Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №5, 2019

Вступ

Інфекції сечовидільної системи (ІСВС) — найбільш часті документально підтверджені бактеріальні інфекції в дітей, що посідають друге місце за рівнем звернень по первинну медичну допомогу після інфекцій респіраторного тракту. Поширеність ІСВС у дитячій популяції становить 18 випадків на 1000 осіб. До 3-місячного віку ІСВС частіше зустрічаються у хлопчиків, після 3-місячного віку — у дівчаток. До семи років 8,4 % дівчаток і 1,7 % хлопчиків мають як мінімум один епізод ІСВС [26].

За даними різних авторів, бактерії Escherichia coli майже в 90 % випадків викликають позалікарняну ІСВС, тоді як Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus miribalis, деякі види Enterococcus, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii — найбільш значимі уропатогени в дітей із нозокоміальною формою ІСВС. У новонароджених відносно частою причиною ІСВС є стрептококи типів А і В. Цікавим є той факт, що у віковій групі дітей від 0 до 14 років відмічається превалювання коменсальної Escherichia coli як причинно-значимого патогену серед 80,2 % дівчаток і розвиток неускладненої ІСВС, тоді як у 19,8 % хлопчиків того ж віку частіше діагностується нозокоміальна мікрофлора й розвиток ускладненої ІСВС (р < 0,0001) [13].

Інфікування сечовивідних шляхів відбувається висхідним шляхом або при транслокації уропатогенів з вихідного біотопу (кишечник, мигдалики, зуби тощо) в нирки. Колонізація уропатогенів характеризується подоланням мікроорганізмами імунобіологічних бар’єрів господаря і їх закріпленням у тканині сечовивідних шляхів, у тому числі на канальцевому й чашково-мисковому уроепітелії [1].

Чинне керівництво Американської академії педіатрії з ведення ІСВС у дітей з лихоманкою і дітей раннього віку пропонує давати пероральні або парентеральні (потім покроково замінені на пероральні) антибіотики протягом 7–14 днів. Цефтріаксон, цефотаксим, цефтазидим, гентаміцин, тобраміцин і піперацилін є препаратами вибору для парентеральної терапії. На відміну від них амоксицилін/клавуланат, сульфонаміди (триметоприм/сульфаметоксазол або сульфісоксазол) або цефалоспорини (цефіксим, цефподоксим, цефпрозил, цефуроксиму аксетил або цефалексин) рекомендуються як пероральні препарати [6, 23].

В усьому світі реєструється розширений спектр антибіотикорезистентності за рахунок дії ферментів b-лактамаз мікроорганізмів (extended spectrum betalactamases — ESBL). За даними Європейського нагляду за резистентністю до антибактеріальних препаратів (EARS-Net) 2017 р., відбувається значне зростання середньозваженої частки дорослого населення в ЄС з антибіотикорезистентністю до амінопеніцилінів, що призначаються найбільш часто для лікування ІСВС (58,7 %), за ними йдуть фторхінолони (25,7 %), цефалоспорини (14,9 %) і аміноглікозиди (11,4 %) [9, 17]. На сьогодні, за даними дослідження Fardod O’Kelly та співавт. [21], ESBL кишкової палички до амоксициліну/клавуланату становить 94,74 %. Доведено, що ризик антибіотикорезистентності збільшується серед дітей з неврологічною патологією, попереднім прийомом антибіотиків протягом останніх 3 місяців, госпіталізацією, що передувала ІСВС протягом 1 місяця (р < 0,001) [10], а також за наявності міхурово-сечовідного рефлюксу (співвідношення шансів (СШ) = 2,79; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,39–5,58) [11].

Формування розширеного спектра антибактеріальної резистентності пояснюється точковими мутаціями в локусі « Witte W, 20» ферментів b-лактамаз мікроорганізмів, що надає здатності до гідролізу антибіотиків вузького спектра й значного поширення цих ферментів за рахунок їх кодування в плазмідах [8, 19].

Доведено, що частка ESBL-уропатогенів вища в чоловіків (4,8 %), ніж у жінок (3,0 %), і збільшується з віком: від 2 % у дітей до 5,4 % в осіб віком понад 80 років [16]. Водночас, за даними дослідження Tahir Kamal Hameed та співавт. [13], загальна частка ESBL-продукуючої Escherichia coli серед дітей становить 7,9 %, стійка до ампіциліну — виявляється в 68 % клінічних ізолятів, до ко-тримоксазолу — в 54 %, до нітрофурантоїну — у 12,6 %, до гентаміцину — у 7,6 %, із проміжною чутливістю до амоксициліну/клавуланату — в 30 %. Тоді як рівень антибіотикорезистентності до цефалоспоринів ІІІ покоління залишається низьким — 4,4 %.

Цефіксим — представник цефалоспоринів III покоління

Цефіксим є першим представником пероральних цефалоспоринів III покоління й одним з рекомендованих антибіотиків для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів у дітей (табл. 1).

Фармакодинамічна характеристика цефіксиму

Цефіксим в умовах in vitro проявляє значну бактерицидну активність відносно широкого спектра як грампозитивних, так і грамнегативних мікроорганізмів. Має високий ступінь стабільності в присутності b-лактамаз.

Клінічно ефективний при лікуванні інфекцій, спричинених найбільш частими патогенними мікроорганізмами, включаючи Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella species, Haemophilus influenzae (бета-лактамази — позитивні й негативні), Branhamella catarrhalis (бета-лактамази — позитивні й негативні) і Enterobacter species.

Найбільшу чутливість до цефіксиму, що за рекомендаціями Національного комітету Інституту клінічних лабораторних стандартів (CLSI) США визначається як висока при мінімальній інгібуючій, або пригнічуючій, концентрації (МПК), що викликає гальмування зростання 90 % бактерій (MIC₉₀) < 1 мкг/мл, серед грампозитивних мікроорганізмів мають стрептококи (MIC₉₀ штамів S.pyogenes становить 0,12, S.agalactiae — 0,25). MIC₉₀ серед ентеробактерій: E.coli — 0,25; Proteus mirabilis — 0,03; Klebsiella species — 0,06 [3], включно зі штамами, що продукують b-лактамази.

Фармакокінетична характеристика цефіксиму

Абсорбція. Абсолютна біодоступність після перорального застосування цефіксиму становить 22–54 %. Оскільки наявність їжі не порушує абсорбцію, цефіксим можна призначати незалежно від її прийому. Спільне застосування цефіксиму й антацидів, що містять магній або алюміній, значимо не впливає на величину пікової концентрації препарату в крові або площі під фармакокінетичною кривою. Максимальний рівень у сироватці крові після прийому рекомендованих доз для дорослих або дітей становить від 1,5 до 3 мкг/мл і досягається через 3–5 годин. При повторному дозуванні відбувається незначне накопичення або практично не відбувається накопичення цефіксиму [24].

Обсяг розподілу. Стаціонарний обсяг розподілу цефіксиму становить 16,8 л. Цефіксим майже повністю зв’язується з фракцією альбуміну, середня вільна фракція становить близько 30 %.

Метаболізація. Метаболіти цефіксиму не були ізольовані із сироватки крові або сечі людини.

Шлях елімінації. Цефіксим виводиться в основному в незміненому вигляді із сечею. Переважаючим механізмом є клубочкова фільтрація. Немає даних про проникнення цефіксиму в грудне молоко.

Період напіввиведення: найбільш тривалий період напіввиведення (3,7 години) порівняно з іншими пероральними цефалоспоринами. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну від 5 до 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується в середньому до 11,5 години, що вимагає корекції дози [7].

Механізм дії цефіксиму

В основі дії цефіксиму, як і інших цефалоспоринових антибіотиків [2], лежить здатність його молекули зв’язуватися з пеніцилінзв’язуючими протеїнами бактерій (penicillin-binding proteins — PBP), що призводить до пригнічення транспептидації, інгібування синтезу мукопептидів у клітинній стінці під час реплікації бактерій.

Безпечність прийому цефіксиму

У серії клінічних випробувань продемонстровано, що можливі небажані реакції, спричинені прийомом цефіксиму, зустрічались досить рідко (в 1,2–13,8 %) і не загрожували життю. Найчастіше як у дорослих, так і в дітей реєструвалась діарея та нестійкість випорожнень [15, 18].

Спосіб застосування й дози

Курс лікування становить 7–14 днів. При лікуванні неускладнених циститів курс лікування становить 3 дні. Інфекції, викликані S.pyogenes, необхідно лікувати як мінімум 10 днів.

Для дітей віком від 6 місяців до 10 років із масою тіла до 50 кг рекомендована доза становить 8 мг/кг на добу одноразово або 4 мг/кг кожні 12 годин залежно від тяжкості захворювання.

Дорослим і дітям віком від 10 років (або масою тіла понад 50 кг) рекомендована доза становить 400 мг на добу одноразово або 200 мг кожні 12 годин залежно від тяжкості захворювання.

Дозування при нирковій недостатності: цефіксим можна застосовувати при порушенні функції нирок. Пацієнтам із кліренсом креатиніну 20 мл/хв або вище слід призначати звичайну дозу й режим дозування. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче від 20 мл/хв рекомендується добову дозу зменшити на 50 %. Це також стосується пацієнтів, які знаходяться на постійному амбулаторному перитонеальному діалізі або гемодіалізі.

Клінічно доведена ефективність призначення препарату цефіксим при інфекціях сечовидільної системи

Цефіксим має доказову високу активність проти всіх тестованих бактеріальних ізолятів, виділених із сечовивідних шляхів хворих, створює високі концентрації в нирках, які в кілька разів перевищують MПК основних уропатогенів.

За даними дослідження, проведеного у Франції, під час якого цефіксим застосовувався для лікування циститу й пієлонефриту, домогтися клінічного ефекту вдалося більше ніж у 90 % пацієнтів. David Martin та співавт. [16], виконавши ретроспективне дослідження серед літніх пацієнтів із будинків тривалого перебування, спостерігали таку чутливість найбільш поширених збудників ІСВС до дії цефіксиму: Escherichia coli (n = 51 463) — в 95 %, Klebsiella pneumoniae (n = 3495) — у 93,2 % клінічних ізолятів.

Цефіксим має високу активність порівняно з багатьма іншими антибіотиками, зокрема, однакову з фторхінолонами MIC₉₀ щодо CFT073 і KTE181 уропатогенних штамів Esherichia coli [20]. У паралельному рандомізованому клінічному дослідженні було встановлено пригнічення цефіксимом близько 80–90 % ципрофлоксацин-резистентних 293 ізолятів Escherichia coli (40 з яких були продуцентами ESBL), 54 ізолятів Klebsiella pneumoniae (10 продуцентів ESBL) і 53 ізолятів Proteus mirabilis [22].

Було також доведено, що цефіксим більш ефективний у профілактиці рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів у дітей, ніж нітрофурантоїн (СШ 0,74, 95% ДІ 0,13–4,10) [25].

За даними метааналізу двадцяти трьох досліджень (3295 дітей) доведено, що діти з гострим пієлонефритом можуть ефективно лікуватися пероральним антибіотиком (цефіксимом) або покроково — після короткого курсу парентеральної антибіотикотерапії (від 2 до 4 днів) з наступним його призначенням для перорального введення [14].

При лікуванні ІСВС цефіксим може бути рекомендований як препарат емпіричного вибору з достатньо низьким рівнем антибіотикорезистентності й високим рівнем безпечності [5, 12].

Висновки

Збільшення частки уропатогенних бактеріальних штамів, що мають розширену антибіотикорезистентність, в етіологічній структурі інфекцій сечовивідних шляхів у дітей зумовлює необхідність використання антибактеріальних препаратів, які мають високий ступінь стабільності в присутності b-лактамаз, зокрема антибактеріального препарату цефіксим (Сорцеф^®, «Алкалоїд АД-Скоп’є», Республіка Македонія).

Вибір препарату Сорцеф^® для лікування ІСВС базується на трьох основних критеріях: природній активності антибіотика in vitro проти основних збудників захворювання (Escherichia coli та Klebsiella pneumoniae); низькому рівні набутої резистентності мікроорганізмів у популяції і доведеній клінічній ефективності препарату в контрольованих порівняльних дослідженнях.

Безумовною перевагою препарату Сорцеф^® є не тільки перевірена часом клінічна ефективність, а й високий рівень комплаєнтності при його використанні: широкий спектр дії проти більшості причино-значимих збудників ІСВС у дітей, найбільш тривалий період напіввиведення серед наявних на фармацевтичному ринку пероральних цефалоспоринів, що зумовлює одноразовий прийом на добу, мінімальний рівень побічних ефектів і можливість використання в амбулаторних умовах як самостійного препарату, а також і після стаціонарної парентеральної терапії для продовження курсу лікування цефалоспоринами ІІІ покоління.

Конфлікт інтересів: автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.