Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №3, 2019

Вступ

Підвищення температури тіла — одна з найбільш частих неспецифічних реакцій організму дитини на різні патологічні процеси, тому розуміння особливостей процесу терморегуляції, етіології й патогенезу лихоманки, призначення антипіретичних засобів є актуальною проблемою педіатричної практики. Останні десятиліття характеризуються неухильним зростанням алергічних захворювань (АЗ) серед дитячого населення, тому використання жарознижувальних засобів такими дітьми потребує особливої уваги.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, АЗ на сьогодні посідають перше місце серед найпоширеніших хронічних захворювань як у дорослих, так і в дітей [17]. Так, у США 20 % населення хворіє на виражені АЗ, а 40–50 % мають нестійкі симптоми алергії [19]. У Німеччині АЗ реєструються у 15–20 % населення, у Франції від АЗ страждають 5–6 мільйонів осіб [18]. Найменша поширеність алергопатології характерна для Колумбії, Італії, Туреччини й Філіппін, а найбільша — для України, Японії, Болгарії, Швеції й Великої Британії [18].

З огляду на високий рівень поширеності АЗ у світі, а також той факт, що багато пацієнтів мають нестійкі симптоми алергії або так звану алергічну схильність, слід відповідально підходити до призначення дітям фармакологічних засобів взагалі й жарознижувальних препаратів зокрема. Перш за все при лікуванні таких пацієнтів необхідно дотримуватись певних рекомендацій [19, 25].

Не можна забувати, що відповідно до рекомендацій і протоколів з ведення дітей із лихоманкою України й розвинених країн [19–22] саме по собі підвищення температури не є показанням до застосування антипіретиків до певної межі. Найбільше значення надається дискомфорту хворої дитини, який є комплексом звичних для синдрому інтоксикації симптомів, таких як головний біль, біль і ломота в м’язах і суглобах, загальне нездужання, слабкість, млявість, відсутність апетиту. У дітей раннього віку дискомфорт проявляється примхливістю, відмовою від їжі й пиття, порушеннями сну й поведінки.

Для контролю лихоманки в дітей ВООЗ рекомендує на першому етапі два препарати — ібупрофен і парацетамол [23]. Перевагу слід надавати ібупрофену через швидкий початок дії (з 15-ї хвилини) і більш тривалий ефект (до 8 год), ніж у парацетамолу.

Так, результати сліпого плацебо-контрольованого рандомізованого дослідження Hay et al. (2008) у 156 дітей віком від 6 міс. до 6 років показали, що серед дітей, які отримували ібупрофен, швидко повернулися до нормальної активності, мали гарний апетит і покращення сну через 24 години більше хворих, ніж серед дітей, які отримували парацетамол (рис. 1) [1].

Застосування згаданих препаратів, крім необхідного клінічного ефекту щодо зниження температури тіла, покращення загального самопочуття дитини, пов’язане з певним ризиком розвитку побічної дії, зокрема алергічних реакцій. Тому важливо знати властивості таких препаратів і всі можливі небажані реакції, що можуть виникнути при їх застосуванні.

Останніми роками було проведено чимало досліджень із вивчення профілю безпеки ібупрофену серед дитячого населення в цілому й у дітей з алергічними захворюваннями зокрема, тому узагальнення отриманих результатів є важливим для практикуючих лікарів-педіатрів.

Мета роботи: узагальнити дані різних досліджень і літератури щодо безпеки використання ібупрофену серед дитячого населення, зокрема в дітей з атопічними станами.

Результати та обговорення

Механізм дії ібупрофену полягає в зниженні вироблення прозапальних медіаторів (у першу чергу простагландинів) за рахунок інгібіції індуцибельної циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) і конституціональної циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) як у центральній нервовій системі (ЦНС), так і на периферії. За рахунок зниження синтезу прозапальних медіаторів ібупрофен чинить центральну антипіретичну й знеболювальну дію, а також периферичну протизапальну дію, результатом чого є зниження болю, набряку й запалення на периферії.

При застосуванні ібупрофену, як й інших нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), слід пам’ятати, що блокада ЦОГ змінює метаболізм арахідонової кислоти [24].

Арахідонова кислота вивільняється з фосфоліпідів клітинних мембран під дією різних стимулів і метаболізується двома шляхами — циклооксигеназним і ліпоксигеназним. У результаті циклооксигеназного шляху утворюються простагландини Е2, F2a і D2, простациклін і тромбоксани. Саме цей шлях блокують НПЗЗ. Учасниками другого — ліпоксигеназного — шляху є кілька ліпоксигеназ, і кінцевим результатом їх активності є, зокрема, утворення лейкотрієнів В4, С4, D4 і E4 (ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4) [24].

У фізіологічних умовах існує баланс між усіма похідними арахідонової кислоти, який і порушується при блокаді ЦОГ. У результаті переважання ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти, наприклад при передозуванні НПЗЗ або за наявності підвищеної чутливості до цих препаратів, можуть посилюватись такі ефекти лейкотрієнів:

— ЛТС4 і ЛТD4 викликають спазм гладких м’язів, підсилюють виділення слизу, призводять до підвищення проникності судин;

— ЛТВ4 викликає виражений хемотаксис нейтрофілів, їх дегрануляцію й утворення активних форм кисню;

— ЛТЕ4 сприяє менш вираженій, ніж при дії ЛТС4, ЛТD4, але більш тривалій бронхоконстрикції.

Отже, метаболіти ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти сприяють розвитку набряку, запалення й бронхоспазму [24]. Тож один із напрямів профілактики побічної дії НПЗЗ — точне дозування препарату, вивчення анамнезу щодо результатів попереднього застосування обраного препарату або інших представників групи.

Завдяки описаним вище механізмам НПЗЗ можуть викликати реакції непереносимості. Найбільш часто вони виникають при прийомі ацетилсаліцилової кислоти, але зазвичай пацієнти виявляються чутливими й до інших НПЗЗ. Прояви непереносимості можуть бути різними, від шкірної висипки до анафілактичного шоку, але частіше це патологічні процеси в органах дихання й кропив’янка. Найбільш яскраво непереносимість НПЗЗ проявляється в розвитку бронхіальної астми, що поєднується з непереносимістю ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗЗ, яка отримала назву «аспіринова астма» [24].

Так, R. Beasley et al. опублікували у 2008 р. результати міжнародного дослідження з виявлення взаємозв’язку між прийомом парацетамолу дітьми на першому році життя й збільшенням ризику розвитку в них астми в наступні роки. У дослідження були включені 205 487 дітей віком 6–7 років із 31 країни. Було виявлено, що використання парацетамолу із жарознижувальною метою на першому році життя було пов’язане з підвищеним ризиком розвитку симптомів астми у віці 6–7 років. Використання парацетамолу було також пов’язане з ризиком розвитку ринокон’юнктивіту й екземи [8]. За рекомендаціями Американської академії педіатрів, не слід застосовувати парацетамол у дітей, які страждають від астми [9].

За даними рандомізованого подвійного сліпого порівняльного дослідження S.M. Lesko et al., прийом ібупрофену як жарознижувального засобу є безпечним у дітей з астмою в анамнезі. У дослідження були включені 1879 дітей з астмою, у яких не було раніше виявлено чутливості до ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗЗ. Результати дослідження показали, що порівняно з парацетамолом при прийомі ібупрофену ризик розвитку симптомів астми був менший. Можливо, цей механізм пов’язаний з тим, що ібупрофен пригнічує активність Т-хелперів 2-го типу, яка має значення в патогенезі загострення атопічної бронхіальної астми. Ці дані свідчать про відносну безпеку застосування ібупрофену в дітей із бронхіальною астмою [2].

Також інше широкомасштабне подвійне сліпе рандомізоване дослідження серед дітей віком від 6 міс. до 2 років (n = 27 065), у якому вивчали безпеку, пов’язану з астмою, не виявило істотної різниці в рівнях госпіталізації дітей, які приймали ібупрофен, і тих, хто приймав парацетамол (відносний ризик (ВР) 0,9; 95% довірчий інтервал (ДI): 0,5–1,4) [4].

У дослідженні J.S. Debley (2005) вивчали поширеність ібупрофен-чутливої астми серед 127 дітей віком 6–18 років, які були хворі на астму слабкого або середнього ступеня тяжкості. Зі 100 дітей, які закінчили дослідження, тільки двоє (поширеність 2 %) досягли критеріїв ібупрофен-чутливої астми [6].

Ібупрофен має подвійну антипіретичну дію — центральну й периферичну. Центральна дія полягає в блокуванні ЦОГ у ЦНС і, відповідно, пригніченні центрів болю й терморегуляції. Механізм периферичної жарознижувальної дії ібупрофену обумовлений блокадою утворення простагландинів у різних тканинах. Це призводить до зниження активності запалення й нормалізації температури тіла. Крім жарознижувального ефекту препарат чинить знеболювальну й протизапальну дію.

У наукових дослідженнях показаний більш виражений й тривалий жарознижувальний ефект ібупрофену, ніж порівнянних доз інших НПЗЗ [17, 18]. У дослідженні, проведеному D. Kanabar et al. (2007), доведено високу безпеку застосування ібупрофену порівняно з безпекою парацетамолу в дітей, схильних до бронхіальної астми [10]. Більше того, терапевтичний ефект використання ібупрофену як антипіретика й анальгетика перевищує ймовірні ризики розвитку гострого бронхоспазму в дітей з астмою (Kauffman R.E., 2004). Також є дані, що регулярне використання ібупрофену асоціюється з покращенням легеневої функції (McKeever T.M., 2005).

У 2010 р. С. Pierce і В. Voss навели дані огляду публікацій 85 наукових досліджень (до 2009 р.), у яких проводилося порівняння ефективності й безпеки застосування ібупрофену й парацетамолу в дорослих і дітей. Завдяки такому великому числу проаналізованих даних авторам огляду вдалося піддати інформацію якісній статистичній обробці й отримати вірогідні результати. За підсумками проведеного аналізу були зроблені висновки: ібупрофен більш ефективний, ніж парацетамол, у лікуванні болю й лихоманки як у дітей, так і в дорослих. Стосовно безпеки статистично значущої різниці не виявлено: препарати показали порівнянну безпечність [5].

Безпека застосування ібупрофену в дітей із лихоманкою на тлі гострих респіраторних захворювань була досліджена в декількох великих рандомізованих дослідженнях. Метааналіз 18 випробувань із застосуванням ібупрофену в дозі 7,5–10 мг/кг маси тіла і парацетамолу в дозі 10–15 мг/кг маси тіла серед 32 469 дітей і підлітків віком до 18 років показав, що загальний відносний ризик виникнення побічних явищ для ібупрофену проти плацебо був нижчим, ніж у парацетамолу проти плацебо (ібупрофен: ВР 1,39; 95% ДI: 0,92–2,10, проти парацетамолу: ВР 1,57; 95% ДI: 0,74–3,33) [11].

Також важливими є результати дослідження S.M. Lesko, проведеного ще в 1995 році. У дослідженні взяли участь 84 656 дітей, середній вік яких становив 40 місяців. Учасників дослідження рандомізували в три групи: група прийому парацетамолу в разовій дозі 12 мг/кг маси тіла, група прийому ібупрофену в разовій дозі 5 мг/кг маси тіла, група прийому ібупрофену в разовій дозі 10 мг/кг маси тіла. Діти залучались у дослідження під час звернення по медичну допомогу з приводу лихоманки внаслідок гострих запальних захворювань, найчастіше гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) — 42 %. Згідно з результатами цього дослідження, не було зафіксовано жодної смерті, що була пов’язана із застосуванням препаратів дослідження. Частота госпіталізації з будь-яких причин була порівнянною між трьома групами учасників. Ризик виникнення таких ускладнень, як гостра гастроінтестинальна кровотеча, гостра ниркова недостатність, анафілаксія, синдром Рейє, також був порівнянний серед учасників трьох груп дослідження [13].

Результати одного з найбільших клінічних досліджень, що коли-небудь проводилися, із включенням 84 192 дітей віком від 6 місяців до 12 років виявили, що серед дітей зі встановленою астмою існує значно нижчий ризик (р = 0,02) відвідувань лікаря при застосуванні ібупрофену в дозі 5–10 мг/кг, ніж при прийомі парацетамолу в дозі 12 мг/кг [12].

Передозування будь-якого препарату може призвести до гепатотоксичності (яка може бути асимптоматичною), яка в дітей найчастіше пов’язана з прийомом парацетамолу. У зв’язку з тим, що антипіретичні препарати є безрецептурними й найчастіше призначаються самими батьками, більше ніж половина батьків використовують неправильні дози як ібупрофену, так і парацетамолу, а близько 15 % батьків дають дітям невиправдано підвищені дози обох антипіретиків [7].

Важливим фактором, від якого залежать клінічні прояви й тяжкість передозування лікарського засобу, є так зване терапевтичне вікно, або терапевтичний індекс. Терапевтичний індекс розраховується як відношення середньолетальної дози до середньотерапевтичної. Тобто чим вище значення терапевтичного індексу, тим безпечніший лікарський засіб. Терапевтичний індекс ібупрофену досить широкий, тому тяжкі симптоми передозування можливі лише при перевищенні максимальної добової дози більше ніж у 10 разів, тобто при прийомі 400 мг/кг ібупрофену за добу [2].

Доповіді про ускладнення, пов’язані з передозуванням ібупрофену, особливо в дітей, досить рідкісні. Більшість пацієнтів із передозуванням тільки ібупрофену зовсім не мають симптомів або мають легкі симптоми. Фатальні передозування зустрічалися в дорослих екстремально рідко й зазвичай були пов’язані з факторами, що ускладнювали ситуацію, такими як прийом інших ліків. Випадки передозування з наявною симптоматикою в дітей були зафіксовані після вживання дози понад 440 мг/кг. Але в цілому кількість випадків з ускладненнями передозування ібупрофену дуже низька [3].

Нурофєн^® для дітей — оригінальний препарат ібупрофену.

В Україні довірою лікарів і батьків користується Нурофєн — оригінальний препарат ібупрофену, створений для максимально ефективного й безпечного контролю лихоманки в дітей.

З огляду на насторожене ставлення лікарів і батьків до безпеки дитячих препаратів компанії «РБ» при створенні препаратів Нурофєн, Нурофєн для дітей і Нурофєн для дітей Форте вдалося уникнути використання барвників, смакових добавок і бензоату натрію, щоб зробити цей препарат максимально безпечним.

Ефективність і безпеку застосування Нурофєну для дітей у хворих із супутньою алергічною патологією було досліджено на базі Наукового центру здоров’я дітей Російської академії медичних наук [16]. У дослідженні брали участь діти віком 3–12 років із явищами ГРЗ вірусної етіології, у тому числі з підвищенням температури тіла до 38,3 °С і вище. Діти мали супутні АЗ, такі як легка форма бронхіальної астми (9 дітей), алергічний риніт (12 дітей) і атопічний дерматит (6 дітей). Хворі приймали Нурофєн для дітей per os у дозі 5–10 мг/кг маси тіла упродовж 24–48 годин.

Ефективність препарату оцінювали до лікування й через 48 годин після початку прийому Нурофєну для дітей. Головними критеріями ефективності лікування були зниження температури тіла, покращення самопочуття, апетиту, сну й ігрової активності. Переносимість препарату оцінювали через 48 годин після початку терапії на підставі клінічних критеріїв, таких як поява нудоти, блювання, болю в животі, шкірного висипу. Також реєстрували всі інші побічні явища, що виникали у відповідь на прийом препарату.

На момент початку лікування у 77,8 % дітей спостерігалась температура 38,3–38,8 °С, у 22,2 % температура тіла була вищою за 39,1 °С.

Добрий жарознижувальний ефект спостерігався у 81,4 % дітей. Через 30–60 хвилин після прийому першої дози препарату температура знизилась до 38,5 ± 0,5 °С і 37,7 ± 0,3 °С відповідно, а через 120 хвилин — до 37,5 ± 0,3°С. На тлі зниження температури спостерігалось покращення самопочуття, апетиту й сну. Зниження температури в цих дітей тривало до 6–8 годин. У подальшому повторна доза для кращого контролю лихоманки протягом наступних 24 годин знадобилася 7 дітям (25,9 %).

Побічні явища були відмічені в 4 дітей (14,8 %), у тому числі у 2 дітей з атопічним дерматитом спостерігалося загострення шкірного процесу. У 2 дітей спостерігалися болі в животі. Бронхоспазм не був відмічений взагалі.

Усі діти приймали тільки Нурофєн для дітей як жарознижувальний засіб, тому що дітям з ускладненим алергічним анамнезом слід призначати тільки ті препарати, без яких не можна обійтись, тобто їх треба призначати якнайменше.

Проведене дослідження показало високу ефективність і відносну безпеку Нурофєну для дітей у хворих з алергічною патологією.

Отже, з огляду на високу частоту розвитку лихоманки в дітей необхідно пам’ятати про механізми її патогенезу, а також про необхідну тактику ведення дитини з підвищеною температурою тіла. Особливу обережність слід проявляти при призначенні жарознижувальних засобів дітям, які страждають від алергічних захворювань, у тому числі бронхіальної астми.

На сьогодні доведено безпеку застосування із жарознижувальною метою ібупрофену, що має мінімальний ризик розвитку алергічних захворювань і бронхіальної астми в дітей. Від застосування ібупрофену слід відмовитися лише в таких випадках: якщо встановлена аспірин-чутлива астма або попередньо були відмічені реакції підвищеної чутливості у вигляді риніту, астми, набряків при прийомі в терапевтичних дозах ібупрофену, аспірину чи інших НПЗЗ.

Нурофєн представлений в Україні дитячим асортиментом лікарських форм, який дозволяє вибрати найбільш зручну форму для того чи іншого віку дитини:

— Нурофєн для дітей, оральна суспензія, 100 мг ібупрофену в 5 мл — для дітей віком від 3 місяців і вагою від 5 кг;

— Нурофєн для дітей, супозиторії, 60 мг ібупрофену в супозиторії — для дітей від 3 місяців і до 2 років;

— Нурофєн для дітей Форте, оральна суспензія, 200 мг ібупрофену в 5 мл — для дітей віком від 6 місяців і вагою від 8 кг;

— Нурофєн для дітей, таблетки, 200 мг ібупрофену в одній таблетці — для дітей, старших від 6 років.

Звертаємо вашу увагу на сучасні підходи до призначення препарату Нурофєн. Серед важливих умов призначення Нурофєну — дозування на масу тіла (Марушко Ю.В., 2016) [25].

Рекомендована схема застосування ібупрофену (Нурофєн для дітей) у дозі 5 або 10 мг/кг виглядає таким чином (табл. 1).

Подані в табл. 1 підходи до дозування Нурофєну на масу тіла дозволяють отримати найбільш швидкий, виражений і тривалий ефект антипіретика. А короткотривалий прийом препарату дозволяє практично в усіх пацієнтів, у тому числі з атопічним фоном, уникнути побічних дій. Це дозволяє включити Нурофєн у широку практику лікаря як ефективний і безпечний препарат для терапії лихоманки в дітей, у тому числі з атопічним фоном.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.