Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №2, 2019

На сьогодні накопичується все більше даних щодо взаємного зв’язку між кишковою мікрофлорою та розвитком патології опорно-рухового апарату. Вже не викликає сумнівів вплив кишкової мікробіоти на виникнення ожиріння та метаболічного синдрому [1, 2]. У той же час є добре відомими відношення цих двох патологій з остеоартритом (ОА). Серед особливостей цієї патології — чітка асоціація ОА колінних суглобів з ожирінням та ОА кистей з проявами метаболічного синдрому — гіперглікемією, гіперліпідемією, а також зі змінами складу кишкової мікрофлори [3, 4]. Досліджено, що у хворих на ОА при ожирінні збільшується кількість умовно-патогенних бактерій на фоні зменшення вмісту бактероїдів; також у таких хворих зі збільшенням ступеня ожиріння підвищується частота виділення ентерококів при зниженні їх абсолютної кількості у складі мікробіому [5]. Досить детально вивчено роль кишкової мікрофлори в патогенезі автоімунних захворювань, у тому числі запальних захворювань суглобів — ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондилоартриту і псоріатичного артриту [6, 7]. Важливе значення в активації запального процесу у хворих на ревматоїдний артрит має такий кишковий мікроорганізм, як Prevotella copri [8].

Значно менша кількість даних стосується ролі кишкової мікробіоти у патогенезі ОА. Так, в експериментальних роботах показано значення кишкової мікрофлори в генезі запального ушкодження хряща у тварин з ожирінням [9]. Одним із факторів, що провокують таке пошкодження, вважають бактеріальні ліпополісахариди, що виробляються кишковими мікроорганізмами — грамнегативними бактеріями. В умовах підвищеної кишкової проникності рівень ліпополісахаридів підвищується у пацієнтів з ОА не тільки в крові, але і в синовіальній рідині. Їх концентрація корелює з тяжкістю ураження суглобів, вираженістю больового синдрому і ступенем звуження суглобової щілини [10]. В експерименті показано, що застосування пребіотика — олігофруктози у тварин з ожирінням й остеоартритом призводить до нормалізації кишкової мікрофлори, зменшення мікрозапалення (у тому числі синовіальної оболонки) і вираженості ураження суглобів [11]. Обговорюється місце кишкової мікрофлори у розвитку остеопорозу [12]. Добре відомими є стосунки остеопорозу й ОА [13].

Зосередимося докладніше на можливих механізмах впливу кишкових мікроорганізмів на суглоби. Грамнегативна кишкова мікрофлора здатна продукувати, а потім виділяти везикули, що містять ліпополісахариди та протеїни. Везикули, особливо за підвищеної кишкової проникності, здатні всмоктуватися в кров і поширюватися по всьому організму, в тому числі проникати в порожнину суглобів. Залежно від свого складу такі везикули можуть обумовлювати як про-, так і протизапальну дію. Прозапальний ефект ліпополісахаридів значною мірою обумовлений ліпідом А, сполученим із ліпідзв’язуючим протеїном. Подібний прозапальний комплекс активує нейтрофіли і макрофаги. Активовані клітини запускають запальний каскад, що включає інтерлейкін (IL)-1β, фактор некрозу пухлин (TNF), матриксні металопротеїнази, вільні радикали, які несприятливо впливають на суглобові структури [14]. Підвищений рівень мікробних ліпополісахаридів викликає мікрозапалення, характерне для хворих з ожирінням і метаболічним синдромом. Він, у свою чергу, активує синтез прозапальних цитокінів, таких як IL-1, IL-6, TNF-α, інгібітор активатора плазміногена 1, що в подальшому призводить до запалення [5]. Добре відоме значення Toll-like рецепторів (TLR) четвертого типу і їх корецептора MD-2 в активації як макрофагів, так і синовіоцитів. Особливо значущою є роль цього механізму при вживанні в їжу великої кількості тваринних жирів. У фізіологічних умовах мікробні ліпополісахариди інактивуються печінкою, однак при їх надлишку відбувається накопичення таких продуктів в гепатоцитах із формуванням неалкогольної жирової хвороби печінки зі зниженням її знешкоджуючої здатності. У товстому кишечнику за цих умов спостерігається дисбіоз, що супроводжується зменшенням кількості грампозитивних біфідобактерій і наростанням грамнегативної флори. Ще одним фактором ризику ОА є низька фізична активність, яка супроводжується зниженням рівня ліпопротеїдів високої щільності, які здатні знижувати рівень ліпополісахаридів і запобігати пошкодженню не тільки печінки, але і суглобів [10].

Одним із механізмів впливу кишкових мікроорганізмів на перебіг ОА може бути зміна метаболізму різних лікарських засобів під впливом останніх. Цікаві дані наведені в дослідженні Q. Wang та співавт. (2017), які показали, що деградація хондроїтину у кишечнику залежить, з одного боку, від співвідношення мікроорганізмів, які секретують сульфатазу, та сульфатредукуючих бактерій, з іншого — їх антагоніста — Akkermansia muciniphila. Обидві ці групи мікроорганізмів конкурують за субстрат, що містить сульфгідрильні групи, в даному випадку — хондроїтин. Тому в присутності A.muciniphila, що захищає хондроїтину сульфат від розпаду, препарат ефективний, а за її відсутності — ні [15]. У невеликому китайському дослідженні визначено роль Bacteroides thetaiotaomicron J1, Bacteroides thetaiotaomicron 82, Bacteroides ovatus E3 та Clostridium hathewayi R4 в деградації хондроїтину сульфату у здорових людей [16].

Важливим є те, що під впливом лікування ОА нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), незалежно від того, чи це селективні чи неселективні препарати, є великий ризик виникнення НПЗП-асоційованих уражень кишечника. У зв’язку з тим, що НПЗП-асоційовані ентеропатії здебільшого мають асимптоматичний характер, протягом тривалого часу цій проблемі не приділялось належної уваги лікарів. За відсутності будь-яких специфічних маркерів діагностики ентеропатій було впроваджено метод відеокапсульної ентероскопії, який використовується на даний час та має високу інформативність. З метою спрощення діагностики були запропоновані неінвазивні методи виявлення кишкового запалення, одним з яких стало визначення в калі пацієнта кальпротектину (КП). КП є цитозольним нейтрофільним білком, який не має властивості руйнуватися в процесі травлення та відображає наявність запальних процесів в кишечнику [17].

Не менш значущою є роль кишкових мікроорганізмів у виникненні побічних ефектів НПЗП. Приклад — добре відомий потенціюючий вплив Helicobacter pylori на розвиток НПЗП/аспірин-асоційованої гастропатії [18, 19]. Останнім часом накопичено нові дані щодо внутрішньопросвітної флори в пошкодженні нижніх відділів шлунково-кишкового тракту. При цьому вирішальне значення має згаданий вище механізм активації TLR4 бактеріальними ліпополісахаридами з подальшим залученням нейтрофілів. Наявні результати досліджень, які свідчать, що у щурів з нейтропенією прийом НПЗП не супроводжувався кишковим пошкодженням. В інших експериментальних роботах показано відсутність ерозивно-виразкових змін у тонкій кишці у безмікробних (germ-free) щурів та гризунів, які отримували антибіотики, що забезпечують стерилізацію кишечника [20]. Варто зазначити, що при стресі стимуляція глюкокортикоїдних рецепторів призводить до зміни кишкової проникності, збільшення вмісту грамнегативної мікрофлори та наростання пошкоджуючого впливу НПЗП на слизову оболонку тонкої кишки [21]. Однак через різний склад кишкового мікробіому у щурів і людини не можна механічно переносити дані, отримані на гризунах, на людей, у клінічну практику. Тому необхідні подальші дослідження значення кишкового дисбіозу у генезі НПЗП-індукованої ентеропатії у людини.

Цікаві дані отримані дослідниками з США щодо гендерної відмінності у кишковій проникності та складі кишкової мікрофлори. Так, у здорових жінок порівняно з чоловіками встановлено більш виражене розмаїття мікробіоти у верхніх і нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. При цьому у жінок спостерігається менша кишкова проникність. Застосування такого НПЗП, як індометацин, у представників жіночої чи чоловічої статі призводить до збільшення кишкової проникності. Але у жінок додатково спостерігалося зменшення різноманітності мікрофлори та збільшення вмісту у кишечнику мікроорганізму роду Prevotella. Після припинення прийому індометацину досить швидко спостерігаються оборотні зміни у вигляді відновлення кишкової проникності та складу мікрофлори [22]. За даними, наведеними у статті Y. Li та ін. (2016), з посиланням на дослідження C. Haro та ін. (2016), у жінок більш поширеним є рід Bacteroides, менш поширеним — рід Bilophila, при частішому виявленні родів Veillonella та Methanobrevibacter [23, 24]. Також, розглядаючи гендерно-залежні особливості зв’язків зі складом кишкової мікробіоти, було доведено, що у тварин, а саме у мишей, також спостерігається гендерна відмінність. Це проявляється у зміні добових коливань у мікробіоті кишечника, які мають більш високий рівень у самок, ніж у самців. Проте у самок мишей спостерігається менша кількість бактерій у фекаліях порівняно із самцями. Це все ще раз доводить те, що гени, які детермінують стать, мають значний вплив на кишкову мікрофлору [23]. Як згадувалося вище, мікроорганізми роду Prevotella мають високий прозапальний потенціал та активують Т-хелпер-17 (Th17)-опосередкований механізм запалення. Пусковим моментом у цьому механізмі є стимуляція TLR2 з подальшим збільшенням синтезу IL-23, -1, -6 та -8. Саме цю активацію у даний час пов’язують з розвитком ревматоїдного артриту, індукованого кишкової мікробіотою [25, 26].

Одним із клінічних доказів взаємного зв’язку складу кишкової мікробіоти та формування НПЗП-ентеропатії є дані про те, що при 3-місячному прийомі НПЗП наявність синдрому надлишкового бактеріального росту у 6,5 раза підвищує ризик розвитку виражених ерозивно-виразкових уражень тонкої кишки [27]. У той же час використання протягом 2 тижнів у хворих, які отримують НПЗП, рифаксиміну повністю запобігає серйозним ушкодженням та значно зменшує частоту незначних ушкоджень тонкої кишки (ТК) [28]. Ще одним доказом взаємозв’язку складу кишкової мікробіоти та шкідливої дії НПЗП є позитивний вплив деяких пробіотиків на виникнення таких ушкоджень. Показано, що комбінований пробіотик VSL-3 (4 штами Lactobacilli, 3 — Bifidobacteria та Streptococcus salivaris) попереджує індометацин-індуковане пошкодження ТК, що оцінювалося по зниженню виділення фекального кальпротектину [29]. В іншому дослідженні використання пробіотика на основі Lactobacillus casei дозволило усунути пошкодження слизової оболонки тонкої кишки, викликане одночасним прийомом аспірину та омепразолу [30]. У ще одному рандомізованому дослідженні був показаний протективний вплив Lactobacillus gasseri на слизову оболонку (СО) ТК у хворих, які тривалий час отримують низькі дози аспірину [31]. В оглядовій статті К. Otani та співавт. (2017) докладно розглядаються вплив кишкової мікрофлори на виникнення НПЗП-індукованої ентеропатії, потенціювання негативного впливу останніх поєднанням з інгібіторами протонної помпи (ІПП), а також перспективи лікувально-профілактичного впливу на кишкову мікробіоту за допомогою пробіотиків та ребаміпіду [18, 32].

Що стосується впливу рівня селективності НПЗП на стан кишечника, науковцями були проведені дослідження впливу неселективних НПЗП (н-НПЗП) (диклофенак) та селективних НПЗП (с-НПЗП) (німесулід) на функціональний стан тонкої кишки: на підставі вивчення пристінкового травлення, а саме стану всмоктування D-ксилози методом Roe та Rice у п’ятигодинній порції сечі, було знайдено, що максимальне зниження резорбції речовини спостерігається у перші дві години. Саме цей час є відображенням стану травлення в проксимальному відділі тонкої кишки. Однак було зафіксовано, що цей показник не є однаковим для пацієнтів з різною тривалістю прийому препаратів. Отже, виходячи з цього було доведено, що під час прийому НПЗП порушення процесів всмоктування першочергово спостерігається у проксимальних відділах тонкої кишки, але згодом, при прийомі НПЗП більше 3 років, процес захоплює мембранний і порожнинний етапи гідролізу. Також важливим є те, що функціональні зміни тонкої кишки на тлі прийому с-НПЗП мають менш виражений характер на відміну від н-НПЗП [33]. Як бачимо, результати досліджень змін проникності корелюють із результатами змін мікрофлори, що може вказувати на їх зв’язок.

Не менш важливим є безпосередній вплив НПЗП на склад кишкової мікрофлори. Давно та добре вивчено антибактеріальну дію саліцилатів, у тому числі ацетилсаліцилової кислоти [19]. Наведемо дані дослідження 2015 року, проведеного M. Rogers та D. Aronoff. У ньому автори порівнювали вплив прийому багатьох препаратів, включаючи НПЗП (найпоширенішими з яких виявилися напроксен та ібупрофен) та інгібітори протонної помпи, на вміст штамів фекальних бактерій у групі з 155 дорослих пацієнтів. Вони дійшли висновку, що різні препарати чинили не однакову дію. В осіб, які приймають аспірин, знайдено зміну вмісту Prevotella spp., Bacteroides spp., Barnesiella spp. та родини Ruminococcaceae. У пацієнтів, які застосовують НПЗП, виявлені зміни кількості Bacteroides spp., а також родин Enterobacteriaceae та Acidaminococcaceae. Обстежуючи хворих, які отримували ібупрофен, знаходили підвищення вмісту родин Propionibacteriaceae, Pseudomonadaceae, Puniceicoccaceae та Rikenellaceae, причому відмінності були зафіксовані не тільки порівняно з групою людей, які не отримували нестероїдні протизапальні засоби, а й з хворими, які приймали напроксен. Цікаво, що при прийомі пацієнтами целекоксибу мікробний профіль був подібний до профілю пацієнтів, які отримували ібупрофен, і збагачувався бактеріями родини Acidaminococcaceae та ентеробактеріями. Для хворих, які приймали кеторолак, характерним виявилося значне збільшення кількості Alistipes spp. Загальним для всіх хворих, які приймали різноманітні НПЗП, було збільшення бактерій родин Acidaminococcaceae, Desulfovibrionaceae, Enterococcaceae та Erysipelotrichaceae. При додаванні до НПЗП ІПП спостерігалася додаткова зміна вмісту Bacteroides spp., Erysipelotrichaceae spp. [34]. Проте у ще одному, невеликому, дослідженні не було знайдено впливу прийому селективного інгібітора циклооксигенази-2 целекоксибу на склад кишкової мікрофлори [35].

Наведемо деякі матеріали з дослідження M. Rogers та D. Aronoff (рис. 1).

На рис. 1 показані зміни мікробіому на фоні прийому НПЗП. Як бачимо, зміни помітні практично в усіх родинах мікроорганізмів. Особливо у групі тих, хто вживає НПЗП, проявилося збільшення поширеності бактерій роду Acidaminococcaceae. За аналізом, проведеним авторами, було виявлено 4 таксономічні одиниці, асоційовані із прийомом НПЗП: 2 окремі види роду Bacteroides (із них один вид частіше знаходили у тих, хто вживає НПЗП, інший — у групи контролю), одна бактерія роду Enterobacteriaceae та одна роду Acidaminococcaceae.

На рис. 2 видно різницю у мікробній композиції хворих на фоні прийому напроксену чи ібупрофену порівняно із тими, хто не приймав препарати. Як бачимо, у тих, хто приймав ібупрофен, підвищувався вміст бактерій родин Propionibacteriaceae, Pseudomonadaceae, Puniceicoccaceae та Rikenellaceae порівняно навіть із тими, хто приймав напроксен. Загальним для НПЗП виявилося підвищення вмісту родин Acidaminococcaceae, Desulfovibrionaceae, Enterococcaceae та Erysipelotrichaceae. Хотілося б зазначити, що мікробіологічний профіль деяких хворих, які не приймали ліків, візуально подібний такому у деяких пацієнтів, які приймали ібупрофен. Це можна було б пояснити епізодичними прийомами ібупрофену, наприклад, для купірування головного болю, про який пацієнти не доповіли дослідникам.

Цілком закономірно, що отримані дані про відношення кишкового дисбіозу та виникнення ОА стали підставою для застосування різних методів корекції мікрофлори з метою лікування остеоартриту. Окрім вже згаданих досліджень з застосування рифаксиміну, пробіотиків VSL-3, штамів Lactobacillus casei та Lactobacillus gasseri, наведемо ще декілька прикладів. Одним із перших досліджень було застосування у 2013 році для лікування ОА екстракту новозеландської зеленої мідії, який має пребіотичну активність. Було показано, що через 12 тижнів лікування спостерігалося збільшення вмісту Bifidobacterium, а Enterococcus, Clostridium, Staphylococcus та дріжджових грибків стало менше. При цьому відзначалося вірогідне полегшення симптоматики ОА, підтверджене зниженням показника WOMAC [36]. Отримані дані можуть бути роз’яснені тісним відношенням між типом харчування, мікронутрієнтами, які надходять з ним, та зміною кишкової мікробіоти, з подальшим модифікуючим впливом на чинники патогенезу ОА [23]. На даний час опубліковані результати одного рандомізованого дослідження, присвяченого лікуванню ОА колінних суглобів за допомогою пробіотика. При шестимісячному застосуванні Lactobacillus casei Shirota відзначалося вірогідне зменшення вираженості симптоматики ОА за шкалою WOMAC та візуальною аналоговою шкалою, що супроводжувалося вірогідним зниженням рівня С-реактивного протеїну як маркера мікрозапалення [37].

Таким чином, на даний час існує чимало спостережень щодо наявних змін складу кишкової мікробіоти у хворих на ОА. Однак нами не було знайдено досліджень щодо особливостей кишкового мікробіому у хворих, які належать до різних географічних груп, у тому числі української популяції. Також недостатньо вивчено вплив прийому різних лікарських препаратів (у першу чергу НПЗП) на склад кишкової мікрофлори у хворих на ОА. Перераховане вище спонукає до подальшого вивчення та аналізу.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Внесок авторів у підготовку статті: концепція і дизайн дослідження, редагування тексту — О.Ю. Губська; збір матеріалу, написання тексту — А.А. Кузьмінець, В.М. Гуцул; опрацювання матеріалу — А.А. Кузьмінець, В.М. Гуцул, І.О. Лавренчук.