Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №5, 2019

Аргинин — незаменимая аминокислота, которая является одной из универсальных аминокислот в клетках. Аргинин служит предшественником для синтеза белков, оксида азота, креатина, полиаминов, пролина и агматина [1]. Аргинин стимулирует секрецию гормонов (например, инсулина, пролактина, глюкагона, соматотропного гормона) и играет ключевую роль в азотном гомеостазе за счет образования мочевины.

Печень и кишечник играют главную роль в метаболизме аргинина. Большая часть аргинина, поступающего с пищей (приблизительно 4–6 г в день), метаболизируется в энтероцитах с образованием цитруллина. Основным местом синтеза цитруллина является кишечник. Большая часть аргинина, поступающего в печень, превращается в мочевину, а цитруллин, синтезированный в кишечнике, свободно проходит через печень и достигает почек. Восемьдесят процентов цитруллина, синтезируемого кишечником, вновь превращается в аргинин [2], который высвобождается в кровоток и используется тканями для синтеза белка, гормонов и других целей.

L-аргинин может метаболизироваться синтетазой оксида азота с образованием оксида азота и L-цитруллина, аргиназами с образованием L-орнитина и мочевины и аргининдекарбоксилазой с образованием агматина и диоксида углерода [2].

Приблизительно 15–20 % аргинина включается в цикл мочевины, где под воздействием фермента аргиназы образуется мочевина и орнитин [2]. Существует два разных изотипа аргиназы — аргиназа I и аргиназа II. Аргиназа I экспрессируется в гепатоцитах, макрофагах, эндотелиальных клетках [2]. Митохондриальная аргиназа II экспрессируется в небольших концентрациях в тканях почек, головного мозга, тонкой кишки, молочных желез и в макрофагах [2]. Аргиназа II типа в основном участвует в синтезе орнитина в качестве предшественника синтеза пролина и полиаминов (спермин, спермидин и путресцин) [3].

Цикл мочевины представляет собой сложную серию биохимических реакций, которые производят мочевину из аммиака. Это единственный известный метаболический путь, способный превращать азот, полученный в результате потребления и/или деградации белка, в мочевину. Хотя некоторые ткани экспрессируют некоторые ферменты цикла мочевины, только печень обладает полной метаболической способностью к детоксикации аммиака в мочевину. Биохимические реакции цикла мочевины также производят три физиологически важных метаболита: орнитин, цитруллин и аргинин. Эти метаболиты являются субстратами ряда физиологических биохимических реакций, в том числе выработки нового белка, выработки полиаминов и образования оксида азота в цикле оксида азота. Цикл мочевины и цикл оксида азота связаны тем, что в этих двух путях используются два фермента: аргининсукцинатсинтетаза, аргининсукцинатлиаза и транспортер (цитрин).

Синтетазы оксида азота (NOS) превращают аргинин в оксид азота (NO) и цитруллин. Общая продукция NO зависит от активности NOS [2]. Существует три изоформы NOS: нейрональная NOS (NOS1 или nNOS), индуцибельная NOS (NOS2 или iNOS) и эндотелиальная NOS (NOS3 или eNOS) [2]. 

NOS1 экспрессируется в центральных и периферических нейронах, в надпочечниках, почках, эпителиальных клетках, в гладких мышцах и клетках поджелудочной железы [2]. Функция NOS1 включает центральную регуляцию артериального давления, расслабление гладких мышц и расширение сосудов через периферические нервы, в которых передача регулируется NO [2]. NOS3 экспрессируется в эндотелиальных клетках и регулирует тонус сосудов, проявляя вазопротекторные эффекты (включая предотвращение вазоконстрикции, адгезии лейкоцитов и агрегации тромбоцитов).

Аргинин усиливает обезвреживание аммиака в печени, способствуя превращению аммиака в мочевину, связывает токсичные ионы аммония, образующиеся при катаболизме белков в печени. L-аргинин рекомендуют использовать для лечения острой гипераммониемии. Также L-аргинин обладает антиоксидантной активностью, в результате которой снижается усиление перекисного окисления липидов и повреждающее влияние свободных радикалов на органы [1]. L-аргинин обладает гепатопротекторными свойствами, снижая вязкость зон белково-липидного контакта и повышая активность мембраносвязанного фермента цитохрома Р450, обеспечивающего детоксицирующую функцию печени, в том числе и окисление ксенобиотиков [35]. Также аргинин улучшает артериальное кровообращение в печени, уменьшает венозное сопротивление в системе портальной вены, активизирует процессы печеночной микроциркуляции и уменьшает гипоксию печени [36].

Бетаин является природным соединением, которое присутствует во многих пищевых продуктах (например, зародыши пшеницы, отруби, овощи, морепродукты) [24]. Бетаин — триметильное производное глицина (триметилглицин), участвующее в биосинтезе фосфолипидов клеточных мембран, может функционировать как альтернативный донор метильных групп для цикла метионин-гомоцистеин и выступает в качестве основного осмолита в мозге и почках для регуляции объема клеток [5]. Как осмолит, бетаин защищает клетки, белки и ферменты от воздействия окружающей среды (например, при недостатке воды, при повышенной концентрации соли или при экстремальных температурах) [7].

Бетаин катаболизируется с помощью ряда ферментативных реакций, которые происходят главным образом в митохондриях клеток печени и почек. Эти реакции трансметилирования включают перенос метильных (одноуглеродных) групп через цикл метионина в жизненно важных биологических процессах [7]. Недостаточное потребление метильных групп с пищей приводит к гипометилированию, что сопровождается:

— нарушением метаболизма печеночного белка (метионина) с повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением концентрации S-аденозилметионина;

— недостаточным метаболизмом жиров в печени, что приводит к развитию стеатоза (накопление жира) и последующей дислипидемии в плазме.

Эти изменения метаболизма в печени могут способствовать развитию различных заболеваний, включая сердечно-сосудистые, церебральные и печеночные [8].

Бетаин участвует в окислении жиров в печени, способствует их мобилизации из печени, транспортировке триглицеридов [36]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что назначение бетаина способствует повышению внутрипеченочной концентрации S-аденозилметионина, что предупреждает развитие стеатогепатоза и повреждение гепатоцитов, спровоцированное диетой с высоким содержанием жиров или злоупотреблением алкоголем [17, 24].

В нескольких обзорах рекомендуется использовать бетаин для лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), включая неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [9]. НАЖБП — печеночное проявление метаболического синдрома: от простого стеатоза (накопление жира) до стеатогепатита (жировое воспаление), фиброза и цирроза печени. НАЖБП регистрируется почти у 20 % населения земного шара, почти у 50 % лиц с диабетом и ожирением, у 90 % людей с патологическим ожирением [9]. Среди детей распространенность НАЖБП увеличивается с возрастом, варьируя от 0,7 % в возрасте от 2 до 4 лет и до 17,3 % в возрасте 15–19 лет [10]. Наиболее значимым фактором риска развития НАЖБП является ожирение (38 %). Обследования подростков с ожирением, проведенные в Европе, Америке и Азии, выявили, что распространенность НАЖБП среди них составляла от 10 до 77 % [10]. Стеатоз печени развивается не только в результате ожирения и употребления еды с высоким содержанием жиров, но и при резистентности к инсулину, диабете, употреблении алкоголя и при других повреждениях печени [11].

Бетаин может мобилизовать печеночный холестерин и фосфолипиды на фоне диеты с высоким содержанием холестерина, снижать гиперлипидемию, предотвращать развитие и уменьшать проявления цирроза [12]. Бетаин усиливает секрецию липопротеинов очень низкой плотности путем метилирования фосфатидилэтаноламина с образованием фосфатидилхолина.

У людей с диабетом добавление бетаина улучшало функцию печени, умеренно снижало уровень холестерина и липидов в плазме, значительно снижало уровень билирубина, уменьшало гепатомегалию и позволяло лучше контролировать диабет [13]. В пилотном исследовании выявили, что бетаин (20 г/сут) безопасен, хорошо переносится и приводит к значительному биохимическому и гистологическому улучшению у пациентов с НАСГ [17]. Это включает улучшение сывороточных концентраций ферментов печени (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы), стеатоза, некровоспалительной степени и стадии фиброза.

Бетаин также защищает клетки от апоптоза путем ингибирования проапоптотического митохондриального пути [20]. Бетаин активно участвует в построении фосфолипидов мембран за счет стимуляции синтеза фосфатидилхолина — основного компонента клеточных мембран гепатоцитов.

Окислительный стресс является основным фактором, приводящим к повреждению печени [21], поэтому гепатопротекторная активность бетаина может быть связана с его антиоксидантной способностью защищать гепатоцит от свободных радикалов [22].

Первичный антиоксидантный механизм бетаина обусловлен влиянием на метаболизм серосодержащих аминокислот. Серосодержащие аминокислоты, такие как гомоцистеин, метионин, S-аденозилметионин, S-аденозилгомоцистеин и цистеин, участвуют в основных метаболических путях, включая синтез глутатиона и белка, а также в реакциях трансметилирования. Хотя гомоцистеин способствует синтезу глутатиона, независимые исследования показали, что гипергомоцистеинемия в конечном итоге вызывает окислительный стресс и апоптоз [27]. Бетаин превращает гомоцистеин в метионин, который может снижать окислительный стресс посредством хелатирования и может использоваться гепатоцитами для синтеза глутатиона [28].

Исследования показали, что бетаин безопасен при ежедневном приеме в дозе 9–15 г [25].

Действуя как осмопротектор, бетаин уменьшает воспалительные реакции и апоптоз в энтероцитах в гиперосмотическом растворе [7], увеличивает высоту ворсинок и поток воды в энтероцитах. Возможно, что присутствие бетаина помогает кишечнику справиться с высоким осмотическим давлением, создаваемым присутствием непоглощенных питательных веществ в просвете, уменьшая воспалительный ответ и помогая развиваться кишечнику.

Таким образом, бетаин обладает мембраностабилизирующим, гепатопротекторным и метаболическим эффектами, которые могут благотворно влиять на течение заболеваний гепатобилиарной системы.

Липиды представляют собой необходимый источник энергии, особенно для длительного хранения. Липиды также защищают внутренние органы, кожу, кости и мышцы, предотвращают повышение температуры тела и помогают поглощению жирорастворимых витаминов в пище. Метаболизм липидов генетически опосредован и регулируется уровнями гормонов, ферментов и функциональным состоянием печени. Когда эти факторы являются ненормальными, это приводит к нарушениям липидного обмена и патофизиологическим изменениям в связанных органах, таким как гиперлипопротеинемия, болезнь накопления липидов и ее клинический синдром, ожирение, кетоацидоз, ожирение печени [45]. Как центральный орган липидного обмена, печень реагирует на питательные и гормональные сигналы, регулируя окисление жирных кислот и липогенез. Она может синтезировать липопротеины, которые полезны для транспорта липидов, окисления жирных кислот и образования кетоновых тел [45]. В состоянии натощак запас сахара недостаточен и секреция глюкагона увеличивается, что приводит к изменению метаболизма липидов, ускоренному разложению жира и увеличению образования кетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная кислота и b-оксимасляная кислота), которые начинают накапливаться в крови (кетонемия) и фильтроваться в мочу (кетонурия). Клинически это проявляется ацетонемическим синдромом [45].

При употреблении пищевой добавки, содержащей аргинин и бетаин, детьми со вторичным ацетонемическим синдромом (n = 40) уже со вторых суток лечения наблюдалось стойкое купирование абдоминального и диспептического синдрома, снижение кетонурии [38]. С 3-го дня лечения кетонурия у детей в группе наблюдения не выявлялась.

В другом исследовании добавление препарата, в состав которого входит аргинин и бетаин, к комплексной терапии ацетонемического синдрома у детей с острыми респираторными и кишечными инфекциями на 1 день (по сравнению с контрольной группой) сокращало продолжительность интоксикационного синдрома (р < 0,05), способствовало более быстрому исчезновению диспептических жалоб, восстановлению аппетита, уменьшению степени выраженности ацетонурии [39].

За счет регенераторного, мембраностабилизирующего, противовоспалительного, антиоксидантного, антигипоксического, липотропного, антифибротического, дезинтоксикационного действия препараты на основе аргинина и бетаина можно эффективно использовать в лечении различных острых и хронических заболеваний печени, при ацетонемических синдромах [36]. Препараты хорошо переносятся, могут использоваться и в педиатрической практике.

На рынке Украины появился новый продукт Гепазак^® (Асіno, Швейцария), который содержит аминокислоты бетаин и L-аргинин. Гепазак^® может быть рекомендован в качестве диетической добавки к рациону питания лиц, которые находятся под вредным воздействием  факторов окружающей среды, при состояниях, связанных с нарушением белкового метаболизма (стрессы, астения, травмы, голод, ацетонемическое состояние и т.п.), как дополнительный источник аргинина и бетаина с целью поддержания нормального функционального состояния гепатобилиарной системы. Сочетание аргинина и бетаина способствует повышению синтеза белков и фосфолипидов мембран гепатоцитов, улучшению детоксикационных возможностей печени путем деактивации аммиака, поддержки нормального кровообращения и процессов микроциркуляции в печени, а также уменьшению гипоксии.

Рекомендованная суточная доза препарата  Гепазак^® для взрослых — 1–3 саше, детям старше  3 лет принимать только по рекомендации врача. Если врач не рекомендует по-другому, то принимать по 1–2 саше в сутки утром и вечером. Содержимое 1 саше необходимо развести в половине стакана (100 мл) питьевой воды и принимать по 1 чайной ложке каждые 15 минут. Гепазак^® — комплекс аминокислот бетаина и  L-аргинина для помощи  при ацетонемическом синдроме и поддержания нормальной  функции  гепатобилиарной системы.

Конфликт интересов. Не заявлен.