Международный неврологический журнал №4 (106), 2019

Одной из ведущих проблем современного общества — как медицинской, так и социальной — является цереброваскулярная патология. Представляя одну из основных форм болезней цивилизации (наряду с психосоматикой и неврозами), сосудистые заболевания головного мозга занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран. При этом важно подчеркнуть, что подавляющее большинство (до 90 %) сосудистых заболеваний головного мозга относится к хроническим нарушениям мозгового кровообращения или хронической ишемии головного мозга (ХИГМ) на фоне атеросклеротических изменений церебральных сосудов [14], известной также под традиционным, но устаревшим названием «дисциркуляторная энцефалопатия».

Основой патогенеза как острых, так и хронических нарушений мозгового кровообращения и одновременно объектом направленной фармакологической коррекции в ангионеврологии является ишемический каскад — сложный многозвеньевой патофизиологический процесс, определяемый возникновением ишемического повреждения головного мозга и развитием реакций гипоксии.

Как же выглядит последовательность развития патологического процесса в рамках ишемического каскада?

Уже на начальных стадиях ишемии отмечаются выраженные сдвиги ионного гомеостаза — нарушения деятельности энергозависимого натриевого насоса и накопление внутриклеточного натрия и внеклеточного калия. Данный фактор в последующем может провоцировать отек и набухание астроглии, усугубляющие повреждение мозга. Следующим важным звеном в развитии ишемических нарушений является повышение концентрации кальция внутри нейронов, вызванное высвобождением кальция из митохондрий в условиях высокой концентрации натрия и свободных жирных кислот и из эндоплазматического ретикулума при недостатке аденозинтрифосфата (АТФ). Повышение концентрации внутриклеточного кальция вызывает активацию мембранных фосфолипаз, что приводит к разрушению фосфолипидных структур мембран и высвобождению свободных жирных кислот [22]. Одна из них — арахидоновая кислота — может метаболизироваться в простагландины, лейкотриены и тромбоксаны, обладающие разрушительным действием на ишемизированные ткани. Накопление простагландинов и тромбоксанов обусловливает также агрегацию тромбоцитов и усугубление нарушений микроциркуляции. Разрушение мембран вызывает изменение деятельности рибосом и нарушения синтеза белка, значительно снижающие адаптационно–компенсаторные возможности нейронов, и усугубляет нейрометаболические нарушения. Еще одним важным последствием ишемии и связанного с ней ослабления гликолиза является развитие лактат–ацидоза вследствие анаэробного метаболизма глюкозы в условиях недостатка кислорода. Деполяризация клеточных мембран приводит к высвобождению возбуждающих нейромедиаторов — глутамата и аспартата, что оказывает дополнительный нейротоксический эффект (феномен эксайтотоксичности). Глутамат активирует NMDA–рецепторы, способствующие дальнейшему входу ионов кальция в нейроны и выходу из них ионов калия, что вновь запускает описанный выше пато–биохимический каскад [5, 6, 20, 23]. И наконец, одним из важнейших последствий формирования ишемического каскада, в значительной степени определяющих развитие программируемой гибели клеток — апоптоза, является развитие оксидативного стресса, приводящего к активации перекисного окисления липидов, образованию свободных радикалов и дальнейшему нейротоксическому эффекту, прежде всего в отношении митохондриальных ферментов дыхательной цепи, что вызывает необратимые дегенеративные изменения внутри нейронов [7, 22].

Понятие окислительного, или оксидативного, стресса, лежащее в основе развития самых разных форм патологии, в настоящее время претерпело серьезные изменения, в результате чего его стали определять как состояние, при котором временно или постоянно установившаяся концентрация активных форм кислорода (АФК) нарушает реакции клеточного метаболизма и их регуляцию, а в последующем вызывает структурные повреждения компонентов клетки [17, 24]. Основной мишенью повреждающего действия АФК являются белки, нуклеиновые кислоты и липиды, а из структурно–функциональных компонентов клетки — наружные и внутренние (митохондриальные) мембраны. Поражение мембранных фосфолипидов следует признать важнейшей мишенью патологического воздействия АФК, результатом чего являются нарушение ионного транспорта через мембрану, поражение генетического субстрата митохондрий — мтДНК и последующие ее мутации и развитие реакций апоптоза, что приводит к деструкции и гибели клетки [19, 21]. При этом важно подчеркнуть, что в условиях длительной хронической ишемии мозга активность ферментов естественной антиоксидантной защиты — супероксиддисмутазы, каталазы, а также глутатиона — значительно снижается, что приводит к феномену срыва адаптации и неконтролируемому, прогрессирующему повреждающему действию АФК на нейроны мозга.

Таким образом, фармакотерапевтическая стратегия, направленная на предотвращение или торможение образования АФК, минимизацию их токсического влияния на нейроны, обоснованно может рассматриваться как незаменимое и важное направление в лечении ХИГМ, позволяющее воздействовать на фундаментальные механизмы повреждающего действия ишемического каскада и, соответственно, на ведущую клиническую симптоматику.

Здесь следует особо подчеркнуть тот факт, что наличие антиоксидантного эффекта в той или иной степени характерно для многих лекарственных препаратов нейропротекторного, нейрометаболического либо ноотропного типа действия, однако практически у всех из них упомянутый эффект не является основным и не позволяет обеспечить полномасштабное мультимодальное влияние на патофизиологические процессы, вызываемые АФК. Сегодня в клинической неврологической практике широко применяется только один препарат, который с полным правом может быть назван нейропротектором–антиоксидантом мультимодального типа действия, — этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС).

Что же определяет упомянутую популярность данного средства?

ЭМГПС представляет собой соль янтарной кислоты (ЯК) — одного из важнейших компонентов системы биохимических процессов, обеспечивающих накопление и утилизацию биоэнергетических резервов мозга, — цикла Кребса [16]. Кроме того, ЯК в форме сукцината является основой фермента сукцинатдегидрогеназы — важнейшего компонента физиологической антиоксидантной системы организма.

Однако в условиях длительной ишемии сукцинатзависимые процессы уже не могут поддерживаться на должном уровне за счет внутренних резервов организма, т.е. эндогенной ЯК, что ведет к усугублению энергодефицита клеток, активации перекисного окисления липидов, в частности мембранных фосфолипидов. Результатом этого являются нарушения естественной транспортно–защитной функции биологических мембран, повышение их микровязкости, изменение их проницаемости для различных ионов и в результате — изменения жизнедеятельности нейрона, а в дальнейшем его деструкция и гибель.

Все вышесказанное обусловливает целесообразность направленной фармакологической коррекции производными ЯК функций центральной нервной системы в условиях ишемии с помощью экзогенно вводимых ее препаратов в качестве мощных нейропротекторов, в частности ЭМГПС.

ЭМГПС — препарат с уникальным клинико–фармакологическим спектром, обладающий влиянием на нейрометаболические, нейромедиаторные и сосудистые механизмы, лежащие в основе нарушений мозгового кровообращения. Однако среди всего многообразия эффектов данного средства особо следует подчеркнуть его антиоксидантное действие. ЭМГПС — один из очень немногих нейропротекторов, который в условиях ишемии оказывает прямое защитное действие в отношении митохондрий, способствуя нормализации биохимических процессов окислительного фосфорилирования и интенсивности синтеза АТФ, прежде всего за счет своих антиоксидантных способностей [9, 12, 16]. ЭМГПС также повышает устойчивость нейронов к гипоксии, в первую очередь нейронов коры больших полушарий, в которых отмечена максимальная концентрация ЭМГПС [18], т.е. оказывает своеобразное фармакопрофилактическое действие. ЭМГПС не только активирует сукцинатдегидрогеназное окисление, но и восстанавливает активность ключевого окислительно–восстановительного фермента дыхательной митохондриальной цепи — цитохромоксидазы [16], так как в отличие от других нейропротекторов способен проникать внутрь митохондрий и работать непосредственно в их энергогенерирующей среде [18]. Таким образом, ЭМГПС является уникальным внутриклеточным корректором реакций утилизации глюкозы и функций митохондрий, что выгодно выделяет его среди других препаратов нейропротекторного типа действия.

Как эффективный антиоксидант широкого спектра действия, ЭМГПС ингибирует начальные стадии перекисного окисления липидов в нейрональных мембранах, ответственных за образование активных форм кислорода и появление токсических активных ионов железа Fe²⁺, и фермент супероксиддисмутазу [6]. В итоге ЭМГПС работает: 1) как блокатор образования свободных радикалов; 2) как ловушка уже образовавшихся свободных радикалов; 3) как активатор природной антиоксидантной системы мозга (сукцинатдегидрогеназа + глутатион). Реализуемый в результате подобного уникального тройного механизма действия мембранопротекторный эффект в отношении как внешних, так и внутренних — митохондриальных — мембран обес–печивает нормализацию кальциевого тока, содержания липидных фракций и соотношения холестерин/фосфолипиды [9].

Однако фармакологический потенциал ЭМГПС не исчерпывается описанными механизмами. Его антиоксидантные и антигипоксические свойства дополняются комплексным мембранопротекторным действием. ЭМГПС, модулируя активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимая фосфодиэстераза, аденилатциклаза, ацетилхолинэстераза) и рецепторных комплексов (ГАМК–бензодиазепиновый, ацетилхолиновый), способствует сохранению структурно–функциональной организации биомембран, транспорту нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи [8, 9, 13, 17]. Здесь важно подчеркнуть, что ЭМГПС активирует прежде всего те нейромедиаторные системы, которые в наибольшей степени страдают в условиях ишемии, — холин– и ГАМКергическую, с ослаблением которых связаны когнитивные и психоэмоциональные (тревога, эмоциональная лабильность) симптомы при ХИГМ.

В итоге ЭМГПС сочетает в своем механизме действия эффекты группы нейропротекторов в целом при сохранении направленного влияния на ключевые механизмы ишемии и гипоксии:

1) мультимодальный антиоксидантный;

2) антигипоксический;

3) мембраностабилизирующий;

4) нейромедиаторный.

Подобное многообразие фармакологических свойств данного средства нашло свое отражение в его клинических эффектах в рамках различных клинических форм ХИГМ. Можно выделить следующие основные группы симптомов, эффективно корригируемые при терапии ЭМГПС:

1) неврологический;

2) когнитивный;

3) психоэмоциональный;

4) астенический [1, 2, 9, 11, 15].

ЭМГПС при курсовом введении (3–4 недели) у пациентов с ХИГМ нормализует параметры двигательной активности (темп и ритм ходьбы, динамика и координация произвольных движений) на фоне улучшения общемозговой симптоматики (головная боль, головокружение) и существенного ослабления астенических проявлений (повышение физической и психической работоспособности, появление чувства бодрости, увеличение повседневной активности) [8, 11, 13, 15]. При оценке влияния ЭМГПС на когнитивные параметры у данного препарата выявляется комплексный ноотропный эффект, а именно улучшение основных показателей нейропсихологических тестов: увеличение количества заучиваемых слов, повышение точности, качества и темпа работы, уменьшение числа ошибок и т.д., т.е. благоприятное влияние на различные компоненты когнитивной сферы [1, 9, 11]. Выраженность когнитивных эффектов ЭМГПС позволяет обоснованно применять его даже на ранних стадиях сосудистой деменции [9].

Наконец, ЭМГПС в отличие от подавляющего большинства других препаратов–нейропротекторов обладает исключительно ценной в условиях ХИГМ способностью коррекции психоэмоциональной симптоматики — тревожности, депрессии, психоэмоциональной лабильности, существенно уменьшая выраженность всех видов аффективных расстройств [3, 9]. Таким образом, при применении ЭМГПС снижается потребность в сопутствующем назначении препаратов психотропного типа действия — анксиолитиков, антидепрессантов, тимостабилизаторов и др., а следовательно, уменьшаются и риски, связанные с полипрагмазией.

Также следует отметить, что описанные клинические эффекты ЭМГПС сочетаются с позитивной динамикой параметров мозгового кровообращения (улучшение микроциркуляции и венозного оттока, снижение периферической сосудистой резистентности) и биохимии крови (уменьшение в плазме крови концентраций малонового диальдегида — одного из конечных продуктов перекисного окисления и маркера его активности), что на уровне клинико–биохимических показателей подтверждает наличие у ЭМГПС непосредственного антиоксидантного действия в сочетании с нормализацией липидного спектра плазмы [13].

Наконец, важно подчеркнуть быстроту проявления эффектов ЭМГПС — достаточно быстро по сравнению с другими нейропротекторами, уже к концу 1–й недели терапии [8], что является существенным фактором сохранения приверженности к лечению и улучшения качества жизни у пациентов с ХИГМ.

Кроме того, обращает на себя внимание длительность сохранения положительной клинической динамики при терапии ЭМГПС (до 3,5 месяца) после окончания курса лечения [2]. В связи с этим сегодня ЭМГПС рассматривают не только как нейропротектор, но и как адаптоген центрального типа действия, обеспечивающий долгосрочную позитивную перестройку энергетического метаболизма мозга в условиях ишемии [2, 3].

Особого внимания заслуживают критерии безопасности ЭМГПС, по которым он превосходит большинство других нейропротекторов, а именно:

1) минимальный риск развития осложнений, отсутствие серьезных побочных эффектов (отмечены только редкие случаи тошноты, сухости во рту, сонливости, возбуждения или кожных аллергических реакций);

2) отсутствие фармакологического и клинического взаимодействия с другими лекарственными средствами (возможность безопасного применения в рамках комбинированной терапии, в том числе с другими нейропротекторами или препаратами соматического типа действия);

3) отсутствие возрастных изменений в процессе биотрансформации (возможность безопасного применения в пожилом и старческом возрасте).

Таким образом, ЭМГПС следует рассматривать как оптимальный нейропротектор–антиоксидант с комплексным мультимодальным механизмом действия и разнообразными клиническими эффектами, что определяет перспективы его широкого применения в неврологической практике.

Среди препаратов ЭМГПС на фармацевтическом рынке Украины внимания заслуживает отечественный препарат Динар, производимый в полном соответствии с критериями GMP, оптимально сбалансированный по показателю цена/качество и при этом являющийся одним из наиболее доступных препаратов ЭМГПС в Украине.

Рекомендованная схема лечения ХИГМ Динаром:

а) в фазе декомпенсации — в/в (струйно или капельно) по 100 мг 2–3 раза в сутки 14 дней с переходом на в/м путь введения в дозе 100 мг в сутки на протяжении последующих 14 дней;

б) при профилактическом лечении — в/м по 100 мг 2 раза в сутки курсом 10–14 дней.

При этом какой–либо сложной процедуры титрования дозы либо ее коррекции в зависимости от возраста пациента не требуется.

В итоге сегодня роль и значение нейропротекции и ее важнейшего компонента — антиоксидантной фармакотерапии при ХИГМ — не подлежит сомнению. Выбор соответствующего ее инструмента должен базироваться не на эмпирических предпочтениях, а на имеющейся серьезной доказательной базе механизмов действия, клинико–фармакологических эффектов и клинических преимуществ того или иного препарата. Именно исходя из этих критериев, ЭМГПС (Динар) заслуживает занять значимое место в арсенале средств лечения ХИГМ и в ангионеврологии в целом.

Конфликт интересов. Не заявлен.