Журнал «Почки» Том 8, №3, 2019

Инфекции нижних мочевыводящих путей и, в частности, острый цистит (ОЦ) остаются серьезной проблемой здравоохранения, затрагивающей физическое здоровье женщины и ее сексуальную жизнь. Эффективное лечение ОЦ остается междисциплинарной проблемой, а затраты ложатся на систему здравоохранения и пациентов.

Считается, что каждая женщина один раз в жизни переносит ОЦ. По данным МЗ Украины, у 25–50 % женщин, которые перенесли ОЦ, развивается его рецидив в течение года [1].

Большинство рецидивов возникают в первые 3 месяца после излечения предшествующего эпизода. Более 60 % случаев острого неосложненного цистита остается без должного лечения. В случае самопроизвольного излечения неосложненного цистита заболевание рецидивирует в течение года почти у половины женщин [2].

Ранее проблему хронического цистита связывали исключительно с ростом устойчивости уропатогенных штаммов E.coli (возбудитель в 85–95 % случаев) к антибактериальным препаратам, которые традиционно широко назначают при инфекциях мочевыводящих путей. Очень часто уровень резистентности к некоторым средствам антибактериальной терапии достигает 30–50 % [3].

При этом все больше внимания в последнее время исследователями уделяется роли уротелия в патогенезе хронизации цистита. Слизистая оболочка мочевого пузыря обладает бактериостатической активностью, особенно по отношению к кишечной палочке, благодаря выработке специфических мукополисахаридов и секреторного IgA, а неповрежденный уротелий обладает значительной фагоцитарной активностью [2]. Однако нарушение уродинамики, снижение неспецифической и специфической иммунной защиты, бесконтрольное использование антибиотиков приводят к образованию бактериальных пленок на слизистой мочевого пузыря [4], а также внутриклеточных бактериальных сообществ (intracellular bacterial communities), которые располагаются в эпителии под биопленкой. Последние являются важнейшей причиной рецидивов острого цистита и трудно поддаются антибактериальной терапии, так как для достижения эффекта требуется концентрация антибиотиков, в 1000–1500 раз превышающая эффективную для планктонной формы возбудителя [5].

Проблема хронической инфекции, рецидивов цистита и резистентности возбудителя требует новых решений. Одним из предложенных вариантов стала фотодинамическая терапия [6]. Изучались различные фотосенсибилизирующие агенты — от йодида калия до метиленового синего [7]. Веществом с наиболее активным проникновением в толщу уротелия, бактериальных пленок и внутриклеточные бактериальные сообщества был признан метилтиониния хлорид (МТХ) [8, 9]. Это производное фенотиазина относится к списку жизненно важных препаратов ВОЗ при лечении метгемоглобинемии благодаря мощнейшему восстановительному действию (способности отдавать электроны). Бактерицидное и уросептическое действие МТХ, как и возможность применения при малярии, были известны достаточно давно. Анализировался опыт применения метиленового синего при септическом шоке в «Медлайн» и Кокрановской базе данных. Данных для выявления влияния на прогноз было недостаточно, но было отмечено достоверное повышение системного артериального давления, снижение потребности в вазоконстрикторах [10].

Причиной активного изучения МТХ в урологии в XXI веке стали его восстановительные свойства, а также выдающаяся способность проникновения в глубокие слои эпителиальной ткани. В последнее время все активнее используется фотосенсибилизирующий потенциал метилтиониния в урологии при фотодинамической терапии с лазерным излучением для лечения онкологических заболеваний, когда отличия окрашивания здоровой и атипичной ткани позволяют лазерному излучению с филигранной точностью нейтрализовать опухолевые клетки.

Фотодинамическая терапия с применением МТХ позволяет убирать биопленки с Pseudomonas aeruginosa, что показано в исследовании [11].

МТХ оказывает прямое ингибирующее влияние на формирование и рост биопленок Candida albicans, что показано в исследовании 2018 г. Особенностью данного исследования стало подтверждение действия МТХ без дополнительного облучения лазером [12].

Одними из первых информацию о наличии бактерицидного действия МТХ без лазерного облучения опубликовали в 2001 г. исследователи из Миннесоты [13].

Бактерицидный эффект без наличия лазерного облучения в 2006 г. подтвердила исследовательская группа проф. Nikolaos S. Soukos из Массачусетса [14]. Выводы исследователя («Гидрофильные свойства МТХ, малый молекулярный вес и положительный заряд позволяют ему проникать через порин-протеиновые каналы внешней мембраны грамнегативных бактерий. МТХ взаимодействует преимущественно с отрицательно заряженными макромолекулами полисахаридов, образует димерные соединения, которые и применяются в процессе фотосенсибилизации») звучат чрезвычайно актуально для практических врачей-урологов, так как именно грамнегативная E.coli продолжает оставаться основной причиной цистита.

Упомянутая выше способность МТХ проникать в эпителий и уничтожать биопленки Candida albicans изучена проф. Ying-Ying Huang [7]. Эта работа опубликована в 2018 г. с выводами о том, что данная процедура лечения инфекций мочевыводящих путей без использования антибиотиков может иметь клиническое применение либо в качестве самостоятельной терапии, либо в качестве дополнения к антибиотикотерапии. На рис. 1 показаны внутриклеточные бактериальные ассоциации, а также повреждения уротелия. Таким образом, в экспериментальной модели цистита доказана способность МТХ разрушать бактериальные пленки и облегчать экстернализацию — устранять возбудителя, находящегося в глубоких слоях переходного эпителия мочевого пузыря.

Следует сказать о важности биопленок в патогенезе катетер-ассоциированных инфекций мочевыводящих путей. Катетеры в мочевом пузыре повреждают уротелий, увеличивая количество зон для связи с бактериальными адгезинами, повышается объем остаточной мочи за счет ее скопления ниже просвета катетера, биопленки формируются уже на 1–3-й день стояния катетера и в последующем достигают мочевого пузыря. Исходно биопленки состоят из монослоя микроорганизмов, но в дальнейшем они становятся полимикробными, особенно при длительной катетеризации. Сформированная биопленка защищает микроорганизмы от действия антибиотиков: бактерии в биопленке обычно выживают при содержании антимикробных агентов в концентрации, в 1000–1500 раз превышающей бактерицидную концентрацию для планктонных форм этих же микроорганизмов. Это объясняется: 1) присутствием защитного слоя экзополисахаридов, составляющего основу биопленки (микроорганизмы могут составлять 10–25 % биопленки, и 75–90 % таковой составляет матрикс из полисахаридов); 2) большой изменчивостью микроорганизмов внутри пленки (обмен генетическим материалом между микроорганизмами в пределах биопленки выше, чем у планктонных форм, поэтому гены антибактериальной резистентности и факторов вирулентности распространяются быстрее); 3)  формированием внутри поверхностных клеток уротелия мочевого пузыря так называемых внутриклеточных бактериальных сообществ (intracellular bacterial communities), защищенных биопленкой. Они представляют проблему для клиницистов, так как выдерживают 3–10 дней антибиотикотерапии и заставляют искать средства для экстернализации (изгнания) возбудителей из толщи уротелия.

На мировом рынке уже присутствует несколько комбинированных средств для лечения острого цистита и профилактики его рецидивов с МТХ. Исследование одного из таких средств было опубликовано в 2008 г. [15] и продемонстрировало, что МТХ достоверно уменьшал частоту рецидивов цистита через 3 и 6 месяцев. В Украине МТХ доступен в составе комбинированного средства Пембина-Блю, в котором метилтиониний дополнен растительными экстрактами.

Исследования бактерицидной активности МТХ показали необходимость сравнительно невысокой концентрации МТХ в жидкости для прекращения роста как патогенных бактерий [16], так и грибов Candida albicans [17].

Такое уникальное сочетание трех свойств — глубоко проникать в эпителий, разрушать биопленку и демонстрировать бактерицидный эффект — заставляет обратить пристальное внимание на препараты с МТХ для лечения основных симптомов цистита: дизурии, боли при мочеиспускании — и снижения риска рецидивов.