Международный неврологический журнал №5 (107), 2019

В связи со значительной частотой развития, высоким процентом инвалидизации и смертности проблема церебрального ишемического инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость. Ежегодно в мире инсульт переносят около 10 млн человек, в Украине — 110–120 тыс. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям (World Development Report), в большинстве стран инсульт занимает 2–3–е место в структуре общей смертности населения, в Украине — второе, уступая лишь кардиоваскулярной патологии. Инсульт — лидирующая причина инвалидизации населения: у более 50 % пациентов, перенесших инсульт, сохраняется неврологическая симптоматика; лишь 20 % возвращаются к прежней профессиональной деятельности.

На сегодняшний день одним из основных направлений в лечении ишемического инсульта является терапевтическая реперфузия, другим — применение нейропротективной терапии, призванной решить две проблемы в остром периоде инсульта: увеличить период терапевтического окна для пациентов, которым показана реперфузия, и остановить каскад патологических реакций, приводящих к отдаленным последствиям ишемии.

22–24 апреля в г. Трускавце при поддержке Национальной академии медицинских наук и Министерства здравоохранения Украины состоялась XXI Международная научно–практическая конференция «Междисциплинарные вопросы в современной неврологии». В ней приняли участие более 500 специалистов из Украины, Грузии, Армении, Казахстана, США, Польши. В рамках конференции рассматривались актуальные вопросы диагностики и лечения болезней периферической нервной системы, нейроинфекций, черепно–мозговых травм, нейродегенеративных болезней, острых и хронических цереброваскулярных заболеваний, в том числе особое внимание уделялось тактике ведения пациентов с острым ишемическим инсультом.

Заведующая отделом сосудистой патологии головного мозга ГУ «Институт геронтологии им. Д. Ф. Чеботарева НАМН Украины», член–корреспондент НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Светлана Михайловна Кузнецова (г. Киев) выступила с докладом «Патогенетическая гетерогенность ишемического инсульта». Светлана Михайловна сообщила, что за последние 10 лет заболеваемость инсультом в Украине выросла в 1,5 раза, занимая одно из первых мест среди стран постсоветского пространства. Это определяет актуальность данной проблемы не только для неврологов, но и для врачей других специальностей — кардиологов, генетиков, терапевтов. На протяжении последних 15 лет известно, что ишемический инсульт — гетерогенное заболевание, имеющее несколько патогенетических подтипов — атеротромботический (АТИ), кардиоэмболический (КЭИ), лакунарный. Такое деление чрезвычайно важно, поскольку профилактика, лечение и реабилитация пациентов, перенесших инсульт, должны проводиться с учетом природы заболевания.

Наиболее распространенными подтипами ишемического инсульта являются атеротромботический (40–50 %) и кардиоэмболический (20–25 %). За последние 10 лет частота КЭИ выросла на 15–20 % в общей структуре инсультов. Кроме того, отмечается значительное омоложение данной патологии и ее распространенность среди мужчин молодого и среднего возраста.

Далее профессор отметила, что подтипы инсульта отличаются не только клиническими проявлениями, но и обусловлены различными генетическими факторами риска. Основными причинами кардиоэмболических инсультов выступают пароксизмальная и постоянная форма мерцательной аритмии, фибрилляция предсердий, постинфарктный кардиосклероз и ревматические пороки сердца; атеротромботического — атеросклероз. Также было установлено, что нарушения мозгового кровообращения имеют большую выраженность у пациентов с фибрилляцией предсердий, чем у больных, страдающих атеросклерозом, что еще раз свидетельствует о необходимости междисциплинарного подхода к решению данной проблемы.

Анализ банка данных пациентов, перенесших кардиоэмболический и атеротромботический подтипы ишемических инсультов, показал, что при КЭИ тяжелее протекает острый период и выше уровень смертности. У больных с КЭИ более выражены изменения кровообращения в интра– и экстракраниальных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов, чем у больных с АТИ. Результаты исследований свидетельствуют о патогенетических особенностях структуры биоэлектрической активности головного мозга. Корреляционный анализ установил, что при КЭИ отмечается достоверно меньше взаимосвязей между показателями церебральной гемодинамики и биоэлектрической активностью головного мозга, чем при АТИ, что свидетельствует о более узком диапазоне межсистемных связей у больных КЭИ. Это обусловливает необходимость более активной терапии при КЭИ.

Затем профессор подчеркнула, что важное место в комплексной терапии инсультов занимают средства метаболического действия, что обусловлено нарушением метаболизма головного мозга, развивающимся вследствие каскада ишемии. При этом отмечается недостаточность холина и нарушение энергетического обмена.

Цитиколин — незаменимый предшественник фосфатидилхолина, входящего в состав нейрональных мембран; является донором холина, участвующего в синтезе нейромедиатора ацетилхолина. Нейропротекторное действие цитиколина осуществляется за счет следующих механизмов:

— он уменьшает выброс глутамата, стимулирует обратный захват нейромедиаторных аминокислот и, соответственно, снижает активность постсинаптических комплексов (NMDA, AMPA), подавляет транспорт ионов кальция в клетку;

— тормозит процесс разрушения мембран ишемизированных нейронов, восстанавливает их структуру и функцию;

— нормализует энергетические процессы в нейронах головного мозга;

— снижает окислительный стресс после ишемии/реперфузии, повышает активность эндогенной антиоксидантной системы защиты клеток;

— предотвращает гибель нейронов путем торможения выброса глутамата и подавления экспрессии белков, участвующих в развитии апоптоза после ишемии.

Назначение цитиколина (Цитимакс-–Дарница) в дозе 2000 мг/сут больным, перенесшим инсульт, позволяет улучшить память и эмоциональный статус, моторные функции, походку, биоэлектрическую активность головного мозга. Его назначение обеспечивает выраженное повышение церебрального кровотока, что особенно важно для больных с КЭИ, у которых компенсация кровоснабжения осуществляется не так активно, как при АТИ. При этом цитиколин активирует кровообращение не только в пораженном полушарии, но и в интактном, что способствует улучшению межполушарных взаимосвязей. Также цитиколин (Цитимакс-–Дарница) оказывает гармонизирующее действие на нейромедиаторные системы, повышает энергетический потенциал и нейрональную пластичность, обладает мембраностабилизирующим, антиоксидантным, противоапоптозным и антиагрегантным действием.

В заключение своего выступления профессор С.М. Кузнецова еще раз акцентировала внимание ауди–тории на гетерогенности ишемических инсультов, отличающихся разными генетическими факторами риска, особенностями клинического течения и компенсаторными механизмами. Это обусловливает использование разных подходов к лечению, реабилитации и профилактике этих патологических состояний. Тем не менее назначение некоторых препаратов в составе комплексной терапии показано при наличии каждого из указанных подтипов ишемических инсультов. Среди таких препаратов — Цитимакс-–Дарница, Метамакс (мельдоний), L–карнитин и мексикор.

Сотрудники инсультного центра клинической больницы «Феофания» — заведующий отделением анестезиологии и интенсивной терапии, кандидат медицинских наук Геннадий Петрович Пасечник и врач–невролог, кандидат медицинских наук Юлия Николаевна Мартынчук выступили с докладом «Временное окно закрыто. Что делать?». В начале своего выступления докладчики сообщили об актуальности проблемы инсультов, подчеркнув высокую заболеваемость данной патологией в Украине. Ежегодно в нашей стране происходит до 150 тыс. инсультов, после них 35 % пациентов умирают в течение первого месяца, и только 20 % возвращаются к труду.

Докладчики отметили, что это объясняется многими факторами, среди которых важное место занимает отсутствие заботы населения о своем здоровье, позднее обращение в медицинские учреждения, недостаточное обеспечение больниц необходимым инструментарием, высокая стоимость тромболитиков, позднее начало лечения, недостаточный уровень квалификации медицинских работников. Своевременное, комплексное, интенсивное и эффективное лечение пациентов с инсультами позволяет уменьшить выраженность неврологического дефицита, улучшить качество жизни и выживаемость пациентов. Единственным этиотропным лечением ишемических инсультов является тромболизис, однако, к сожалению, терапевтическое окно слишком мало — до 4,5 часа от начала катастрофы. Кроме проведения реперфузии, важную роль играет восстановление реологических свойств крови и проведение нейропротекции.

К неспецифической терапии в первые сутки инсульта относится соблюдение постельного режима и подъем головного конца кровати на 30°, что позволяет снизить внутричерепное давление и обеспечить профилактику аспирации. Проводится мониторирование жизненно важных функций — сатурации кислородом, частоты и глубины дыхательных движений, артериального давления, частоты сердечных сокращений, пульса, температуры. При необходимости проводится катетеризация подключичной вены, искусственная вентиляция легких.

Осуществляется коррекция гиповолемии — объем парентерально вводимой жидкости рассчитывается исходя из 40 мл/кг массы тела, в общей сложности парентерально и энтерально должно поступать 2,5–4 литра жидкости в зависимости от массы тела. Уровень АД в первые сутки снижают не более чем на 15 % и только при артериальном давлении более 220/120 мм рт.ст. В качестве гипотензивных препаратов первой линии рекомендуются β–блокаторы, второй линии — магния сульфат, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), при безуспешности снижения АД — ганглиоблокаторы. Проводится коррекция электролитного состава крови инфузионными растворами; восстановление сердечного ритма: при тахиаритмии за счет нормализации электролитного состава крови, при отсутствии эффекта назначают β–блокаторы и седативные препараты, при брадиаритмии — капли Зеленина, холинолитики.

При угрозе отека мозга целесообразно применение осмодиуретиков. Повышение температуры тела более 37,5 °С требует назначения парацетамола или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), физических методов охлаждения. Коррекцию глюкозы крови осуществляют инсулином короткого действия; антикоагулянтная терапия в остром периоде ишемического инсульта используется в случаях доказанной кардиогенной эмболии (кардиоэмболический инсульт), проводится гепарином. Для профилактики тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоэмболии глубоких вен нижних конечностей при невозможности ранней двигательной активации больного, а также у больных с высоким риском кардиогенных эмболий назначают низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция).

В остром периоде ишемического инсульта показано проведение антиагрегантной терапии, как правило, с применением ацетилсалициловой кислоты.

С нейропротекторной целью могут применяться разнообразные лекарственные средства, однако наиболее широкую доказательную базу, подтверждающую эффективность и безопасность на всех этапах ишемического инсульта, имеет цитиколин.

Докладчики отметили, что цитиколин — это природное эндогенное соединение, являющееся промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина — одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны. Химическая структура препарата включает цитидин и холин, связанные дифосфатным мостиком. Эти вещества поступают в системный кровоток, проходят через гематоэнцефалический барьер и заново соединяются, формируя в пределах центральной нервной системы цитиколин.

Цитиколин (Цитимакс-–Дарница), являясь предшественником ацетилхолина, обеспечивает усиление синтеза и высвобождение ацетилхолина с повышением активности холинергической системы. Кроме того, он оказывает мультимодальное нейропротекторное действие, обеспечивая защиту и восстановление поврежденных клеточных мембран, блокируя токсическое действие глутамата, тормозит активность фосфолипаз, тем самым предотвращая формирование свободных жирных кислот и свободных радикалов. При ишемии мозга цитиколин предупреждает нарастание объема ишемического повреждения и снижает выраженность отека мозга; способствует повышению уровня мозговой деятельности, улучшает состояние при когнитивных, сенситивных и моторных расстройствах.

Исследование цитиколина началось с 90–х годов прошлого столетия и продолжается по настоящее время. Препарат имеет мощную доказательную базу, подтверждающую его эффективность и безопасность на всех этапах ишемического инсульта, в том числе при совместном применении с тромболизисом. Цитимакс-–Дарница назначается внутривенно по 1000 мг 2 раза в день, с последующим переходом на внутримышечное или пероральное применение.

Пациентам с нарушением липидного обмена, повышенным содержанием липопротеидов низкой плотности и холестерина, атеросклерозом целесообразно назначение пробукола. Он снижает плазменное содержание общего холестерина, уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в крови, способствует подавлению ранних стадий биосинтеза холестерина.

Подводя итоги, докладчики еще раз остановились на важности тромболитической и нейропротекторной терапии, являющейся основным направлением в лечении ишемического инсульта и позволяющей снизить смертность, улучшить исходы заболевания и качество жизни пациентов.

С докладом «Стратегия мембранопротекции в клинической неврологии» выступил кандидат медицинских наук Института геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины Бурчинский Сергей Георгиевич (г. Киев). В своем докладе он подчеркнул важность проблемы цереброваскулярных заболеваний, сообщив, что в Украине зарегистрировано более 3 млн человек с данной патологией. В 2016 году частота сосудистых заболеваний головного мозга составила 8493 на 100 тыс. населения. Среди них около 90 % приходится на долю дисциркуляторной энцефалопатии, до 5–10 % составляют транзиторные ишемические атаки и ишемические инсульты.

В последние годы благодаря применению современных методов нейровизуализации и биохимических методов появились новые данные о патофизиологии острой церебральной ишемии, которые изменили взгляды на стратегию и тактику ведения больных в острой стадии ишемического инсульта. Наибольшее влияние оказали концепции ишемической полутени и окна терапевтических возможностей. В свете данных концепций особенно возросла роль неотложных мероприятий, и прежде всего фармакологической коррекции, направленных на воздействие на основные патофизиологические и нейрохимические механизмы ишемического инсульта в первые часы его развития. Доказанной целесообразностью и эффективностью обладает стратегия реперфузии с помощью системного тромболизиса. Для блокады таких процессов, как ишемический каскад и реперфузионное повреждение, применяется нейропротективная терапия (Martinez–Vila E. et al., 2012).

Далее Сергей Георгиевич рассказал о процессах, происходящих в головном мозге под влиянием ишемии. Происходит нарушение метаболизма в нейронах, сопровождающееся ослаблением тканевого дыхания, развитием лактоацидоза и дисфункцией нейрональных мембран. Отмечаются нейромедиаторные нарушения — ослабление биосинтеза, высвобождение и рецепторное связывание нейромедиаторов (ацетилхолина, катехоламинов, нейропептидов), развитие нейромедиаторного дисбаланса. Сосудистые расстройства проявляются формированием спастической вазоконстрикторной реакции, сужением просвета сосудов, активацией тромбообразования. Вследствие этого происходит снижение адаптационно–компенсаторного потенциала центральной нервной системы и развитие когнитивных, психоэмоциональных и двигательных нарушений.

Нейропротекторная терапия оказывает комплексное — защитное и нормализующее — влияние на нейромедиаторные, нейрональные и сосудистые механизмы, лежащие в основе развития той или иной формы цереброваскулярной или нейродегенеративной патологии, а также на процессы старения мозга (Бурчинский С.Г., 2003). При этом «идеальный нейропротектор» должен обладать такими эффектами, как нейромедиаторный, мембраностабилизирующий, нейрометаболический, антиоксидантный, антиапоптозный, белоксинтезирующий, нейротрофический и вазотропный. Неудовлетворенность клиническими результатами применения стратегии нейропротекции связана в первую очередь не с ошибками в ее теоретическом обосновании и не с дизайном исследования, которое проводится, а с не–адекватным выбором инструмента ее реализации, то есть конкретного лекарственного средства (Ramsey N.S., 2007).

Важнейшим направлением в стратегии нейропротекции является мембранопротекция. Чтобы понять, почему именно данную стратегию сегодня рассматривают как одно из наиболее перспективных направлений, докладчик обратил внимание присутствующих на роль нарушений структуры и функций нейрональных мембран в патогенезе ишемического поражения мозга. Нейрональные мембраны, как наружные, так и внутренние — митохондриальные, являются чрезвычайно уязвимыми даже к минимальному дефициту кислорода и развивающейся тканевой гипоксии. Уже на самых ранних этапах ослабления притока крови к мозгу отмечается нарушение активности мембраносвязанного фермента Na⁺–K⁺–АТФазы и ослабление биосинтеза одного из основных компонентов мембран — фосфолипидов на фоне повышения активности фосфолипидразрушающего фермента фосфолипазы А2. Это приводит к снижению концентрации мембранных фосфолипидов, росту удельного веса холестерина и повышению микровязкости мембраны, что имеет своим следствием невозможность обеспечивать полноценный ток ионов внутрь и вне клетки. Аналогичные процессы происходят и в митохондриальных мембранах, где фиксируется резкое снижение их основного фосфолипидного компонента — кардиолипина с последующим нарушением энергогенерирующей функции митохондрий и углублением явлений энергодефицита нейронов. В дальнейшем за счет активации процессов свободнорадикального окисления происходит дальнейшая деструкция нейрональных мембран, необратимые нарушения ионного гомеостаза и в конечном итоге гибель нейрона. Важную роль в развитии реакций апоптоза, связанных с деструкцией нейрональных мембран, играет накопление в результате ишемии продуктов нейровоспаления — лейкотриенов, тромбоксанов и др., мишенью патологического влияния которых также являются нейрональные мембраны. В итоге именно повреждение наружных и внутренних нейрональных мембран является ключевым фактором патологического воздействия ишемического каскада, замыкая на себе все основные патофизиологические реакции, запускаемые ишемией, и непосредственно определяя тяжесть нейронального поражения. Поэтому именно мембранопротекция является ведущим компонентом стратегии нейропротекции в целом, и без применения лекарственных средств с направленным мембранопротекторным действием использование, например, антиоксидантов, регуляторов энергетического обмена либо препаратов нейротрофического действия не даст должного эффекта.

На сегодняшний день направленным, комплексным, мультимодальным мембранопротекторным действием обладает цитиколин (цитидин–5'–дифосфохолин) — незаменимый предшественник фосфатидилхолина (лецитина), основного фосфолипида всех клеточных мембран, включая нейрональные мембраны. За счет усиления синтеза фосфатидилхолина и восстановления мембран происходит восстанавление функциональной активности нейронов.

Цитиколин уменьшает накопление свободных жирных кислот на участках поврежденных инсультом нервов и тем самым защищает клетки от повреждения. Он восстанавливает поврежденные холинергические нейроны за счет интенсификации синтеза ацетилхолина и улучшает двигательные функции (D’Orlando K.J. et al., 1995).

Кроме того, цитиколин стимулирует синтез глутатиона и ослабляет процессы пероксидации липидов (антиоксидантный эффект); активирует нейрональные митохондриальные цитохромоксидазы (нормализация процессов тканевого дыхания); активирует энергетические процессы в нейронах. Перечисленные эффекты связаны с антиоксидантными и биоэнергетическими свойствами цитиколина, что еще раз подтверждает первичность стабилизации свойств нейрональных мембран для успешного развертывания всего комплексного нейропротекторного действия. Нейромедиаторные и нейропластические эффекты цитиколина, хотя и не связаны непосредственно с реакциями мембраностабилизации, невозможны без достижения последней и, в свою очередь, позволяют воздействовать на другие звенья ишемического каскада, а соответственно, на клиническую симптоматику.

Эффективность мембранопротекторного действия цитиколина при остром ишемическом инсульте доказана многочисленными клиническими исследованиями, в которых была установлена способность цитиколина увеличивать вероятность полного восстановления пациентов через 3 месяца после перенесенного ишемического инсульта, уменьшать объем церебрального инфаркта, улучшать когнитивные функции (память, внимание, мышление, способность к обучению).

В исследовании A. Davalos (2008) была показана превосходящая эффективность цитиколина у пациентов с ишемическим инсультом в сравнении с контрольной группой, получающей только базисное лечение. Его назначение на 29 % улучшало восстановление повседневной активности, на 42 % — функциональное восстановление, на 28 % — неврологическое восстановление и на 38 % — исход инсульта по сравнению с группой контроля.

В метаанализе, проведенном J.L. Saver (2008), включающем 10 клинических исследований и 2279 пациентов, было установлено, что применение цитиколина в комплексной терапии позволяет уменьшить инвалидность и позднюю смертность вследствие инсульта на 10 %.

В работе A. Davalos (2002) было продемонстрировано, что у пациентов, перенесших ишемический инсульт, применение цитиколина достоверно уменьшает симптоматику когнитивных нарушений, особенно в отношении ориентации во времени, речи и внимания. При этом цитиколин обладает высоким профилем –безопасности и хорошей переносимостью, сравнимой с плацебо, что было показано в исследовании H. Cho (2009).

Докладчик отметил, что компания «Дарница» в этом году выпустила новую, удобную для стационарного применения форму цитиколина — Цитимакс-–Дарница, готовый раствор для инфузий 100 мл. Раствор для инфузии Цитимакс-–Дарница позволяет быстро оказать помощь пациенту: это уже готовый для применения раствор 1000 мг цитиколина; он быстро достигает тканей мозга; активно предупреждает повреждение мембранных систем и гибель клеток ЦНС; уменьшает объем поражения поврежденной ткани головного мозга; минимизирует неврологический дефицит.

Раствор для инфузии Цитимакс-–Дарница позволяет оказывать помощь недифференцированно: не требует контроля электролитов, детального сбора анамнеза, может использоваться на этапе неуточненного диагноза и вместе с тромболизисом.

Раствор для инфузии Цитимакс-–Дарница — удобный и универсальный: готовый, правильно разведенный, проверенный на изотоничность и совместимость раствор цитиколина 1000 мг — 100 мл.

При острых и неотложных состояниях максимальный эффект достигается при назначении Цитимакс-–Дарница в первые 24 часа. На протяжении первых 3–5 дней, в зависимости от тяжести состояния, он применяется внутривенно капельно по 1000 мг 2 раза в день, в дальнейшем (до 14 дней) возможен переход на ампульные формы, далее — на пероральные. Максимальная дневная доза при парентеральном назначении составляет 2000 мг. Минимальный рекомендованный курс — не менее 45 дней. Время лечения, при котором наблюдается максимальный терапевтический эффект, составляет 12 недель.

В заключение своего выступления Сергей Георгиевич подчеркнул большое значение нейропротективной терапии в лечении острого ишемического инсульта, хронической ишемии мозга и когнитивных нарушений. На сегодняшний день цитиколин (Цитимакс-–Дарница) имеет одну из самых мощных доказательных баз среди всех нейропротекторов. Он обладает высоким профилем безопасности, хорошей переносимостью и удобной формой применения.