявлено у 8 (32,0 %) дітей 3-ї групи, а поєднання ЛН та ЛНБР — у 4 (16,0 %). У 8 (32,0 %) дітей цієї групи КВВП мав значення < 10 ppm протягом усього часу проведення ВДТ.

Найвищі показники КВВП ≥ 40 ppm зареєстровані у 5 (41,7 %) дітей 2-ї групи та у 2 (10,5 %) 1-ї групи. Рівень КВВП від 30 до 40 ppm мали 57,9 % дітей із БІЕК, 50,0 % пацієнтів із білок-індукованою ентеропатією та лише 11,1 % малюків із проктоколітом. Низькі показники КВВП від 20 до 30 ppm зареєстровані в 3-й групі у 88,9 %, що відображає меншу інтенсивність симптомів мальабсорбції лактози (табл. 2).

У всіх дітей із діагностованою ЛН після вживання розчину лактози відзначено появу клінічних симптомів під час проведення ВДТ: кишкова колька (55,0 %), метеоризм (92,5 %), діарея (47,5 %), загальний неспокій (30,0 %).

Отже, комплексна оцінка кількісних маркерних показників, отриманих за допомогою ВДТ із навантаженням лактозою, виявила ЛН у 62,5 % та ЛНБР у тонкому кишечнику у 26,6 % дітей першого року життя з АЕК. З огляду на наявність синдрому мальабсорбції при алергічному ураженні ШКТ, який супроводжується порушенням структури ентероцитів, ЛН має вторинний характер і потребує корекції препаратами лактази у гострий період лікування основного захворювання, а саме призначення елімінаційної дієти: у разі штучного вигодовування дитини — сумішей з екстенсивним гідролізом білків коров’ячого молока або соєвих сумішей, які не містять лактозу, та елімінаційної дієти для матері при природному вигодовуванні.

Виникнення ЛНБР у тонкому кишечнику у більшості випадків є вторинним, тобто саме основне захворювання визначає його розвиток. Тому тільки виявлення ЛНБР за результатами ВДТ із навантаженням лактозою після лікування АЕК потребує корекції — призначення пре- і пробіотиків для підвищення колонізаційного бар’єра кишечника та модуляції кишкової мікробіоти.

Висновки

1. За результатами водневого дихального тесту з навантаженням харчовою лактозою у 40 (62,5 %) дітей грудного віку з алергічним ентероколітом діагностована інтолерантність до лактози й у 17 (26,6 %) лактозозалежний надлишковий бактеріальний ріст у тонкому кишечнику, що мають вторинний характер і потребують відповідної корекції.

2. Зважаючи на виявлену високу частоту інтолерантності до лактози та лактозозалежного надлишкового бактеріального росту при алергічному ентероколіті в план обстеження хворих із гастроінтестинальною харчовою алергією необхідно включити визначення інтолерантності до лактози.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Інформація про внесок кожного автора: Шадрін О.Г. — концепція дослідження; Гайдучик Г.А. — збір та обробка матеріалу, написання тексту.