Газета «Новости медицины и фармации» №10 (697), 2019

Одной из основных причин развития когнитивных расстройств являются острые и хронические сосудистые заболевания головного мозга. Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность умеренных когнитивных нарушений (УКН) сосудистой этиологии составляет 10 % среди людей в возрасте от 70 до 90 лет, у 50 % пациентов — с окклюзией внутренней сонной артерии и до 70 % — у больных, перенесших инсульт [1, 2]. В большинстве случаев синдром УКН является прогрессирующим состоянием. У 15 % пациентов с данным синдромом в течение года развивается деменция, у 55–70 % — в течение пяти лет [3].

Однако не все нарушения носят прогрессирующий характер, у 20 % больных при динамическом наблюдении отмечаются улучшения в когнитивном статусе, что еще раз подчеркивает необходимость проведения своевременной точной диагностики и эффективной терапии на этой стадии заболевания [5].

Определения, диагностические критерии и классификация сосудистых умеренных когнитивных нарушений

Согласно последнему пересмотру Американского руководства по диагностике и статистике психических расстройств (DSM–V) [43, 44], под когнитивным расстройством понимается снижение по сравнению с преморбидным уровнем одной или нескольких высших мозговых функций: восприятия, памяти, праксиса, управляющей функции, внимания, речи, социального интеллекта. В зависимости от степени выраженности выделяют легкие, умеренные и тяжелые когнитивные нарушения [7].

Умеренные когнитивные нарушения — это снижение одной или нескольких когнитивных функций по сравнению с преморбидным уровнем, которое выходит за рамки возрастной нормы, вызывает субъективное беспокойство, подтверждается объективными (нейро–психологическими) методами исследования, но не достигает выраженности деменции. Пациент с УКН может испытывать некоторые затруднения в сложных видах активности, но в целом сохраняет самостоятельность и независимость в повседневной жизни [6].

В настоящее время общепринятыми диагностическими критериями УКН являются критерии, предложенные J. Touchon и R. Petersen в 1997 г. и модифицированные в 2004 г. [8]. В соответствии с ними диагноз УКН основывается [9, 11]:

► на жалобах пациента когнитивного характера или свидетельстве о когнитивных нарушениях со стороны третьих лиц;

► признаках ухудшения когнитивных способностей по сравнению с нормой для данного индивидуума, которое произошло в недавнее время;

► объективных свидетельствах когнитивных нарушений, полученных с помощью нейропсихологических тестов (снижение результатов не менее чем на 1,5 стандартного отклонения от среднестатистической возрастной нормы);

► отсутствии нарушений привычных для пациента форм повседневной активности, с возможным возникновением трудностей в сложных видах деятельности;

► отсутствии деменции — сумма баллов по краткой шкале оценки психического статуса не менее 24.

Согласно рекомендациям DSM–V, диагностика синдрома умеренных когнитивных нарушений также базируется на жалобах пациентов и/или их родственников, объективных результатах нейро–психологического тестирования, оценке самостоятельности и независимости в повседневной жизни [10].

В зависимости от патогенетического течения сосудистых умеренных когнитивных нарушений выделяют [12, 13]:

1. Постинсультные, возникающие как после единичного инфаркта мозга, так и после геморрагических инсультов: суб–арахноидального или паренхиматозного кровоизлияния. Чаще всего наблюдаются при поражении стратегически важных для когнитивных функций зон головного мозга: таламуса, базальных ганглиев (особенно головки хвостатого ядра), гиппокампа, префронтальной лобной коры, зоны стыка височно–теменно–затылочных долей головного мозга. При этом когнитивные нарушения, как правило, развиваются внезапно, а затем полностью или частично регрессируют.

2. Мультиинфарктные, обусловленные повторными инфарктами мозга, чаще атеротромботической или кардио–эмболической природы. При вовлечении в зону инфарктов зон, важных для когнитивной деятельности, закономерно возникают когнитивные расстройства, вплоть до сосудистой деменции. Течение характеризуется периодами стационарного состояния когнитивных функций и эпизодами значительного ухудшения, которые связаны с инсультами.

3. Субкортикальные, вызванные чаще всего хронической неконтролируемой артериальной гипертензией. При этом, как известно, поражаются сосуды небольшого калибра, в первую очередь подкорковые базальные ганглии и глубинные отделы белого вещества. Патоморфологически в указанных структурах выявляются лакунарные инфаркты и лейкоареоз. КР могут иметь непрерывно прогрессирующий характер с эпизодами резкого ухудшения вследствие инсультов.

4. Смешанные. К этому типу когнитивных нарушений приводит сочетание сосудистой мозговой недостаточности с признаками нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и др.). Причем этот вариант сочетания может наблюдаться при всех вышеописанных типах сосудистых когнитивных нарушений (постинсультных, субкортикальных, мультиинфарктных).

Патофизиологические аспекты сосудистых умеренных когнитивных нарушений

Установлено, что патология крупных и мелких артерий мозга, вызванная различными сосудистыми заболеваниями (артериальной гипертензией, атеросклерозом), приводит к острым нарушениям мозгового кровообращения и хронической ишемии мозга. При этом повреждаются важные зоны коры мозга, подкоркового белого вещества, базальных ганглиев и мозгового ствола. Вследствие этого происходит нарушение корково–корковых и корково–подкорковых связей, проявляющееся дисрегуляторными и нейродинамическими расстройствами когнитивных функций, часто в сочетании с лобно–подкорковым типом двигательных расстройств [14, 18].

Поражение мелких артерий вызывает повреждение белого вещества, множественные подкорковые лакунарные кисты и внутреннюю гидроцефалию, что сопровождается развитием хронической или острой ишемии подкорковых структур. Корковая атрофия имеет преимущественную связь с атеросклеротическим поражением магистральных и крупных артерий. Изменение структуры сосудистой стенки и ее иннервации вызывает нарушение ауторегуляции церебрального кровотока и зависимость регионарной мозговой перфузии от колебаний системной гемодинамики. В этих условиях значимыми становятся поражения крупных мозговых артерий, кардиальные расстройства, оказывающие дополнительное патогенное воздействие на структуры мозга [14, 15].

Повреждение подкорковых структур приводит к гипометаболизму корковых областей — больше лобно–теменных и височных долей, что усиливает или вызывает ишемию коры и соответствующие когнитивные расстройства — в первую очередь нарушения внимания и дис–регуляторные дисмнестические расстройства.

Кроме того, сосудистое поражение головного мозга сопровождается нарушением функционирования нейротрансмиттерных систем, участвующих в регуляции когнитивных функций [15]. Как правило, отмечается снижение активности холинергической и норадренергической активности, уменьшение числа норадренергических волокон, снижение плотности и биодоступности дофаминергических рецепторов [16, 17].

Лечение умеренных когнитивных нарушений сосудистого генеза: фокус на Танакан^® (экстракт гинкго билоба)

Лечение УКН сосудистой этиологии в первую очередь может быть направлено на основное заболевание, контроль всех имеющихся факторов риска нарушений мозгового кровообращения, что позволяет приостановить или замедлить прогрессирование недостаточности мозгового кровообращения. Этиотропная терапия включает антигипертензивную, антитромбоцитарную (или антикоагулянтную) и гиполипидемическую терапию, а также методы сосудистой хирургии.

Патогенетическая терапия УКН при сосудистых заболеваниях должна быть направлена на оптимизацию мозгового крово–тока и создание нейрометаболической защиты головного мозга от ишемии и гипоксии [20, 21]. С этой целью применяется Танакан^® (РС № UA/9822/01/01) — стандартизированный экстракт из листьев реликтового дерева гинкго билоба, в состав которого входят флавоноидные гликозиды — 24 %, терпеновые лактоны (гинкголиды А, В, С и билобалиды) — 6 %, а также проантоцианиды и органические кислоты, обеспечивающие растворимость в воде и высокую биодоступность препарата [22].

В экспериментальных условиях было показано, что Танакан^® (экстракт гинкго билоба) воздействует на нейромедиаторные процессы в ЦНС путем усиления высвобождения нейромедиаторов из пресинаптических нервных терминалей, ингибирования обратного захвата биогенных аминов и усиления чувствительности постсинаптических мускариновых рецепторов к ацетилхолину [23, 24]. Также в нескольких экспериментальных исследованиях было выявлено повышение глутаматергической и дофаминергической нейротрансмиссии при применении экстракта гинкго билоба [19].

J. Sastre (2002) был обнаружен анти–оксидантный эффект Танакана^®, обес–печивающий защиту митохондрий — клеточной структуры, определяющей энергетический потенциал клетки и реализацию процессов биосинтеза. Кроме того, в результате нормализующего влияния данного экстракта на функции мито–хондрий происходит накопление макроэргических фосфатов — фундамента биоэнергетики мозга.

Упомянутые защитные эффекты экстракта гинкго наиболее выражены в коре, гиппокампе, стриатуме и черной субстанции, то есть в регионах ЦНС, в наибольшей степени подверженных возрастным изменениям. Следует отметить, что эти эффекты носят дозозависимый характер, то есть усиливаются при повышении дозы препарата [25].

Учитывая роль гиппокампа в реализации когнитивных функций, важно подчеркнуть наличие прямого нейропластического действия Танакана^® в отношении нейронов гиппокампа и увеличения числа межнейронных связей, что позволяет говорить о нем как о своеобразном «активаторе» познавательной сферы [27].

Вазоактивный эффект гинкго билоба связывают со способностью флавоновых гликозидов ингибировать фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению цГМФ в гладкомышечных клетках артериол и снижает тонус сосудов. В ряде исследований показано, что экстракт листьев гинкго билоба в большей степени влияет на спазмированные артериолы и поэтому не вызывает эффекта «обкрадывания». Кроме того, экстракт гинкго билоба обладает противоотечным свойством как за счет улучшения кровообращения и тканевого дыхания, так и за счет венотонического эффекта [28].

Он способствует нормализации рео–логических свойств крови, что обусловлено стабилизирующим влиянием Танакана^® на мембраны эритроцитов и угнетением фактора агрегации тромбоцитов. В результате этого реализуется антитромботический эффект гинкго билоба [29]. В свою очередь, улучшение реологических свойств способствует увеличению кровотока в микроциркуляторном русле и уменьшает гипоксию нейронов в условиях хронической сосудистой мозговой недостаточности.

В эксперименте было показано, что Танакан^® (экстракт гинкго билоба) обладает противоапоптозным действием: добавление его к культурам нервных клеток увеличивало их жизнеспособность и снижало как спонтанно встречающийся, так и индуцированный апоптоз. Также препарат усиливает нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа при старении и болезни Альцгеймера [30].

Наконец, экстракт гинкго билоба обладает еще одним исключительным свойством — прямым тормозным эффектом в отношении геномных механизмов, связанных с биосинтезом бета–амилоида — основного морфологического субстрата болезни Альцгеймера [31]. И хотя молекулярно–генетические механизмы данного эффекта остаются еще не вполне ясными, их дальнейшее изучение позволит глубже обосновать эффективность экстракта гинкго билоба как при сенильных деменциях, так и при синдроме УКР.

Таким образом, препарат Танакан^® (экстракт гинкго билоба) обладает полимодальным действием: обеспечивает нейропротекторный (нейромедиаторный и нейропластический), противоишемический, антиоксидантный, антиагрегантный, противоотечный эффекты, обладает антиапоптозным действием, тормозит формирование b–амилоида и усиливает активность холинергической и дофаминергической системы.

Танакан^® демонстрирует доказанную эффективность и безопасность при лечении умеренных когнитивных нарушений

Эффективность Танакана^® при лечении умеренных когнитивных нарушений, вызванных хроническими и острыми сосудистыми заболеваниями головного мозга, была доказана положительными результатами рандомизированных клинических исследований.

В двойном слепом плацебо–контролируемом клиническом исследовании, проведенном P.L. Le Bars (2003), рассматривалась эффективность Танакана^® у пациентов с хронической ишемией мозга. Препарат применялся в дозах 120–240 мг/сут в течение от нескольких недель до одного года. Изучалось влияние проводимой терапии на когнитивные функции, которые оценивались с помощью нейропсихо–логических методов исследования. Использовались также поведенческие шкалы, такие как гериатрическая шкала Сандоз и другие формализованные шкалы [32, 33].

Положительный эффект терапии был зафиксирован в отношении когнитивных функций, что проявлялось прежде всего в сферах памяти, внимания, обработки информации при запоминании и психической активности. Электрофизио–логические методы исследования выявили увеличение функциональной активности нейронов головного мозга под влиянием проводимой терапии. Помимо объективного положительного влияния на когнитивные функции пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга, лечение Танаканом^® способствовало значительному улучшению самочувствия больных. После проведенного лечения достоверно уменьшалась выраженность таких субъективных симптомов, как головная боль, головокружение, шум в голове, быстрая утомляемость [32, 33].

В многоцентровом исследовании, проведенном Н.Н. Яхно и соавт., изу–чалась эффективность и переносимость Танакана^® при лечении когнитивных нарушений у 108 пациентов с начальными проявлениями недостаточности крово–снабжения мозга и дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) 1–й степени. Курс лечения данным препаратом составил 3 месяца, доза — 120 мг в сутки. В динамике оценивалась выраженность субъективной и объективной неврологической симптоматики, выполнение нейропсихологических тестов на память, внимание, психомоторную сферу и количественные показатели электроэнцефалографии.

Результаты исследования продемонстрировали положительное влияние Танакана^® на объем запоминания и воспроизведения, концентрацию и устойчивость внимания, ассоциативные процессы и психомоторные функции. Также был получен положительный эффект в отношении функций планирования, обобщения, инициации психической деятельности, отмечалось значительное улучшение беглости речи и концентрации внимания. После лечения у больных уменьшилась частота и выраженность головной боли, головокружения и шума в голове, улучшился сон, повысилась работоспособность. По данным ЭЭГ было зафиксировано уменьшение медленноволновой активности, увеличение мощности a–ритма. Проведенное катамнестическое наблюдение за больными показало, что эффект от терапии Танаканом^® был стойким, сохранялся на протяжении 12 мес. после окончания курса лечения [34].

По результатам работы И.А. Грибачевой и соавт. (2007), в которой приняли участие 100 больных с ДЭ 1–2–й степени, было выявлено, что трехмесячная терапия экстрактом гинкго билоба оказывает выраженное положительное влияние на мнестические функции, особенно на запоминание осмысленных предложений, общую память и запоминание несвязанных слов.

Кроме того, был отмечен положительный эффект и в отношении исследованных «управляющих» лобных функций и нейродинамических нарушений, которые рано выявляются при сосудистых поражениях головного мозга. На фоне терапии препаратом гинкго билоба значительно улучшилась беглость речи и концентрация внимания, что свидетельствует о регрессе нейродинамических нарушений у исследованных пациентов [39].

Для уточнения возможностей применения Танакана^® в лечении умеренных когнитивных расстройств сосудистого генеза М.М. Одинак и соавт. было проведено открытое клиническое наблюдательное исследование, в которое были включены 24 пациента в возрасте от 52 до 79 лет с диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия I и II стадии».

Препарат назначался в суточной дозе 240 мг на три приема в течение 24 недель. Оценка эффективности и безопасности препарата осуществлялась спустя 4, 12 и 24 недели от начала лечения.

Результаты исследования показали, что Танакан^® способствует улучшению когнитивных функций, причем отчетливая положительная динамика наблюдалась уже к 12–й неделе приема препарата. Улучшение наблюдалось по различным шкалам, характеризующим состояние мнестической, «исполнительных» и зрительно–пространственных функций. Через 24 недели лечения отмечалось еще более отчетливое положительное действие препарата, затрагивающее практически весь спектр когнитивных нарушений.

Предварительный анализ состояния пациентов, проведенный спустя 6 месяцев после окончания курса терапии, свидетельствовал о стойкой стабилизации когнитивных функций, что дает возможность говорить о долговременном эффекте препарата [40].

В исследовании Л.Б. Клачковой и соавт. [35] Танакан^® применялся в качестве монотерапии в дозе 120–240 мг/сут в течение 3–6 месяцев, начиная с 2–4–й недели после ишемического инсульта. Эффективность терапии оценивалась с помощью формализованных клинических шкал, нейропсихологических методов исследования, психометрических шкал, электроэнцефалографии. Состояние микроциркуляторного русла оценивалось с помощью капилляроскопии сосудов конъюнктивы. На фоне лечения было отмечено улучшение самочувствия пациентов, положительная динамика в сферах памяти, внимания, подвижности психических процессов и эмоционально–аффективной сфере. Терапия Танаканом^® способствовала оптимизации биоэлектрической активности головного мозга и нормализации капилляроскопической картины.

В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании (Garg R.K.) с участием 55 больных с острым ишемическим инсультом, которые были распределены на 2 группы, также установлено положительное влияние Танакана^® на функциональное состояние ЦНС. Так, на фоне стандартной терапии пациенты первой группы принимали Танакан^® 240 мг в сутки, второй — плацебо. При контрольном осмотре через 2 и 4 недели после острого инсульта в группе пациентов, получавших Танакан^®, по сравнению с группой плацебо отмечено статистически достоверное улучшение когнитивных функций и уменьшение неврологического дефи–цита. Отсутствие побочных эффектов Танакана^® послужило основанием рекомендовать его включение в комплексную терапию больных с ишемическим инсультом [37].

В исследовании Т.С. Мищенко и соавт., в которое были включены 24 пациента в возрасте 53–72 лет через 3–6 месяцев после ишемического инсульта, монотерапия Танаканом^® в дозе 120 мг в сутки приводила к улучшению субъективного и объективного состояния больных. Наблюдалось уменьшение интенсивности и частоты приступов головной боли, головокружения, повышение общей активности больных. Под влиянием терапии Танаканом^® отмечалось улучшение функций вербальной памяти в виде увеличения объема непосредственного, отсроченного запоминания и объема перерабатываемой информации, уменьшения явлений истощения умственной работоспособности, улучшения функций произвольного внимания, скоростных параметров психических процессов. Также у больных, которые получали Танакан^®, улучшилось качество счетных операций, снизилась выраженность перцептивно–гностических расстройств. Все это позволило повысить эффективность реабилитационных мероприятий больных, перенесших ишемический инсульт [37].

В одном из самых крупных на сегодняшний день многоцентровых плацебо–контролируемых исследований, проводимом в США с 2000 по 2008 год, оценивалась эффективность Танакана^® в предупреждении развития деменции у пожилых лиц [36]. В нем приняли участие более 3000 человек в возрасте 75 лет и старше, в том числе более 2500 лиц, соответствующих возрастной норме, и около 500 — с умеренным когнитивным расстройством, вызванным сосудистым заболеванием или болезнью Альцгеймера. Пациенты принимали Танакан^® в дозе 240 мг/сут или плацебо; их состояние оценивалось каждые 6 месяцев вплоть до развития в каждом конкретном случае деменции. Средний период наблюдения составил более 6 лет.

В ходе исследования не удалось продемонстрировать снижения риска развития болезни Альцгеймера, к которой относились большинство случаев вновь развившейся деменции. Тем не менее было выявлено достоверное снижение риска сосудистой деменции у лиц с возрастной нормой и сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

В Кокрановском метаанализе, включающем 33 исследования по изу–чению –эффективности гинкго билоба при острой и хронической ишемии мозга, было показано, что прием препаратов гинкго билоба обеспечивает восстановление когнитивных функций, повседневной активности, настроения и коррекцию эмоциональных нарушений [41].

Таким образом, результаты клинических исследований убедительно свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата Танакан^® для лечения умеренных когнитивных нарушений, развившихся вследствие хронической ишемии мозга, острого инсульта, а также в качестве профилактической терапии, препятствующей дальнейшему прогрессированию УКН.

Рекомендованной дозой Танакана^® для лечения и профилактики умеренных когнитивных нарушений, вызванных сосудистыми заболеваниями головного мозга, является 40 мг (1 таблетка или 1 мл раствора для приема внутрь) 3 раза/сутки во время еды. Курс лечения врач определяет индивидуально [42].

Выводы

1. Одной из актуальных проблем медицины являются умеренные когнитивные нарушения, вызванные острыми и хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга. Это обусловлено широким распространением данной патологии и высоким риском ее прогрессирования в сосудистую деменцию.

2. Вследствие патологии крупных и мелких артерий мозга при артериальной гипертензии, атеросклерозе развивается хроническая ишемия мозга и/или острое нарушение мозгового кровообращения с повреждением значимых зон коры мозга, подкоркового белого вещества, базальных ганглиев и мозгового ствола. При этом происходит нарушение корково–корковых и корково–подкорковых связей, проявляющееся дисрегуляторными и нейродинамическими расстройствами когнитивных функций.

3. Патогенетическая терапия УКН при сосудистых заболеваниях должна быть направлена на оптимизацию мозгового кровотока и создание нейрометаболической защиты головного мозга от ишемии и гипоксии. С этой целью может применяться Танакан^® (РС № UA9822/01/01) — стандартизированный экстракт из листьев реликтового дерева гинкго билоба, обладающий антиоксидантным, нейропротекторным, противоишемическим, антиагрегантным, противоотечным, антиапоптозным действием и усиливающий активность холинергической и дофаминергической системы.

4. Результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что препарат Танакан^® улучшает показатели когнитивной деятельности пациентов с острой и хронической ишемией мозга, а также уменьшает риск прогрессирования УКН в сосудистую деменцию. При этом Танакан^® обладает хорошей переносимостью, что делает возможным его прием на протяжении длительного времени.

Список литературы находится в редакции

Подготовила Татьяна Чистик