Журнал «Почки» Том 8, №3, 2019

Введение

В 2018 г. рекомендации ЕАU по лечению острого неосложненного цистита не изменились: препаратами 1-й линии терапии по-прежнему остаются фосфомицина трометамол в однократной дозировке 3 г, нитрофурантоин макрокристаллический и пивмециллинам, который, правда, недоступен для применения в Украине.

Ранее эксперты EAU в качестве альтернативных препаратов для лечения острого неосложненного цистита рекомендовали использовать фторхинолоны, но в рекомендациях 2017 г. в качестве альтернативы предлагаются цефалоспорины (цефадроксил) (LE: 1b, GR: B). Если говорить о рецидивирующих инфекциях нижних мочевых путей (РИНМП), то для эмпирической терапии не рекомендованы аминопенициллины из-за высокой резистентности E.coli, цефалоспорины и фторхинолоны — из-за побочных эффектов, включая негативный коллатеральный эффект и селекцию резистентности. Указанные группы препаратов рекомендуется применять при РИНМП в тех случаях, когда к ним выявлена чувствительность уропатогенов. Обращаясь к вопросу о рационализации терапии, многие эксперты подчеркивают опасность самолечения, результатом которого зачастую становится появление полирезистентных штаммов (ЕАU-2018).

Для пациенток с РИНМП главная задача — увеличение безрецидивного периода. Основой лечения должно быть выявление факторов риска, приводящих к повторным обострениям инфекционного процесса, и, соответственно, их устранение. Если ранее профессиональные ассоциации рекомендовали антибиотикопрофилактику длительными низкодозными курсами, то сейчас такой подход к профилактике рецидивов пересмотрен. В рекомендациях EAU (с 2016 г.) подчеркивается, что следует отдавать предпочтение неантибактериальным методам профилактики, назначая антибиотики для профилактики только в тех случаях, когда методы неантибактериальной профилактики не приводят к успеху (LE: 1a, GR: A). Как отмечено в недавнем обзоре о «серых зонах в лечении урологических инфекций», известны многие факторы риска: сексуальное поведение, гормональный статус, особенности вагинальной флоры и другие. Однако, как отмечают авторы публикации, единое мнение о патогенезе рецидивов отсутствует, и антибиотики назначаются необоснованно часто «из лучших побуждений» [4].

В период антибиотикопрофилактики, как правило, пациентки чувствуют себя удовлетворительно, но вскоре после отмены лечения у половины пациенток в течение 3–6 мес. возникают рецидивы заболевания. Негативная сторона длительной низкодозной антибиотикопрофилактики — развитие мультирезистентных штаммов бактерий, стимулирование биопленкообразования, развитие аллергических реакций и различных форм дисбактериоза. Поэтому в настоящее время в первую очередь следует рассматривать меры профилактики без использования антибиотиков [2–4, EAU-2019].

В рекомендациях 2019 г. снова сделан акцент на устранении факторов риска и иммунопрофилактике, которая имеет большую доказательную базу и эффективна у этой группы пациенток. Но насколько приемлемо проводить исключительно симптоматическую терапию и в каких случаях это оправданно? Во время одного из обострений, конечно же, не говоря о полном отказе от антибиотиков, вполне оправданно проведение симптоматической противовоспалительной терапии в монорежиме, что было доказано в исследовании, проведенном в 2010 г. J. Bleidorn et al. [5]. Ученые оценивали степень разрешения симптомов на 4-й день при лечении ибупрофеном в сравнении с ципрофлоксацином. Были получены аналогичные результаты в двух исследуемых группах пациенток. Также проводились исследования возможности применения фитопрепарата Канефрон^® Н, который обладает комплексным противовоспалительным, спазмолитическим, мочегонным действием, в качестве монотерапии с положительным результатом. Кроме того, нередкую клиническую ситуацию, когда симптоматическая терапия приводит к разрешению симптомов с нормализацией показателей анализа мочи, но в посеве продолжает определяться возбудитель, правомерно рассматривать как бессимптомную бактериурию, лечение которой в настоящее время не рекомендуется. Все сказанное выше в пользу отказа от антибиотиков не должно касаться тех ситуаций, когда антибактериальная терапия действительно необходима.

Но не менее важная, хотя и не так часто обсуждаемая проблема — это полнота следования специалистов международным и национальным рекомендациям. В последнее время в литературе опубликовано несколько исследований из Европы, показывающих низкую приверженность врачей к соблюдению европейских рекомендаций. Так, в исследовании C. Llor et al. [6] было выявлено, что только в 17 % случаях острого неосложненного эпизода РИНМП в качестве 1-й линии эмпирической терапии использовался препарат, рекомендованный европейскими протоколами (EAU-2016, 2017).

Но, безусловно, главное — не просто назначать соответствующее лечение с учетом рекомендаций, а сделать первичным установление причины нарушения мочеиспускания у женщины, оценить весь спектр факторов риска и поставить точный диагноз для подбора адекватной патогенетической и этиологической терапии.

Спектр возбудителей неосложненных инфекций верхних и нижних отделов мочевыводящих путей сходен: основной патоген — E.coli (до 90 %), 2-й по распространенности — Staphylococcus saprophyticus (до 15 %), гораздо реже встречаются Klebsiella spp., Proteus mirabilis. В госпитальной флоре больший процент Proteus spp., Klebsiella spp. и Enterococcus spp.; чаще встречается Pseudomonas aeruginosa. Эти данные об этиологическом факторе амбулаторной и нозокомиальной инфекции и ее чувствительности к антибактериальной терапии играют главную роль при эмпирическом выборе антимикробного лечения. Длительное время считалось, что E.coli — едва ли не единственный патоген, ведущий к ИМП. Однако сейчас мы знаем, что это не всегда соответствует действительности, особенно если речь идет о хронических и рецидивирующих циститах [2–5, EAU-2017].

Актуальность проблемы не вызывает сомнений:

— 40 % женщин перенесли ИМП хотя бы 1 раз в жизни;

— 30 % женщин с ИМП в возрасте < 26 лет;

— половые отношения предположительно являются причиной 30–40 % ИМП у сексуально активных женщин;

— у 20–30 % взрослых женщин возникают рецидивные ИМП (≥ 3 случаев ИМП в год или ≥ 2 случаев за 6 мес.) [1, 3, 5, EAU-2016].

Особую озабоченность у экспертов ВОЗ вызывает документально подтвержденное распространение в различных регионах патогенов, являющихся возбудителями таких инфекционных заболеваний, как сепсис, диарея, пневмония, гонорея и инфекции мочевыводящих путей, резистентных к самым современным антибиотикам «последней линии».

«Большую опасность представляет возбудитель инфекций мочевыводящих путей Escherichia coli, устойчивый к одному из самых распространенных классов противобактериальных средств — фторхинолонам. Сегодня во многих регионах мира фторхинолоны неэффективны более чем в половине случаев. Мир вступает в эпоху, когда антибиотики теряют эффективность. Необходимо принимать меры для улучшения профилактики инфекций» (из доклада ВОЗ «Устойчивость к противомикробным препаратам: глобальный доклад по эпиднадзору», 144 страны, 2013 г.).

В связи с этим актуальным представляется исследование, направленное на выявление возможностей фитотерапии у пациенток с острым неосложненным циститом.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности и безопасности применения повышенных дозировок препарата Канефрон^® Н при неосложненном цистите у женщин в реальной клинической практике. Критериями эффективности лечения были изменения симптоматики и лабораторных показателей по данным общего анализа и посева мочи

Материалы и методы

В нашем исследовании приняли участие 60 женщин с диагнозом «острый неосложненный цистит». Средний возраст больных составил 29,0 ± 1,8 года (от 19 до 51 года). Только 5 (22,7 %) женщин принимали антибиотики в течение одного года перед включением в исследование. Наше исследование представляло проспективную наблюдательную программу и проводилось в соответствии со стандартной практикой лечения. В зависимости от схемы лечения все пациентки были случайным образом распределены на 2 группы.

Группа 1 (n = 30) получала лечение Канефроном Н в стандартных дозировках (50 капель 3 раза в день в течение 7 дней) + общие рекомендации по диете и общим ограничениям. Антибактериальная терапия назначалась в случае, если улучшение симптоматики не наступало в течение 3 дней.

Группа 2 (n = 30): двойная дозировка Канефрона Н капли (100 капель 3 раза в день в течение 7 дней) + общие рекомендации по диете и общим ограничениям. Антибактериальная терапия назначалась в случае отсутствия облегчения симптоматики в течение 3 дней.

Мы включали в исследование женщин с неосложненной инфекцией нижних мочевых путей в возрасте от 18 до 55 лет с наличием выраженной симптоматики заболевания (боль при мочеиспускании, учащение при мочеиспускании, императивные позывы на мочеиспускание) — более 6 баллов по анкетам оценки симптоматики, с наличием лейкоцитурии и давностью симптомов не более 3 дней до начала лечения.

Критериями исключения стали признаки осложненной инфекции мочевых путей (нарушение оттока мочи, конкременты в мочевых путях, аномалии мочевой системы, состояние после операций на тазовых органах, нейрогенные расстройства мочеиспускания), признаки острого пиелонефрита (лихорадка, боли в пояснице), беременность, прием любых антибактериальных препаратов менее чем за 4 недели до включения, аллергия на компоненты Канефрона Н, тяжелые сопутствующие соматические заболевания, синдром хронических тазовых болей. Выраженность симптоматики острого цистита — боли при мочеиспускании и над лоном, императивные позывы и учащение мочеиспускания — оценивали на основе анкетирования больных.

На визите 1 (день 0) врач оценивал соответствие больной критериям включения, отсутствие критериев исключения, с помощью анкетирования оценивал выраженность симптоматики, собирал анамнез, оценивал результаты лабораторного исследования (общий анализ мочи) и принимал решение о назначении лечения Канефроном Н. Препарат назначали по 50 капель 3 раза в день в течение 2 недель (1 флакон).

На 3-й день (визит 2) после визита 1 и начала лечения Канефроном Н проводили анкетирование больных для оценки симптоматики заболевания, наличия нежелательных явлений и необходимости назначения антибактериальной терапии.

На визите 3 (день 7) наряду с анкетированием больных, оценкой наличия нежелательных явлений и необходимости назначения антибиотиков выполняли лабораторное исследование — общий анализ мочи. Посев мочи выполняли в соответствии со сложившейся в центре клинической практикой.

На визите 4 (день 30) оценивали окончательные результаты лечения на основе выраженности симптоматики, наличия нежелательных явлений, результатов общего анализа мочи (у части больных — по данным посева мочи), необходимости назначения антибиотиков.

Результаты и обсуждение

Лечение препаратом Канефрон^® Н приводило к объективному улучшению симптоматики острого цистита. В начале лечения средний балл симптоматики у пациенток 1-й группы составил 8,36 ± 0,82, на 3-й день лечения — 5,28 ± 0,92, на 7-й день лечения — 2,8 ± 1,1. При оценке состояния в период наблюдения (30-й день после начала терапии Канефроном Н) значимой симптоматики отмечено не было — средний балл составил 0,43 ± 0,56 (рис. 1).

Динамика среднего балла симптоматики у пациенток 2-й группы, получающих двойную дозировку препарата Канефрон^® Н, была следующей: 8,06 ± 0,78 в начале лечения, 3,83 ± 0,1 на 3-й день лечения и 1,7 ± 0,9 на 7-й день лечения соответственно. При оценке симптоматики в фазе наблюдения (30-й день после начала терапии Канефроном Н) значимой симптоматики отмечено не было — средний балл симптоматики составил 0,48 ± 0,64.

Анализируя полученную динамику симптоматики острого цистита у пациенток двух групп, можно сделать вывод об эффективности и безопасности Канефрона Н, как и о более выраженном эффекте уменьшения симптоматики у пациенток 2-й группы по сравнению с пациентками, принимавшими стандартные дозировки Канефрона Н. При этом важно отметить отсутствие статистически значимой разницы между группой 2 (Канефрон^® Н 100 капель 3 раза в день) и группой 1 (Канефрон^® Н 50 капель 3 раза в день).

Динамика лейкоцитурии выглядела следующим образом. Среди пациенток 1-й группы на 7-й день лечения по данным исследования мочи методом микроскопии лейкоцитурия была выявлена у 24 (80 %) больных, а к 30-му дню после начала приема Канефрона Н (фаза наблюдения) — у 11 (36,6 %) больных (p < 0,05). Среди пациенток 2-й группы, принимающих повышенную дозировку Канефрона Н, на 7-й день лечения по данным исследования мочи методом микроскопии лейкоцитурия была выявлена у 17 (56,66 %) больных, а к 30-му дню после начала приема Канефрона Н (фаза наблюдения) — у 7 (23,3 %) больных (p < 0,05) (рис. 2).

Динамика лейкоцитурии у пациенток этих групп свидетельствует о высокой эффективности Канефрона Н с преимуществом у пациенток 2-й группы, принимающих двойную дозировку препарата. При этом эффективность повышенных дозировок Канефрона Н по сравнению со стандартной статистически значима.

Кроме того, Канефрон^® Н продемонстрировал статистически значимую антибактериальную активность при остром цистите. Так, до начала терапии рост МО в титре более 100 000 единиц был обнаружен у 100 % больных обеих групп, а через 2 недели после лечения (на 30-й день наблюдения) среди пациенток 1-й группы — у 12 (40 %) (p < 0,05) и среди пациенток 2-й группы — у 7 (23,3 %).

За время наблюдения побочных реакций/нежелательных явлений не отмечалось ни в одной из групп, что, возможно, связано с недостаточностью количества пациентов в группах для оценки параметра переносимости.

Хорошую переносимость и безопасность Канефрона Н отмечали и другие исследователи [2, 5]. Ряд авторов отметили значительную эффективность Канефрона Н в профилактике рецидивов неосложненной инфекции нижних мочевых путей [5]. При этом мы смогли найти 2 публикации, в которых показана возможность использования Канефрона Н для проведения монотерапии острого цистита у женщин [2, 6]. В первом исследовании, CanUti-2 D. Ivanov et al. (2015), применение Канефрона Н в стандартной дозе в течение 7 дней приводило к выраженному улучшению симптоматики острого цистита. Симптоматика заболевания, определяемая по аналогично используемой в нашей работе шкале, снизилась с 7,2 до 1,7 балла к 7-му дню лечения, по данным R.E. Amdiy (2016) — с 8,05 до 2,9 балла.

По нашим данным, симптоматика к 7-му дню лечения в 1-й группе снизилась с 8,05 до 2,7 балла, таким образом, уменьшение симптоматики, по данным D. Ivanov et al. (2015) и R.E. Amdiy (2016), после 7 дней лечения Канефроном Н было сопоставимым. А вот у пациенток 2-й группы с двойной дозировкой фитопрепарата было отмечено более выраженное улучшение симптоматики на 3-й и на 7-й день.

Обращает на себя внимание, что, по данным D. Ivanov et al. (2015), на 37-й день от начала лечения в фазе наблюдения выраженность симптоматики после 1 недели лечения Канефроном Н составила 0,5 балла, а по результатам R.E. Amdiy (2016) — 0,1 балла. По нашему мнению, это обусловлено более длительным, двухнедельным, применением Канефрона Н в работе R.E. Amdiy (2016).

Наряду с симптоматическим улучшением отмечена положительная динамика лабораторных показателей в обеих группах: частота лейкоцитурии достоверно снизилась к 30-му дню после начала терапии на 64 % в 1-й группе и была выявлена у 11 (36 %) пациенток. Аналогичные результаты были получены D. Ivanov et al. (2015). По их данным, частота лейкоцитурии снизилась с 82,4 до 29,6 % к 7-му дню и до 22,3 % к 37-му дню лечения. Некоторые различия можно объяснить методом определения лейкоцитурии. В нашей работе использовалась микроскопия мочи, в работе D. Ivanov et al. (2015) — метод тест-полосок.

По данным R.E. Amdiy (2016), к 37-му дню бактериурию выявляли у 28,6 % больных, по данным D. Ivanov et al. (2015) — у 50,4 % больных. Низкая частота выявления бактериурии в проведенном R.E. Amdiy (2016) исследовании связана, возможно, с более длительным курсом лечения Канефроном Н.

Выводы

Фитопрепарат Канефрон^® Н является эффективным и хорошо переносимым альтернативным антибиотикам препаратом в лечении неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин.

Увеличение дозировки Канефрона Н до 100 капель 3 раза в день позволяет несколько повысить скорость ликвидации симптомов острого цистита по сравнению со стандартной дозой. Полученные результаты позволяют обсуждать возможность сокращения использования антибиотиков.

Однако схема назначения препарата Канефрон^® Н и апробированная нами двойная дозировка как метод монотерапии острого цистита относятся к препарату в форме капель, а для распространения опыта на таблетированную форму Канефрона Н необходимо изучение в отдельном исследовании.

Конфликт интересов. Не заявлен.