Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №4, 2019

Деструктивні гіпоксично-ішемічні ураження мозку в доношених новонароджених при нормотермії та гіпотермії

Авторы: Мавропуло Т.К.(1), Соколова К.Ю.(1), Капшученко Н.С.(2)
(1) — Державний заклад «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України», м. Дніпро, Україна
(2) — Комунальний заклад «Дніпропетровський спеціалізований клінічний медичний центр матері та дитини ім. проф. М.Ф. Руднєва ДОР», м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Актуальність. Незважаючи на досягнення в неонатології, тяжка асфіксія при народженні і гіпоксично-ішемічна енцефалопатія в доношених новонароджених, як і раніше, асоціюються з високою летальністю, довгостроковою неврологічною захворюваністю та інвалідністю. В алгоритмі ведення дітей із гіпоксично-ішемічною енцефалопатією важливим є використання методів додаткових обстежень, в тому числі ультразвукового дослідження головного мозку (нейросонографії), дослідження його потенціалу щодо ранньої оцінки тяжкості ушкоджень мозкової тканини при використанні терапевтичної гіпотермії. Метою дослідження було вивчення впливу терапевтичної гіпотермії на структуру нейросонографічних ознак деструктивних гіпоксично-ішемічних ушкоджень мозку в доношених новонароджених. Матеріали та методи. Були проаналізовані дані обстеження 50 доношених новонароджених дітей, які мали тяжку асфіксію й у яких були діагностовані ознаки деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень мозку. До першої групи (група гіпотермії 1) були включені дані 12 доношених новонароджених, яким проводилась лікувальна гіпотермія у 2014–2016 роках. До другої групи (група гіпотермії 2) були включені 14 дітей із тяжкою асфіксією, яким проводилась лікувальна гіпотермія у 2011–2013 роках. До третьої групи (група нормотермії) були включені 24 доношені новонароджені дитини, які народились у 2009–2010 роках і яким не проводилась лікувальна гіпотермія. Результати. Частка найбільш тяжких деструктивних уражень мозку (дифузних ішемічних ушкоджень) становила в першій групі 33,3 %, в другій — 35,7 %, в третій — 45,8 %. Вірогідні відмінності між групами стосовно частоти формування дифузних ішемічних ушкоджень мозку не були виявлені. Загалом у структурі деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень мозку в новонароджених після гіпотермії дифузні ішемічні ушкодження становили 34,6 % (невірогідні відмінності з групою нормотермії, р = 0,385 згідно з підрахунком критерію Фішера). При дослідженні показників мозкового кровотоку вірогідні відмінності були встановлені для індексу резистентності передньої мозкової артерії на третю добу життя (0,53 ± 0,05 для групи нормотермії і 0,65 ± 0,04 для групи гіпотермії). Висновки. Незважаючи на скорочення питомої ваги найбільш тяжких дифузних ішемічних ушкоджень мозку серед загальної кількості діагностованих деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень при запровадженні гіпотермії, статистичний аналіз не виявив вірогідних відмінностей між групами. Адже розвиток дифузних ішемічних ушкоджень мозку насамперед обумовлений первинними асфіктичними ураженнями, які призводять до глобальної загибелі нейронів, або ж тими ураженнями, фаза терапевтичного вікна при яких закінчилась до моменту народження. Але вірогідні відмінності показників церебральної гемодинаміки доводять той факт, що потенціал лікувальної гіпотермії щодо запобігання вторинним реперфузійним ушкодженням зберігається і в цих випадках.

Актуальность. Несмотря на достижения в неонатологии, тяжелая асфиксия при рождении и гипоксически-ишемическая энцефалопатия у доношенных новорожденных, как и раньше, ассоциируются с высокой летальностью, долгосрочной неврологической заболеваемостью и инвалидностью. В алгоритме ведения детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией важным является использование методов дополнительных обследований, в том числе ультразвукового исследования головного мозга (нейросонографии), исследования его потенциала для ранней оценки тяжести повреждений мозговой ткани при использовании терапевтической гипотермии. Целью исследования было определение влияния терапевтической гипотермии на выраженность нейросонографических признаков деструктивных гипоксически-ишемических повреждений мозга у доношенных новорожденных. Материалы и методы. Были проанализированы данные обследования 50 доношенных новорожденных детей, которые имели тяжелую асфиксию и у которых были выявлены признаки деструктивных гипоксически-ишемических поражений мозга. В первую группу (группа гипотермии 1) были включены данные 12 доношенных новорожденных, которым проводилась лечебная гипотермия в 2014–2016 годах. Во вторую группу (группа гипотермии 2) были включены 14 детей с тяжелой асфиксией, которым проводилась лечебная гипотермия в 2011–2013 годах. В третью группу (группа нормотермии) были включены 24 доношенных новорожденных ребенка, родившихся в 2009–2010 годах, которым не проводилась лечебная гипотермия. Результаты. Доля наиболее тяжелых деструктивных поражений мозга (диффузных ишемических повреждений) составила в первой группе 33,3 %, во второй — 35,7 %, в третьей — 45,8 %. Достоверные различия между группами в отношении частоты формирования диффузных ишемических повреждений мозга не были обнаружены. Всего в структуре деструктивных гипоксически-ишемических поражений мозга у новорожденных после гипотермии диффузные ишемические повреждения составили 34,6 % (недостоверные различия с группой нормотермии, р = 0,385 согласно подсчету критерия Фишера). При исследовании показателей мозгового кровотока достоверные различия были установлены для индекса резистентности передней мозговой артерии на третьи сутки жизни (0,53 ± 0,05 для группы нормотермии и 0,65 ± 0,04 для группы гипотермии). Выводы. Несмотря на сокращение удельного веса наиболее тяжелых диффузных ишемических повреждений мозга среди общего количества диагностированных деструктивных гипоксически-ишемических поражений при введении гипотермии, статистический анализ не выявил достоверных различий между группами. Потому что развитие диффузных ишемических повреждений мозга прежде всего обусловлено первичными асфиктическими поражениями, которые приводят к глобальной гибели нейронов, или же теми поражениями, фаза терапевтического окна при которых закончилась к моменту рождения. Но достоверные различия показателей церебральной гемодинамики доказывают тот факт, что потенциал лечебной гипотермии в отношении предотвращения вторичных реперфузионных повреждений сохраняется и в этих случаях.

Background. Despite the achievements of neonatology, severe asphyxia at birth and hypoxic-ischemic encephalopathy in full-term infants are still associated with high lethality, long-term neurological morbidity and disability. In the algorithm for the management of children with hypoxic-ischemic encephalopathy, it is important to use methods of additional examinations, including ultrasound examination of the brain (neurosonography), its potential for the early evaluation of the severity of the brain tissue injury using therapeutic hypothermia. Thus, the aim of the research was to determine the effect of therapeutic hypothermia on the severity of neurosonographic signs of destructive hypoxic-ischemic brain injury in full-term newborns. Materials and methods. Data were analyzed for 50 full-term neonates with severe asphyxiation and signs of destructive hypoxic-ischemic brain injury. The first group (hypothermia group 1) included 12 newborn infants who were treated with hypothermia in 2014–2016. The second group (hypothermia group 2) — 14 children with severe asphyxiation who were treated with hypothermia in 2011–2013. The third group (group of normothermia) consisted of 24 full-term babies born in 2009–2010, with no therapeutic hypothermia. Results. The share of the most severe destructive brain injuries (diffuse ischemic lesions) was 33.3 % in the first group, 35.7 % in the second group and 45.8 % in the third group. Significant differences between groups in terms of the frequency of diffuse ischemic brain injures were not found. In general, in the structure of destructive hypoxic-ischemic brain injuries in newborns after hypothermia, diffuse ischemic lesions were detected in 34.6 % of cases (non-significant differences with the group of normothermia, p = 0.385 according to Fisher’s criterion calculations). When studying the indicators of cerebral blood flow, reliable differences were found for the index of resistance of the anterior cerebral artery on the third day of life (0.53 ± 0.05 for normothermia group and 0.65 ± 0.04 for hypothermia group). Conclusions. Despite the reduction in the proportion of the most severe diffuse ischemic brain injuries among the total number of diagnosed destructive hypoxic-ischemic lesions during the introduction of hypothermia, the statistical analysis did not reveal any significant differences between the groups. After all, the development of diffuse ischemic brain injuries, first of all, is due to primary asphyxia lesions that lead to global deaths of neurons, or by these injuries, the phase of the therapeutic window in which ended up at the time of birth. But significant differences in the parameters of cerebral hemodynamics prove the fact that the potential of therapeutic hypothermia for the prevention of secondary reperfusion injury remains in these cases.

Ключевые слова

асфіксія; гіпоксично-ішемічна енцефалопатія; гіпотермія; нейросонографія; новонароджені

асфиксия; гипоксически-ишемическая энцефалопатия; гипотермия; нейросонография; новорожденные

asphyxia; hypoxic-ischemic encephalopathy; hypothermia; neurosonography; newborns

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.14.4.2019.174041

Вступ

Незважаючи на значні досягнення в неонатології, тяжка асфіксія при народженні і гіпоксично-ішемічна енцефалопатія (ГІЕ) у доношених новонароджених, як і раніше, асоціюються з високою летальністю, довгостроковою неврологічною захворюваністю та інвалідністю. Протягом останнього десятиліття було показано, що гіпотермія знижує летальність, покращує довгострокові та короткострокові наслідки пост–асфіктичних уражень мозку [1, 2]. До «ери терапевтичної гіпотермії» інвалідність серед дітей із помірною гіпоксично-ішемічною енцефалопатією становила від 6 до 21 %, а з тяжкою енцефалопатією — від 42 до 100 % [3, 4]. Після перенесеної тяжкої асфіксії при народженні ознаки деструктивних ушкоджень мозку (дані МРТ) реєструвались у 70 % дітей [5]. В дослідженні S. Shankaran та співавт. (2005) [6] сповіщалось, що при використанні системної терапевтичної гіпотермії рівень летальності і/або інвалідності у віці 18–22 місяці становив 44 % (група гіпотермії) проти 62 % в конт–рольній групі (р = 0,01), а летальності — 24 і 37 % відповідно (р = 0,08). Згідно з даними, опублікованими раніше авторами, доношені новонароджені з тяжкою асфіксією при народженні мали ознаки деструктивних гіпоксично-ішемічних ушкоджень мозку в 20 % випадків при використанні терапевтичної гіпотермії і в 55,5 % без її використання [7].

В алгоритмі ведення дітей із гіпоксично-ішемічною енцефалопатією важливим є використання методів додаткових обстежень, які мають потенціал для ранньої оцінки тяжкості ушкоджень мозкової тканини і можуть допомогти в прийнятті клінічних рішень щодо довгострокового прогнозу [1, 3, 8].

Наприклад, магнітно-резонансна томографія (МРТ) використовується для підтвердження діагнозу ГІЕ і прогнозування віддалених результатів: ураження білої речовини головного мозку переважно в зоні вододілу корелює з легким ступенем ураження; ушкодження базальних гангліїв/таламусів пов’язане з більшою тяжкістю; сукупне ураження зони вододілу, кори головного мозку і базальних гангліїв/таламусів визначає найгірший прогноз [1, 3].

Для прогнозування тяжкості постасфіктичного ураження головного мозку використовують зображення дифузно-зваженої магнітно-резонансної томографії (DWI) з кількісним вимірюванням істинного коефіцієнта дифузії (apparent diffusion coefficient). В постасфіктичному періоді в дітей без гіпотермії рівень apparent diffusion coefficient спочатку знижується, потім, приблизно у віці 6–8 днів після народження, повертається до нормальних або «псевдонормальних» значень [1, 9]. На тлі терапевтичної гіпотермії рівень аpparent diffusion coefficient протягом 3–10-го днів життя визначається тяжкістю ГІЕ: при тяжкій ГІЕ значення коефіцієнта нижчі, ніж при легкій та помірній. В період 7–14 або 10–14 днів життя (пізніше порівняно з «нормотермічними» пацієнтами) відбувалась фаза «псевдонормалізації», коли статистичні відмінності між групами з різним ступенем тяжкості ураження центральної нервової системи (ЦНС) були значно меншими [1, 9–11]. Вважають, що подібні зміни є відображенням реперфузійних ушкоджень головного мозку, вторинної енергетичної недостатності, вивільнення збуджуючих амінокислот, апоптозу [1, 11, 12].

Ультразвукове дослідження головного мозку (ней–росонографія, НСГ) є потужним засобом діагностики новонароджених із ГІЕ для визначення характеру, термінів і ступеня ураження, а також засобом диференціальної діагностики з іншими патологічними станами, які можуть призвести до подібної клінічної картини. Крім того, НСГ має додаткові переваги: можливість повторних безпечних обстежень критично хворих пацієнтів, які занадто нестабільні для транспортування; можливість моніторингу прогресування захворювання; відсутність побічних ефектів та потреби седації пацієнта; відносно низька вартість порівняно з МРТ [13–16].

Дані останніх досліджень сповіщають, що як ранній предиктор наслідків ГІЕ чутливість НСГ-ознак структурних змін мозкової тканини становить 0,79 (довірчий інтервал — 0,30–0,97), а специфічність — 0,55 (0,39–0,70) (для порівняння специфічність МРТ-DWI протягом першого тижня життя — 0,75 (0,26–0,96), а специфічність — 0,58 (0,23–0,87) [14]. Нормальні результати додаткових обстежень на ранніх етапах захворювання не є сильними прогностичними факторами сприятливого прогнозу ні при проведенні НСГ, ні при проведенні МРТ [13].

Нейросонографічна картина гіпоксично-ішемічного ушкодження мозку в перші 24–48 годин характеризується ознаками набряку мозку. НСГ-зміни можуть бути мінімальними в перші 24 години або у випадках пренатального ушкодження (набряк зникає до моменту народження) [13]. А НСГ-ознаки деструктивних гіпоксично-ішемічних ушкоджень мозку, зареєстровані в перші 24 години життя, вказують на поганий прогноз (або ураження мозку було дуже тяжким або відбулося до пологів) [13, 15]. При розвитку первинного і вторинного гіпоксично-ішемічного ушкодження мозку формується так звана підгостра стадія, що проявляється різними НСГ-патернами (існують різні системи класифікації) [13, 15, 17].

Допплерометричні показники швидкості кровотоку мозкових артерій зазвичай використовуються як маркери мозкової перфузії. Індекс резистентності кровотоку церебральних артерій 0,55 або менше протягом 24–72 годин після народження має високу прогностичну цінність щодо несприятливих наслідків постішемічного ушкодження мозку [14, 18].

На сьогодні не доведено, що лікувальна гіпотермія змінює інтерпретацію НСГ-ознак деструктивних гіпоксично-ішемічних ушкоджень ЦНС [16]. Але залишається відкритим питання щодо того, як може змінюватись структура гіпоксично-ішемічних уражень мозку на тлі терапевтичної гіпотермії.

Метою дослідження було вивчення впливу терапевтичної гіпотермії на структуру нейросонографічних ознак деструктивних гіпоксично-ішемічних ушкоджень мозку в доношених новонароджених (вивчення структури деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень мозку внаслідок тяжкої асфіксії при народженні при проведенні терапевтичної гіпотермії в доношених новонароджених дітей порівняно з «нормотермічними» пацієнтами).

Матеріали та методи

Дослідження проводилось на базі відділення інтенсивної терапії новонароджених КЗ «Дніпропетровський спеціалізований клінічний медичний центр матері та дитини ім. проф. М.Ф. Руднєва ДОР». Дослідження за своїм видом було одноцентровим, когортним, ретроспективним. Проведення наукової роботи дозволено Комісією з питань біомедичної етики ДЗ «Дніпропетровська медична академія Міністерства охорони здоров’я України» та КЗ «Дніпропетровський спеціалізований клінічний медичний центр матері та дитини ім. проф. М.Ф. Руднєва ДОР».

Критеріями включення були: верифікований діагноз тяжкої асфіксії при народженні в доношених новонароджених дітей, ультразвукові ознаки деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень ЦНС.

Визначення ознак тяжкої асфіксії при народженні та показань до проведення терапевтичної гіпотермії, процедура гіпотермії здійснювалися відповідно до положень уніфікованого клінічного протоколу «Початкова, реанімаційна і післяреанімаційна допомога новонародженим в Україні» (наказ МОЗ України від 28.03.2014 № 225).

Патерни деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень визначались згідно з класифікацією R.E. Myers [17]. Патерн «майже тотальної асфіксії» (дифузного ішемічного ураження) характеризувався поширеними ділянками підвищеної ехогенності сірої і білої речовини, які з’являлись після 24–48 годин життя. Згідно з літературними даними, типовими причинами цього ураження є відшарування плаценти або випадіння петель пуповини. Діти з подібними ушкодженнями мають найбільш високий ризик смерті, значний ризик когнітивних і моторних порушень. Патерн «травми вододілу» (в тому числі парасагітальне ушкодження) характеризується зонами клиноподібної гіперехогенності в зонах «прикордонного кровозабезпечення» лобної частки, тім’яно-потиличної ділянки, перивентрикулярної ділянки. Причини цього ураження — часткова тривала асфіксія із супутнім ацидотичним станом, гіпоперфузія кори зон «прикордонного кровозабезпечення» основних артеріальних перфузійних територій. Пацієнти мають менш тяжкі наслідки, ніж при попередньому типі ураження, але наслідком кортикальної атрофії може бути дитячий церебральний параліч. Патерн первинного ушкодження білої речовини (субкортикального ушкодження) характеризується гіперехогенністю субкортикальної і перивентрикулярної білої речовини. Причини такого ушкодження — часткова асфіксія в анамнезі в умовах тривалої гіпоксії. При залученні в процес мозкової речовини внутрішніх капсул у пацієнтів формуються глобальна затримка розвитку, погіршення зору і судоми. Патерн часткової і майже тотальної асфіксії (ураження базальних гангліїв) характеризується ураженням (гіперехогенністю) базальних гангліїв із можливим залученням зон «вододілу» кори, вогнищевими інфарктами. Двостороннє ураження і більш висока інтенсивність ехогенності прогнозують гірші результати розвитку нервової системи і вищу летальність [13, 19–22].

Критеріями виключення були вроджені вади розвитку, ознаки нейроінфекцій, некомпенсовані метаболічні порушення, маса тіла при народженні менше 2500 г, вірогідні чинники неонатальної інфекції в анамнезі матері (хоріоамніоніт, фебрильна температура під час пологів, безводний період у випадку доношеної вагітності довше 17 год без призначення антибіотиків, тяжкі гострі інфекційні захворювання в матері на момент пологів).

До першої групи (група гіпотермії 1) були включені дані 12 доношених новонароджених, які мали ознаки тяжкої асфіксії, яким проводилась терапевтична гіпотермія (лікувались протягом 2014–2016 років, ведення згідно з наказом МОЗ України від 28.03.2014 № 225 «Початкова, реанімаційна і післяреанімаційна допомога новонародженим в Україні») і у яких були діагностовані ознаки деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень мозку. До другої групи (група гіпотермії 2) були включені дані 14 дітей із тяжкою асфіксією (ведення згідно з положеннями Наказу Міністерства охорони здоров’я України № 312 від 08.06.2007 «Про затвердження клінічного Протоколу з первинної реанімації та післяреанімаційної допомоги новонародженим»), яким проводилась лікувальна гіпотермія і які мали ознаки деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень мозку (спостереження протягом 2011–2013 років). До третьої групи (група нормотермії) були включені 24 доношені новонароджені дитини з тяжкою асфіксією (ведення згідно з положеннями наказу Міністерства охорони здоров’я України № 312 від 08.06.2007 «Про затвердження клінічного Протоколу з первинної реанімації та післяреанімаційної допомоги новонародженим»), яким не проводилась лікувальна гіпотермія і які мали ознаки деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень мозку (спостереження протягом 2009–2010 років). Необхідність розмежування першої та другої груп було обумовлено зміною клінічних протоколів ведення новонароджених з асфіксією.

У першу групу (групу гіпотермії 1) ввійшли 12 дітей (6 хлопчиків і 6 дівчаток) із гестаційним віком 39,0 ± 0,5 тижня, маса при народженні яких становила 3235 ± 84 г. Оцінка за шкалою Апгар (ОША) на першій хвилині життя становила 2,50 ± 0,42, на п’ятій — 4,64 ± 0,36, на десятій — 5,63 ± 0,34 бала.

В другу групу (групу гіпотермії 2) ввійшли 14 дітей (8 хлопчиків і 6 дівчаток) із гестаційним віком при народженні 40,4 ± 0,3 тижня, маса при народженні яких становила 3655 ± 19 г. ОША на першій хвилині життя — 2,07 ± 0,30, на п’ятій — 4,14 ± 0,39, на десятій — 5,28 ± 0,42.

В третю групу (групу нормотермії) ввійшли 24 дитини (14 хлопчиків і 10 дівчаток), які мали тяжку асфіксію при народженні й ознаки деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень ЦНС. Гестаційний вік дітей при народженні становив 40,00 ± 0,19 тижня, маса при народженні — 3524 ± 82 г. ОША на першій хвилині життя — 1,94 ± 0,24, на п’ятій — 3,37 ± 0,13, на десятій — 4,93 ± 0,22.

НСГ і допплерографію (показники кровотоку передньої мозкової артерії) виконували стандартним методом на 1-шу, 3-тю, 5-ту та 7-му добу життя.

Статистичну обробку даних проводили за допомогою стандартних пакетів прикладного статистичного аналізу Statistica for Windows v. 6.1. Розраховували статистичні критерії, які можуть бути використані для малих вибірок: точний критерій Фішера; H-критерій Краскела — Уолліса; коефіцієнт рангової кореляції Спірмена. Для всіх видів аналізу критичне значення рівня значущості (p) приймалося за < 0,05.

Результати

Ранні НСГ-ознаки набряку мозку реєструвались протягом 24–48 годин життя у всіх обстежених дітей. Ці ознаки включали посилену диференціацію сірої і білої речовини (ознаки набряку білої речовини), нечіткість церебральних борозен, звуження міжпівкульної щілини, базальних цистерн та шлуночків, зниження індексів резистентності мозкових артерій менше 0,6 [13, 18]. Патерни деструктивних гіпоксично-ішемічних ушкоджень були сформованими до 90-ї години життя (табл. 1).

У групах спостереження переважали ішемічні ураження базальних гангліїв, дифузні ішемічні ураження. Парасагітальні ураження та субкортикальна лейкомаляція реєструвались значно рідше.

Частка найбільш тяжких деструктивних уражень мозку (дифузних ішемічних ушкоджень) становила в першій групі 33,3 %, в другій — 35,7 %, в третій — 45,8 %. Вірогідні відмінності між групами щодо частоти формування дифузних ішемічних ушкоджень мозку не були виявлені (табл. 1).

Загалом у структурі деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень мозку у новонароджених після гіпотермії дифузні ішемічні ушкодження становили 34,6 %. Їх питома вага в структурі деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень вірогідно не відрізнялась від відповідного показника групи нормотермії (р = 0,385 згідно з підрахунком критерію Фішера).

Була проаналізована динаміка показників кровотоку передньої мозкової артерії в групах новонароджених дітей із дифузним ішемічним ураженням мозку за умови нормотермії та гіпотермії (табл. 2). Вірогідні відмінності були встановлені для індексу резистентності передньої мозкової артерії на третю добу життя (0,53 ± 0,05 — для групи нормотермії і 0,65 ± 0,04 — для групи гіпотермії). Ознаки реперфузії (зменшення індексу резистентності передньої мозкової артерії) реєструвались в обох групах, але при проведенні терапевтичної гіпотермії вони були відтермінованими).

Були проаналізовані взаємозв’язки (підрахунок коефіцієнта рангової кореляції Спірмена) між реєстрацією дифузного ішемічного ураження мозку та даними анамнезу, клінічними особливостями перебігу постасфіктичного періоду. В групі нормотермії факт формування дифузних ішемічних ушкоджень мозку мав вірогідні взаємозв’язки (р < 0,05) із відсутністю акушерських втручань (R = –0,46), потребою в тривалій вентиляційній підтримці дитини (R = 0,46), максимальною систолічною швидкістю кровотоку на другу (R = –0,81) та третю добу життя (R = –0,79), кінцевою діастолічною швидкістю кровотоку на третю добу життя (R = –0,84). В групі гіпотермії виявлялись вірогідні кореляційні зв’язки між реєстрацією дифузних ішемічних ушкоджень та перенесеними інфекційними захворюваннями матері під час вагітності (R = 0,63), первинною та вторинною слабкістю пологової діяльності (R = 0,69), високим рівнем парціального напруження кисню капілярної крові на момент початку гіпотермії (R = 0,64). Але були відсутніми зв’язки з показниками церебральної гемодинаміки.

Обговорення

Незважаючи на скорочення питомої ваги найбільш тяжких дифузних ішемічних ушкоджень мозку серед загальної кількості діагностованих деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень при запровадженні гіпотермії (45,8 % проти 34,6 %), статистичний аналіз не виявив вірогідних відмінностей між групами. Можливим поясненням цього факту може бути невелика кількість дітей у групах. Адже частота тяжкої гіпоксично-ішемічної енцефалопатії не є високою. В розвинених країнах ця патологія хоча й зустрічається приблизно у 2–3 випадках на 1000 живонароджених доношених дітей, проте залишається вагомим фактором довгострокової інвалідності [1, 3, 23].

Але, найімовірніше, слід враховувати різні можливості.

Дані рандомізованих досліджень доводять, що терапевтична гіпотермія поліпшує виживання дітей. Однак значна частина дітей все ще виживає з інвалідністю, незважаючи на лікування. Гостра, глобальна гіпоксія-ішемія може викликати ушкодження мозку з характерними змінами, які з’являються в різний час після її дії. Під час впливу гіпоксії-ішемії (первинної фази травми) зменшення постачання киснем і глюкозою призводить до недостатнього продукування високоенергетичних фосфатів. Зі свого боку, це викликає аноксичну деполяризацію і набряк, можливо, гострий лізис, клітин мозку. Якщо оксигенація може бути відновлена, то церебральний окисний метаболізм може частково або повністю відновитися до контрольних рівнів у латентній (терапевтичній) фазі. Після тяжкої асфіксії, незважаючи на нормальну оксигенацію мозку, за цим перехідним відновленням слідує прогресуюча недостатність окисного метаболізму, яка зазвичай починається приблизно через шість годин. Ця вторинна енергетична недостатність супроводжується цитотоксичним набряком, змінами церебральної гемодинаміки, програмованою загибеллю клітин. Ці події зазвичай тривають протягом приблизно 72 годин і пов’язані з гістологічними і нейровізуальними проявами пошкодження. Латентна (терапевтична) фаза в перші шість годин життя визначає можливість початку терапевтичної гіпотермії і запобігання вторинній програмованій загибелі клітин. Більш тяжкі гіпоксично-ішемічні ушкодження пов’язані з коротшою тривалістю латентної фази. Терапевтична фаза може закінчитись, а потім еволюціонувати у вторинну фазу ще до народження [23–25].

Тож дифузне ішемічне ушкодження обумовлюється насамперед первинними ушкодженнями, які призводять до глобальної загибелі нейронів, і тими ушкодженнями, фаза терапевтичного вікна при яких закінчилась до моменту народження [24]. І це визначає малу вірогідність скорочення питомої ваги цих структурних змін мозкової тканини внаслідок гіпотермії.

З другого боку, вірогідні відмінності показників мозкового кровотоку на третю добу життя в групах гіпотермії і нормотермії, наявність взаємозв’язків між розвитком дифузної ішемічної енцефалопатії та показниками мозкового кровотоку в перші дні життя в групі нормотермії та відсутність таких зв’язків у групі гіпотермії вказують на те, що потенціал запобігання вторинним реперфузійним ушкодженням зберігається і в цих випадках. Питання в тому, наскільки цей потенціал може бути реалізованим.

Згідно з останніми дослідженнями, сучасні протоколи терапевтичної гіпотермії практично оптимальні (не доведена ефективність інших режимів охолодження), кращий результат забезпечується більш ранньою діагностикою гіпоксично-ішемічного ушкодження і своєчасним проведенням гіпотермії. Необхідні подальші дослідження, щоб знайти шляхи поліпшення результатів гіпоксично-ішемічної енцефалопатії за рахунок додаткових нейропротекторних втручань [23, 24]. Наприклад, наявність взаємозв’язку між розвитком дифузної ішемічної енцефалопатії та високим рівнем парціального напруження кисню капілярної крові на момент початку гіпотермії обумовлює необхідність контролю регіонарної оксигенації мозку (церебральної оксиметрії) та додаткових заходів профілактики гіпероксії.

Висновки

Незважаючи на скорочення питомої ваги найбільш тяжких дифузних ішемічних ушкоджень мозку серед загальної кількості діагностованих деструктивних гіпоксично-ішемічних уражень при запровадженні гіпотермії, статистичний аналіз не виявив вірогідних відмінностей між групами. Адже розвиток дифузних ішемічних ушкоджень мозку насамперед обумовлений первинними асфіктичними ураженнями, які призводять до глобальної загибелі нейронів, або ж тими ураженнями, фаза терапевтичного вікна при яких закінчилась до моменту народження. Але вірогідні відмінності показників церебральної гемодинаміки доводять той факт, що потенціал лікувальної гіпотермії щодо запобігання вторинним реперфузійним ушкодженням зберігається і в цих випадках.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Інформація про внесок кожного автора: Мавропуло Т.К. — дизайн дослідження, статистична обробка матеріалів, аналіз отриманих даних, написання тексту; Соколова К.Ю. — збір та обробка матеріалів, написання тексту; Капшученко Н.С. — збір та обробка матеріалів.

Список литературы

1. Lee Y.K., Penn A., Patel M., Pandit R., Song D., Ha B.Y. Hypothermia-treated neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: Optimal timing of quantitative ADC measurement to predict disease severity. Neuroradiol J. 2016. 30(1). Р. 28-35. doi:10.1177/1971400916678229.

2. Jadas V., Brasseur-Daudruy M., Chollat C., Pellerin L., Devaux A.M., Marret S. The contribution of the clinical examination, electroencephalogram, and brain MRI in assessing the prognosis in term newborns with neonatal encephalopathy. A cohort of 30 newborns before the introduction of treatment with hypothermia. Arch Pediatr. 2014 Feb. 21(2). Р. 125-33. doi: 10.1016/j.arcped.2013.11.007.

3. Natarajan G., Pappas A., Shankaran S. Outcomes in childhood following therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic ence–phalopathy (HIE). Semin Perinatol. 2016. 40(8). Р. 549-555. doi:10.1053/j.semperi.2016.09.007.

4. Robertson C.M.T. Long term follow-up of term infants with perinatal asphyxia. In: Stevenson Benitz and Sunshine, editor. Fetal and Neonatal Brain Injury. 3^rd. Cambridge University, 2003. Р. 829-858.

5. Miller S.P., Ramaswamy V., Michelson D. et al. Patterns of brain injury in term neonatal encephalopathy. J Pediatr. 2005 Apr. 146(4). Р. 453-60. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.12.026.

6. Shankaran S., Laptook A.R., Ehrenkranz R.A. et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N. Engl. J. Med. 2005 Oct 13. 353(15). Р. 1574-84. doi: 10.1056/NEJMcps050929.

7. Мавропуло Т.К., Соколова К.Ю., Капшученко Н.С. Особливості розвитку дітей раннього віку, які перенесли асфіксію при народженні. Медичні перспективи. 2016. № 2. Ч. 1. С. 76-78. ISSN 2307-0404.

8. van Wezel-Meijler G., Steggerda S.J., Leijser L.M. Cranial Ultrasonography in Neonates: Role and Limitations. Seminars in Perinatology. 2010. 34 (1). Р. 28-38. https://doi.org/10.1053/j.semperi.2009.10.002.

9. Rutherford M., Counsell S., Allsop J. et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in term perinatal brain injury: a comparison with site of lesion and time from birth. Pediatrics. 2004 Oct. 114(4). Р. 1004-14. doi: 10.1542/peds.2004-0222.

10. Boichot C., Walker P.M., Durand C. et al. Term neonate prognoses after perinatal asphyxia: Contributions of MR imaging, MR spectroscopy, relaxation times, and apparent diffusion coefficients. Radiology. 2006. 239. Р. 839-848. doi: 10.1148/radiol.2393050027.

11. Bednarek N., Mathur A., Inder T., Wilkinson J., Neil J., Shimony J. Impact of therapeutic hypothermia on MRI diffusion changes in neonatal encephalopathy. Neurology. 2012 May 1. 78(18). Р. 1420-7. doi: 10.1212/WNL.0b013e318253d589.

12. Shankaran S. Hypoxic-ischemic encephalopathy and novel strategies for neuroprotection. Clin. Perinatol. 2012. 39. Р. 919-929. doi: https://doi.org/10.1016/j.clp.2012.09.008.

13. Salas J., Tekes A., Hwang M., Northington F.J., Huisman T.A. Head Ultrasound in Neonatal Hypoxic-Ischemic Injury and Its Mimickers for Clinicians: A Review of the Patterns of Injury and the Evolution of Findings Over Time. Neonatology. 2018. 114. Р. 185-197. https://doi.org/10.1159/000487913.

14. Merchant N., Azzopardi D. Early Predictors Following HIE. HIE supplement 2015. 57 (Suppl. 3). Р. 8-16. https://doi.org/10.1111/dmcn.12726.

15. Leijser L.M., Vein A.A., Liauw L., Strauss T., Veen S., Wezel-Meijler G. Prediction of short-term neurological outcome in full-term neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy based on combined use of electroencephalogram and neuro-imaging. Neuropediatrics. 2007. 38. Р. 219-227. doi: 10.1055 / s-2007-992815.

16. Jongeling B.R., Badawi N., Kurinczuk J.J. et al. Cranial ultrasound as a predictor of outcome in term newborn encephalopathy. Pediatr Neurol. 2002 Jan. 26(1). Р. 37-42. doi.org/10.1016/S0887-8994(01)00354-X.

17. Myers R.E. Four patterns of perinatal brain damage and their conditions of occurrence in primates. Adv. Neurol. 1975. 10. Р. 223-234.

18. Pinto P.S., Tekes A., Singhi S., Northington F.J., Parkinson C., Huisman T.A. White-gray matter echogenicity ratio and resistive index: sonographic bedside markers of cerebral hypoxic-ischemic injury/edema? J. Perinatol. 2012. 32. Р. 448-453. doi: 10.1038/jp.2011.121.

19. Swarte R., Lequin M., Cherian P., Zecic A., van Goudoever J., Govaert P. Imaging patterns of brain injury in term-birth asphyxia. Acta Paediatr. 2009. 98. Р. 586-592. doi: 10.1111/j.1651-2227.2008.01156.x.

20. Martinez-Biarge M., Diez-Sebastian J., Kapellou O., Gindner D., Allsop J.M., Rutherford M.A., Cowan F.M. Predicting motor outcome and death in term hypoxic-ischemic encephalopathy. Neurology. 2011. 76. Р. 2055-2061. doi: 10.1212/WNL.0b013e31821f442d.

21. Рasternak J.F., Gorey M.T. The syndrome of acute near-total intrauterine asphyxia in the term infant. Pediatr. Neurol. 1998. 18. Р. 391-398.

22. Yikilmaz A., Taylor G.A. Cranial sonography in term and near-term infants. Pediatr. Radiol. 2008. 38. Р. 605-616, quiz 718–609. doi: 10.1007/s00247-007-0692-x.

23. Wassink G., Davidson J.O., Dhillon S.K., Zhou K., Bennet L., Thoresen M., Gunn A.J. Therapeutic Hypothermia in Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Curr. Neurol. Neurosci Rep. 2019 Jan 14. 19(2). 2. doi: 10.1007/s11910-019-0916-0.

24. Davies A., Wassink G., Bennet L., Gunn A.J., Davidson J.O. Can we further optimize therapeutic hypothermia for hypoxic-ischemic ence–phalopathy? Neural. Regen. Res. 2019. 14. Р. 1678-83. doi: 10.4103/1673-5374.257512.

25. Bainbridge A., Tachtsidis I., Faulkner S.D. et al. Brain mitochondrial oxidative metabolism during and after cerebral hypoxia-ischemia studied by simultaneous phosphorus magnetic-resonance and broadband near-infrared spectroscopy. Neuroimage. 2014 Nov 15. 102. Pt 1. Р. 173-83. doi: 10.1016/j.neuroimage.2013.08.016.