Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №2, 2019

Вступ

Механізм розвитку діарейного синдрому при ротавірусній інфекції (РВІ) багатокомпонентний та досить складний. В його основі лежить вірус-асоційована дисфункція молекулярних механізмів абсорбції й секреції [14, 15], у зв’язку з чим ротавірус-індукована діарея може перебігати без істотних морфологічних ознак ураження ентероцитів і запалення слизової оболонки кишечника.

Виділяють такі патогенетичні компоненти ротавірусної діареї:

— секреторний, що реалізується індукцією NSP4-ентеротоксином ротавірусу фосфоліпази С, що сприяє підвищенню рівня внутрішньоклітинного Са²⁺ і секреції Cl^– і Na⁺ ентероцитами кишечника, індукцією NSP4-ентеротоксином швидкої генерації NO ентероцитами, що також веде до секреції Сl^–, активацією ентеральної нервової системи;

— ексудативний — реалізується шляхом підвищення NSP4-ентеротоксином ротавірусу парацелюлярної проникності з виходом міжклітинної рідини в просвіт кишечника;

— осмолярний — виникає у зв’язку з розвитком синдрому вторинної мальабсорбції вуглеводів [1, 9].

На сьогодні термін «синдром мальабсорбції» широко використовується в медичній практиці як загальне поняття для опису симптомів порушення перетравлювання, всмоктування й транспорту слизовою оболонкою кишечника адекватно перетравлених харчових продуктів, що в результаті призводить до метаболічних розладів [6].

Виділяють дві фази перетравлення вуглеводів у шлунково-кишковому тракті:

— внутрішньопорожнинна фаза, що починається з гідролізу крохмалю до декстринів, мальтози й ізомальтози a-амілазою слини в ротовій порожнині й триває у дванадцятипалій кишці під дією панкреатичної a-амілази, яка гідролізує крохмаль і декстрини до дисахаридів: мальтози (2 залишки глюкози, пов’язані a-1,4-глікозидним зв’язком) й ізомальтози (2 залишки глюкози, пов’язані a-1,6-глікозидним зв’язком), і олігосахаридів, що містять 3–8 залишків глюкози (рис. 1);

— фаза пристінкового травлення, упродовж якої відбувається завершальний гідроліз дисахаридів і всмоктування моносахаридів. Ферментативні комплекси (дисахаридази) щіткової облямівки мікроворсин епітеліоцитів тонкого кишечника розщеплюють глікозидні зв’язки дисахаридів. Сахаразо-ізомальтазний комплекс (сахараза) гідролізує a-1,2-, a-1,6-, a-1,4-глікозидні зв’язки, розщеплюючи сахарозу до моносахаридів — глюкози й фруктози, а мальтозу й мальтотріозу — до двох і трьох молекул глюкози відповідно. Глікоамілазний комплекс гідролізує a-1,4-глікозидні зв’язки й відщеплює кінцеві залишки глюкози в олігосахаридах. b-глікозидазний комплекс (лактаза) — глікопротеїн, що гідролізує b-1,4-глікозидні зв’язки в лактозі, розщеплюючи її до моносахаридів глюкози й галактози [7, 8, 13]. РНК лактази виявлено в усіх ентероцитах тонкої кишки з максимальною концентрацією в його верхній частині (порожній кишці). Розподіл ферменту вздовж осі «ворсинка — крипта» відбувається нерівномірно. Клітини криптальної зони рухаються у напрямку до вершини ворсинки, одночасно проходячи процес диференціювання. Високу активність лактази, як і інших дисахаридаз (сахарази, ізомальтази), забезпечують саме зрілі диференційовані ентероцити, розташовані на вершині ворсинок. Найбільша кількість b-глікозидазного комплексу (лактази) локалізована на апікальній частині ентероцита. Це розташування й пояснює більш часте виникнення лактазної недостатності (порівняно з дефіцитом інших ферментів) при пошкодженні слизової оболонки тонкої кишки [3, 10]. Перетравлювання вуглеводів закінчується утворенням моносахаридів — переважно глюкози, фруктози й галактози, що всмоктуються через щіткову облямівку мікроворсин апікальної поверхні ентероцитів порожньої й клубової кишок.

Транспорт моносахаридів у клітини слизової оболонки кишечника може здійснюватися шляхом вторинно-активного транспорту (галактоза, глюкоза) і шляхом полегшеної дифузії за допомогою інтегральних білків-переносників (фруктоза, глюкоза). У випадку вторинно-активного транспорту з люмінального боку ентероцита одна молекула глюкози (галактози) і дві молекули Na⁺ зв’язуються з різними ділянками білка-переносника SGLT-1 (рис. 2). Na⁺ надходить в ентероцит по градієнту своєї концентрації й переносить за собою вуглеводи (глюкозу, галактозу) проти їх градієнта концентрацій. Градієнт концентрації Na⁺ створюється Nа⁺/К⁺-АТФазою базальної поверхні ентероцита, яка працює як насос, відкачуючи з клітини Na⁺ в обмін на К⁺ [7, 8].

Na⁺-незалежні транспортери (GLUT-білки) переносять глюкозу (фруктозу) за механізмом полегшеної дифузії (пасивний транспорт без витрат енергії), за градієнтом концентрації. При різній концентрації глюкози в просвіті кишечника застосовуються різні механізми транспорту. Завдяки активному транспорту епітеліальні клітини можуть поглинати глюкозу при дуже низькій її концентрації в просвіті кишечника. Якщо ж концентрація глюкози велика, то вона транспортується в клітину шляхом полегшеної дифузії. Таким чином може всмоктуватися й фруктоза [7].

В основі розвитку осмолярної діареї при РВІ лежать дисахаридазна недостатність і порушення абсорбції моносахаридів у тонкій кишці. Згідно з даними літератури, дисахаридазна недостатність при РВІ насамперед зумовлена інгібуванням NSP4-протеїном ротавірусу ферменту лактази-флоризингідролази щіткової облямівки ентероцитів, що гідролізує лактозу до глюкози й галактози [3, 11, 16]. Крім того, даний протеїн здатен пригнічувати функціональну активність та апікальну експресію сахаразо-ізомальтазного комплексу, що викликає накопичення в просвіті кишечника не тільки лактози, а й сахарози, мальтози й ізомальтози. Порушення абсорбції моносахаридів ворсинками тонкого кишечника пов’язане з пригніченням протеїном NSP4 ротавірусу активності SGLT-1, що відбувається переважно на мембранах ентероцитів ворсинок і призводить до інгібування симпорту Na⁺-D-глюкози й води. Таким чином, нерозщеплені дисахариди й неабсорбовані моносахариди, маючи високу осмотичну активність, викликають активне переміщення води з низькоосмолярної тканинної рідини в просвіт кишечника, збільшуючи обсяг кишкового вмісту. У нижніх відділах тонкої кишки й у товстій кишці відбувається зброджування кишковою мікрофлорою з утворенням великої кількості газоподібного водню і органічних кислот. Значення рН кишкового вмісту зміщується в кислий бік, що призводить до значного посилення перистальтики. Збільшення кишкового вмісту, великий об’єм газів і посилена перистальтика викликають розвиток бродильної діареї [3, 10].

Синдром мальабсорбції вуглеводів визначають такі критерії: плоска глікемічна крива (тобто приріст глікемії менше за 1,1 ммоль/л після навантаження лактозою в дозі 2 г/кг маси); підвищення вмісту водню, метану або міченого ¹⁴С СО₂ у видихуваному повітрі, що виникає внаслідок підвищеного їх утворення при бактеріальній ферментації вуглеводів у товстій кишці; дані копроцитограми (збільшення крохмалю, клітковини, йодофільної флори), зниження pH калу менше 5,5; підвищення рівня відновлювальних цукрів (глюкози, галактози, лактози, мальтози, фруктози) калу за даними проби Бенедикта (у нормі показник не повинен перевищувати 0,25 % у дітей віком до 12 міс. і бути негативним після 1 року); підвищення рівню лактози у фекаліях за результатом проби Мальфатті, що заснована на здатності лактози з аміаком у лужному середовищі при нагріванні утворювати забарвлені речовини (у присутності лактози розчин набуває помаранчево-червоного кольору); наявність глюкози у фекаліях за результатом діагностичних тестів «Глюкофан»; зниження активності дисахаридаз у біоптатах слизової оболонки тонкої кишки або в змивах, одержаних при ендоскопічних дослідженнях, що є золотим стандартом діагностики [2, 9].

Отже, розвиток діареї при РВІ має складний патогенетичний механізм, одним із компонентів якого є розвиток мальабсорбції вуглеводів з переважанням лактазної недостатності.

З метою корекції наявної при РВІ лактазної недостатності рекомендовано призначати фермент лактазу. На ринку України присутня дієтична добавка Лактазік Сперко (виробник — спільне українсько-іспанське підприємство ТОВ «Сперко Україна»), що містить лактазу й рекомендована в комплексній терапії РВІ з огляду на основні патогенетичні ланки захворювання, які зумовлюють розвиток, вираження й тривалість діарейного синдрому. Лактазік Сперко випускається у формі оральних крапель у скляному контейнері (об’ємом 15 мл) із пробкою-крапельницею. Лактазік Сперко може бути рекомендований як додаткове джерело ферменту лактази з метою компенсації її недостатнього вироблення в організмі людини й відновлення належного гідролізу лактози. Отже, застосування Лактазік Сперко сприяє створенню оптимальних дієтологічних умов функціонування організму дитини. При цьому автори звертають увагу на труднощі визначення тяжкості синдрому мальабсорбції в кожного пацієнта з РВІ, отже, і визначення дози й тривалості застосування специфічного ферментного засобу.

Клінічний випадок

З метою ілюстрації складності ведення пацієнтів грудного віку з РВІ наводимо клінічне спостереження складного випадку.

Пацієнт Д. віком 2 місяці госпіталізований до кишкового відділення Запорізької обласної інфекційної клінічної лікарні з попереднім діагнозом: гостра кишкова інфекція середнього ступеня тяжкості; токсикоз 1-го ступеня, ексикоз 1-го ступеня. Скарги при надходженні в стаціонар: рідкі випорожнення до 10 разів на добу з домішками зелені, слизу; здуття живота; зригування після годування. З анамнезу захворювання відомо, що дані симптоми спостерігаються протягом останніх трьох діб. З першого дня хвороби — нормотермія. Мати зазначила, що протягом останнього місяця періодично з’являлися домішки зелені у фекаліях, з приводу чого дитина отримувала пробіотики (суспензія спор Bacillus clausii) у віковій дозі.

Із анамнезу відомо, що дитина — від другої неускладненої вагітності, других пологів. Пологи фізіологічні, на 38-му тижні вагітності. Маса тіла при народженні — 3800 г, довжина тіла — 55 см, оцінка за шкалою Апгар — 8–9 балів. Неонатальний період перебігав без особливостей. Маса тіла за перший місяць збільшилася на 1000 г, за другий — на 800 г. Дитина з народження перебуває на грудному вигодовуванні. Спадковий анамнез не обтяжений.

Об’єктивно при надходженні в стаціонар: загальний стан середнього ступеня тяжкості, обумовлений явищами інтоксикації, дегідратації 1-го ступеня. Маса тіла — 4680 г. Велике тім’ячко на рівні кісток черепа. Шкіра блідо-рожевого кольору, тепла на дотик. Тургор, еластичність шкіри не змінені. Звертали на себе увагу сухість шкіри, її лущення на животі, верхніх кінцівках, плямисто-папульозний висип червоного кольору на щоках і гнейс на волосистій частині голови. Губи рожеві, сухі. Язик чистий, вологий. Частота дихальних рухів — 35 за 1 хвилину. Частота серцевих скорочень — 138 за 1 хвилину. Дихання пуерильне, хрипів немає. Тони серця звучні, ритмічні; шумів у ділянці серця немає. Живіт при пальпації м’який, нездутий, бурчить навколо пупка, нечутливий при пальпації. Сигмоподібна кишка не спазмована. Край печінки виступає на 2 см з-під краю реберної дуги по правій середньоключичній лінії.

Діагноз ротавірусної інфекції підтверджений шляхом якісного виявлення антигенів ротавірусів у зразку фекалій хворого імунохроматографічним методом за допомогою тест-систем CITO TEST ROTA.

З діагностичною метою в динаміці захворювання дитині проводили такі обстеження: загальноклінічний огляд із фізикальним обстеженням органів і систем, щоденне й контрольне зважування дитини, щоденний контроль балансу рідини, загальноклінічні дослідження крові, сечі, фекалій, біохімічні дослідження сироватки крові (білірубін і його фракції, АлАТ, АсАТ, тимолова проба, рівень глюкози крові, креатиніну, сечовини), визначення кетонових тіл у сечі й бактеріологічне дослідження фекалій у день надходження дитини до стаціонару. Окрім перерахованих досліджень, визначалися показники мальабсорбції вуглеводів. Для цього ми проводили рН-метрію фекалій, пробу Бенедикта для напівкількісного визначення загального рівня відновлювальних цукрів у калі (в основі лежить реакція, що дозволяє ідентифікувати присутність у калі цукрів, здатних відновлювати мідь із стану Cu²⁺ у Cu⁺), визначали рівень глюкози в копрофільтратах напівкількісно за допомогою діагностичних тестів «Глюкофан», а також проводили пробу Мальфатті для визначення вмісту лактози у фекаліях. Залежно від інтенсивності забарвлення розчину рівень лактози в копрофільтраті виражали напівкількісно: «0» — відсутність лактози, «+» — 0,1–0,3 %, «++» — 0,4–0,5 %, «+++» — 0,6–1,0 %, «++++» — 1,1–1,5 %, «+++++» — 1,6–2 % лактози. Результати оцінювали за кольоровою шкалою, створеною заздалегідь шляхом проведення реакції Мальфатті з розчинами лактози різної концентрації (від 0,1 до 5 %). Дослідження показників мальабсорбції вуглеводів проводилося в копрофільтратах, які готували з нативного чи свіжозамороженого калу.

При первинному обстеженні були виявлені такі зміни лабораторних показників:

— лейкоцитоз без змін у лейкоцитарній формулі в загальному аналізі крові: еритроцити — 3,7 • 10¹²/л, гемоглобін — 117 г/л, кольоровий показник — 0,9, лейкоцити — 12,6 • 10⁹/л, лейкоцитарна формула: еозинофіли — 0 %, паличкоядерні нейтрофіли — 7 %, сегментоядерні нейтрофіли — 21 %, лімфоцити — 65 %, моноцити — 7 %, швидкість осідання еритроцитів — 3 мм/год;

— зміни в копроцитограмі, що вказували на розвиток ферментопатії: нейтральний жир — ++, перетравлювана клітковина — ++, йодофільна флора — +, лейкоцити — 3–4, еритроцити — 1–2 у полі зору;

— бактеріологічним методом у фекаліях виявлено Klebsiella pneumoniaе.

Патологічних змін за результатами інших лабораторних дослідженнях не відзначено.

Терапія пацієнту була призначена згідно з Наказом МОЗ України № 803 від 10.12.2007 «Протокол лікування гострих кишкових інфекцій у дітей» [5]. Дитина продовжувала перебувати на грудному вигодовуванні. Мати дотримувалася вільного годування «на вимогу дитини». Для контролю загальної кількості грудного молока, отриманого за добу, після кожного годування проводилося контрольне зважування дитини. Базисна терапія в умовах стаціонару включала пероральну регідратаційну й дезінтоксикаційну терапію гіпоосмолярними глюкозо-сольовими розчинами, призначення сорбентів (діосмектит) і пробіотиків (сахароміцети буларді CNCMI-745) у вікових дозах. Як симптоматичну терапію було призначено симетикон по 20 мг 4 рази на добу.

На фоні терапії, що проводилася, відзначена позитивна динаміка: маса тіла дитини щоденно збільшувалася; випорожнення набули кашкоподібної консистенції й наблизилися до норми за частотою, зникли ознаки зневоднення, загальний стан дитини наблизився до задовільного, показники лабораторних досліджень набули нормальних значень.

Проте на п’яту добу стаціонарного лікування відбулося погіршення стану дитини: випорожнення почастішали до 14–15 разів на добу, набули водянистого характеру з кислим запахом і побільшали в об’ємі; дитина стала млявою, швидко виснажувалася при смоктанні, почала втрачати масу тіла (7 % за добу); наросли ознаки дегідратації (посилилася сухість шкіри, знизилися тургор та еластичність тканин, виникло западання великого тім’ячка, знизився діурез). Окрім вищезазначених симптомів з’явилися нові елементи висипки на обличчі й тілі. Слід зазначити, що на фоні прийому симетикону в пацієнта не спостерігалося вираженого метеоризму, кишкових кольок і флатуленції.

Додаткове лабораторне обстеження вказало (табл. 1) на кисле значення рН фекалій — 4,66, різко підвищений вміст вуглеводів у фекаліях — 1,75 % (за пробою Бенедикта) при значному вмісті в них лактози (реакція Мальфатті «++++») і глюкози («++++»). Дані зміни свідчать про розвиток синдрому мальабсорбції вуглеводів за рахунок порушення як розщеплення лактози, так і всмоктування моносахаридів, що підтверджується літературними даними щодо патогенезу РВІ [1]. У копроцитограмі зберігалися явища вторинної ферментопатії: у значній кількості визначалися перетравлювана клітковина, нейтральний жир, йодофільна флора.

Зважаючи на розвиток у дитини явищ вторинної лактазної недостатності, для патогенетичної корекції даного стану було призначено фермент лактазу (Лактазік Сперко) у вигляді крапельного розчину для перорального застосування (1 крапля розчину містить 150 ALU лактази). Згідно з інформацією, наведеною у листку-вкладці, на кожне годування (70–90 мл молока за результатом контрольного зважування) призначали 5 крапель препарату [4].

Наступні 2 доби лікування позитивної динаміки в стані дитини не відзначалося: зберігалися рідкі водянисті випорожнення з кислим запахом, домішками слизу 12–14 разів на добу, дитина не додавала в масі тіла, була млявою. Разом з цим і в подальшому (5-та — 7-ма доба лікування) спостерігалися лабораторні ознаки вираженої мальабсорбції вуглеводів: кисле значення рН фекалій — 4,77, значний вміст у фекаліях відновлювальних цукрів — 1,5 % із деяким зниженням у них лактози (проба Мальфатті «++») і збереженням високої концентрації глюкози (++++). Значний вміст у фекаліях нейтрального жиру, крохмалю, йодофільної флори при нормальній кількості лейкоцитів і еритроцитів за результатом копроцитограми свідчили про збереження явищ ферментопатії.

У зв’язку з відсутністю чіткої динаміки клініко-лабораторних показників мальабсорбції вуглеводів у дитини була скорегована доза ферменту лактази — 1500 ALU (10 крапель) на кожне годування.

Починаючи з десятої доби стаціонарного лікування стан дитини почав повільно покращуватися: випорожнення зменшилися в об’ємі, набули калового характеру, знизилася їх частота (з 10 разів на добу на десяту добу до 4 разів на тринадцяту добу лікування), зникли ознаки дегідратації, дитина стала жвавою. Разом з цим нами була відмічена позитивна динаміка лабораторних показників: значення рН фекалій підвищилося з 5,1 на десяту добу лікування до 5,33 на дванадцяту добу, залишаючись нижчим за норму для даного віку. Загальна кількість вуглеводів калу знизилася з 1 до 0,5 % на десяту й дванадцяту добу відповідно, перевищуючи нормальний віковий показник у 2 рази. Необхідно відзначити швидке зниження вмісту у фекаліях лактози на фоні прийому збільшеної вдвічі дози ферменту лактази: на десяту й дванадцяту добу терапії показник проби Мальфатті становив «+», що еквівалентно 0,1–0,2 % лактози і є нормою для дитини грудного віку. Концентрація ж глюкози у фекаліях знижувалася повільніше: з «+++» до «+» на десяту й дванадцяту добу стаціонарного лікування дитини відповідно. Тобто підвищення загальної кількості відновлювальних цукрів на даному етапі відбувалося переважно за рахунок моносахаридів, всмоктування яких у тонкій кишці порушується при РВІ.

Дитина була виписана зі стаціонару на шістнадцяту добу хвороби в задовільному стані з клінічним одужанням і відсутністю антигену ротавірусу у фекаліях за результатом контрольного рота-тесту. Слід зазначити, що повної нормалізації лабораторних показників мальабсорбції вуглеводів на момент виписки пацієнта не відбулося: при відсутності діарейного синдрому, явищ метеоризму й кишкових кольок зберігалося кисле значення рН фекалій, показник проби Бенедикта дорівнював 0,5 %, кількість глюкози й лактози у фекаліях зберігалася на рівні «+». У копроцитограмі виявлялися перетравлювана клітковина, крохмаль, йодофільна флора в незначній кількості, що свідчило про збереження явищ вторинної ферментопатії.

Висновки

Аналізуючи даний клінічний випадок, можна дійти таких висновків:

— лабораторні методи, такі як рН-метрія фекалій, проба Бенедикта, проба Мальфатті й вимірювання вмісту глюкози у фекаліях, у сукупності є інформативними для діагностики синдрому мальабсорбції вуглеводів неінвазивними методами;

— використання даних методів дослідження в сукупності дає можливість визначити превалюючий механізм мальабсорбції: порушення розщеплення дисахаридів чи всмоктування моносахаридів у тонкій кишці;

— застосування ферменту лактази в комплексному лікуванні РВІ є ефективним методом корекції синдрому мальабсорбції вуглеводів, спричиненого лактазною недостатністю;

— збільшення дози ферменту лактази відносно заявленої в листку-вкладці можна розглядати при збереженні ознак лактазної недостатності на фоні його застосування.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.