Газета «Новости медицины и фармации» №11 (698), 2019

Путь, который мы прошли от представления 

об урсодезоксихолевой кислоте как только 

об антихолестатике до нынешнего понимания глубинных иммуномодулирующих,

антиапоптотических и других многосторонних механизмов ее действия, —

один из самых впечатляющих

в современной фармакологии.

S. Benedetti (2005)

Согласно данным эпидемиологических исследований последних десятилетий, патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта занимает ведущее место в структуре гастроэнтерологических заболеваний. Среди них наиболее распространенными являются симптоматические гастропатии — повреждения слизистой оболочки (СО) и подслизистого слоя желудка, вызванные целым рядом заболеваний [1]. К основным из них относятся хронические заболевания печени, вызывающие портальную гастропатию у 50–70 % больных [2], сахарный диабет, приводящий к диабетической гастропатии в 75–80 % случаев [3]. Также причиной гастропатий может быть прием лекарственных средств, включая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды, препараты дигиталиса, нитрофураны; алкогольная интоксикация; дуоденогастральный рефлюкс при хроническом дуодените, холецистите, язве двенадцатиперстной кишки; стрессовые воздействия (ожоги и обморожения, шок, ранения, политравма, психоэмоциональный стресс); тяжелая соматическая патология (декомпенсированная недостаточность кровообращения, хроническая почечная и печеночная недостаточность, заболевания крови, хронические неспецифические заболевания легких) [4]. Кроме того, немаловажная роль в развитии гастропатий отводится таким факторам риска, как снижение цитопротекторных свойств слизистого геля желудка, микроциркуляторные расстройства органа и иммунные нарушения [5].

В клиническом аспекте характерными особенностями гастропатий являются атипичность симптоматики, отсутствие сезонности обострений, склонность к осложненному течению, нередко с развитием перфораций и кровотечений, значительное снижение трудоспособности и качества жизни пациентов, страдающих данной патологией [6]. С учетом этого продолжается поиск эффективной и безопасной фармакотерапии, позволяющей воздействовать не только на симптомы заболевания, но и на патогенетические механизмы развития гастропатий. В этом отношении особый интерес для клиницистов представляет урсодезоксихолевая кислота (УДХК) (Урсохол^®), обладающая широким спектром эффектов, позволяющих применять ее как для лечения, так и для профилактики гастропатий, вызванных различными заболеваниями гепатобилиарной, эндокринной, сердечно-сосудистой и других систем [7].

Патогенетические механизмы различных видов симптоматических гастропатий

Портальная (билиарная) гастропатия (ПГ) — вторичные изменения слизистой оболочки, а также подслизистого слоя желудка на фоне цирроза печени либо гепатита любой этиологии, при сопутствующей ему портальной гипертензии. Гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока при портальной гипертензии сопровождается увеличением сердечного выброса и уменьшением периферического сосудистого сопротивления, что вызывает микроциркуляторные нарушения в желудке. Это, в свою очередь, приводит к гипоксии слизистой оболочки желудка и повреждению целостности эпителиальных клеток из-за перепроизводства свободных радикалов кислорода, оксида азота, фактора некроза опухоли α (TNF-α), эндотелина-1, простагландина [7, 8]. Существенная роль в развитии портальной гастропатии также отводится повышенному содержанию гастрина в крови при снижении инактивации его в печени из-за печеночно-клеточной недостаточности. Это, в свою очередь, приводит к снижению секреции гидрокарбонатов и расстройствам желудочного слизеобразования, что является дополнительным фактором, снижающим резистентность слизистой оболочки желудка [9].

Дальнейшее прогрессирование цирроза/гепатита сопровождается синдромом холестаза, фиброзом желчных протоков и портальных трактов, что еще больше усиливает портальную гипертензию и, соответственно, вызывает серьезные нарушения микроциркуляции в желудке, создавая порочный круг. При этом выраженное ухудшение состояния слизистой оболочки желудка фиксируется в 23 % случаев, тенденция к негативному ее изменению — у 25 % пациентов [10, 11].

В патогенезе развития диабетической гастропатии важная роль отводится гипергликемии, развивающейся на фоне сахарного диабета 1-го и 2-го типа. Гипергликемия провоцирует повышение резистентности эндотелия сосудов и приводит к снижению скорости и объема кровотока, что сопровождается нарушением микроциркуляции в слизистой оболочке желудка и ее ишемией. В ответ на это запускается оксидативный стресс, образование свободных радикалов, повреждающих эпителий желудка. Кроме того, длительная неконтролируемая гипергликемия вызывает «аутоваготомию» и оказывает воздействие на кислотообразующую функцию желудка, в итоге приводя к снижению секреции соляной кислоты. Конечным результатом этих изменений является нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка со снижением эффективного опорожнения. Миоэлектрические и нейроанатомические последствия гипергликемии могут усугубляться аномальной секрецией различных гормонов, в том числе глюкагона, гастрина, холецистокинина и ряда других пептидов у больных сахарным диабетом [12, 13].

Также большое значение в формировании гастропатий придают дуоденогастральному рефлюксу (ДГР), возникающему при дуоденитах, язвах двенадцатиперстной кишки, холециститах, дисфункции сфинктера Одди и др. По данным разных авторов, частота развития гастропатий при этой патологии фиксируется в 22,9–85 % случаев [5].

Это объясняется тем, что компоненты дуоденального содержимого, прежде всего соли деконъюгированных желчных кислот и лизолецитин, в высоких концентрациях оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку желудка. Чрезвычайно высокой степенью токсичности в отношении клеточных мембран слизистой оболочки желудка обладают конъюгированные желчные кислоты и лизолецитин, образующийся в двенадцатиперстной кишке при гидролизе лецитина и желчи фосфолипазой А, вырабатываемой поджелудочной железой. Длительное воздействие содержащихся в желчи желчных кислот на слизистую оболочку желудка вызывает дистрофические изменения поверхностного эпителия желудка, нередко заканчивающиеся эрозивно-язвенными поражениями [14].

Центральными звеньями патогенеза симптоматических гастропатий на фоне приема НПВП являются блокада циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и подавление синтеза цитопротективных простагландинов (ПГ) Е2 и I2. ПГЕ2 увеличивает секрецию слизистого геля и бикарбонатов посредством подавления секреции хлористоводородной кислоты (HCl). ПГI2 поддерживает оптимальный уровень кровотока в микроциркуляторном русле, стабилизирует состояние мембран тучных клеток и лизосом, регулирует функцию эпителия сосудов, активирует пролиферацию клеток в процессах нормальной регенерации и подавляет продукцию кислородных радикалов и ферментов нейтрофилами. Ингибирование синтеза защитных ПГ приводит к существенному снижению защитного потенциала СО и провоцирует ее повреждение HCl, содержащейся в желудочном соке. Другими факторами негативного воздействия НПВП считаются снижение агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1-зависимый эффект НПВП), микроциркуляторные нарушения, блокада ферментных систем митохондрий клеток СО, блокада оксида азота (NO) синтетазы (ингибирование образования NO в эндотелии приводит к нарушению нормального кровообращения, активации нейтрофилов), усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию, нарушение репаративных npoцeccoв вследствие блокады ЦОГ-2 [15].

Урсодезоксихолевая кислота (Урсохол^®) — важная составляющая комплексного лечения гастропатий различной этиологии

Урсодезоксихолевая кислота — третичная желчная кислота (ЖК), составляющая 1–5 % пула ЖК организма человека и имеющая стероидную структуру, принципиально сходную с другими ЖК. Однако молекулярная формула (С₂₄Н₄О₄) и особенности ее сте–реоконфигурации (гидроксильная группа С-7 находится в b-позиции) обусловливают наибольшую полярность и гидрофильность молекулы. В организме человека УДХК выполняет регулятивную роль и в определенной мере отвечает за гепатопротекцию [16–18].

Благодаря расшифровке ряда механизмов действия на молекулярном уровне статус препаратов на основе УДХК эволюционировал от средства для исключительно химической литотрипсии при холестериновом калькулезе до базового препарата для лечения первичного билиарного цирроза и важной составляющей комплексной терапии симптоматических гастропатий. В последнее десятилетие принципиально пересмотрены взгляды на роль и механизмы терапевтического влияния УДХК в организме человека.

Ведущим механизмом УДХК является антиоксидантный эффект — способность связывать свободные радикалы, уменьшающая патологическую активацию перекисного окисления липидов; репарация биологических мембран посредством непосредственного встраивания в них. Механизмы цитопротекции не являются избирательными исключительно для клеток печени: увеличение мембранной резистентности возможно у всех клеток организма, что и служит обоснованием применения препаратов УДХК в комплексном лечении гастропатий, вызванных различными заболеваниями [20, 21].

Немаловажную роль в терапии гастропатий играет антиапоптотический эффект УДХК, связанный со снижением концентрации ионизированного кальция в клетках, что предотвращает выход цитохрома С из митохондрий, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. Иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты проявляются уменьшением экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах, а также снижением продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон-гамма) [19]. Тем самым обеспечивается цитопротекция против цитокин-индуцированных повреждений при НПВП-ассоциированных гастропатиях.

Для лечения портальной гастропатии и гастропатии, вызванной дуоденогастральным рефлюксом, важным является холеретическое действие УДХК, обусловленное вытеснением липофильных, токсичных желчных кислот из энтерогепатической циркуляции, осуществляемой путем конкурентного ингибирования всасывания в подвздошной кишке, и предупреждением их повреждающего действия на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков. Гипохолестеринемический эффект заключается в снижении всасывания, синтеза и экскреции холестерина; литолитический выражается в снижении литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина [23]. Кроме того, предполагается, что УДХК участвует в индукции цитохрома Р450 3А4 (CYP3А4), ферментов, метаболизирующих ЖК, лекарственные препараты и холестерин [22].

В последние годы расшифрован эффект уменьшения инсулинорезистентности, присущий УДХК. Установлено, что значительная часть эффектов УДХК опосредована взаимодействием с ядерными фарнезоидными рецепторами Х (farnesoid X receptor, FXR), представляющими собой своеобразный «биологический сенсор» ЖК, их активность влияет на обмен липидов и глюкозы [24]. Другой тип рецепторов, с которыми взаимодействует УДХК — это G-белок, сцепленный рецептор TGR5. TGR5 локализуется на клетках нейронов межмышечного сплетения кишечника, L-клетках кишечника, печени (холангиоцитах, эндотелии синусоидов, клетках Купфера) и спинного мозга. При помощи L-клеток УДХК стимулирует секрецию глюкагоноподобного пептида-1 и нормализует секрецию инсулина [25, 26], что объясняет эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении диабетической гастропатии.

Эффективность и безопасность применения урсодезоксихолевой кислоты (Урсохол^®) в лечении симптоматических гастропатий

Урсодезоксихолевая кислота может применяться при портальной гастропатии, вызванной первичным билиарным циррозом, поскольку предотвращает дальнейшее прогрессирование цирроза и портальной гипертензии. В исследовании Р.-М. Huet et al. [27] оценивались отдаленные эффекты терапии УДХК, сдерживающей прогрессирование портальной гипертензии (ПГ). В исследовании приняли участие 132 пациента из французского исследовательского центра и 212 больных из канадского госпиталя, страдающих портальной гипертензией, развившейся на фоне первичного билиарного цирроза, которые на протяжении 6 лет получали УДХК в дозе 13–15 мг/кг массы тела в день (утренняя и вечерняя дозы) либо плацебо. Оценка результатов проводилась на 2, 4 и 6-й год терапии.

На протяжении 6 лет наблюдения и лечения было установлено, что при ежедневном приеме УДХК значения портальной гипертензии изменялись незначительно (р = недостоверно). Напротив, у больных из группы, получающей плацебо, наблюдался значительный рост показателей ПГ на 2, 4 и 6-й год (р < 0,05). При этом выживаемость пациентов, принимающих УДХК, была на 20 % выше, чем в группе сравнения.

Это позволило авторам сделать вывод о необходимости назначения УДХК при портальной гипертензии, поскольку ее прием сдерживает прогрессирование ПГ и увеличивает выживаемость пациентов, страдающих данной патологией.

Цитопротективный эффект УДХК послужил основанием для применения ее при химической гастропатии, обусловленной дуоденогастральным рефлюксом. Вытеснение пула гидрофобных желчных кислот и пред-
отвращение индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов ведет к редукции клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреждения слизистой оболочки желудка.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном L. Aggio et al., 26 пациентов с химической гастропатией, вызванной дуоденогастральным рефлюксом, были разделены на две группы: пациенты первой группы получали УДХК по 300 мг в день в течение 20 дней, пациенты второй группы получали плацебо. Значительное уменьшение жалоб достигнуто у 55 % больных первой группы, тогда как во второй группе подобный результат имел место только у 21 % больных [28].

Улучшение клинической и эндоскопической картины при рефлюкс-гастрите также было получено в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Ventura et al. Уменьшение или полное исчезновение диспептических жалоб, улучшение эндоскопической картины было достигнуто у 80,4 % больных, получавших УДХК по 250 мг 2 раза в день в течение 2 месяцев [29].

В работе А.А. Нижевич и соавт. [30] проводилась оценка эффективности применения УДХК для коррекции патологического дуоденогастрального рефлюкса в детском возрасте. Под наблюдением находился 71 ребенок с диспепсией (из них 59 демонстрировали признаки ДГР на эндоскопическом исследовании — I группа, а 12 служили группой контроля — II группа). Всем пациентам было проведено гистологическое исследование биопсийного материала слизистой оболочки желудка с определением рефлюкс-шкалы по M. Dixon и соавт. Наряду с этим проводилось мониторирование уровня общего билирубина в желудочном содержимом (границы нормы — 2,5 мкмоль/л). Всем пациентам с подтвержденным данными морфологического исследования диагнозом рефлюкс-гастрита было рекомендовано лечение УДХК в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 3 недель.

При контрольном исследовании уровня билирубина в содержимом желудка после курса лечения УДХК отсутствие билирубина выявлено у 40 пациентов (69,9 %). У 9 оставшихся детей в этой группе определялась средняя концентрация билирубина 0,458 ±
± 0,163 мкмоль/л. Таким образом, уровень билирубина в желудочном содержимом после лечения был достоверно ниже, чем до начала терапии (p < 0,001).

Эффективность лечения рефлюкс-гастрита с помощью УДХК, подтвержденная эндоскопическим исследованием, была отмечена и у больных после холецистэктомии. М. Ozkaya et al. исследовали воздействие УДХК на уровень эпидермального фактора роста в слизистой оболочке желудка. Данный индуктор пролиферации эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка секретируется в ответ на повреждение слизистой, а также является фактором защиты и заживления слизистой оболочки желудка у больных с билиарным рефлюкс-гастритом после проведенной холецистэкомии. В исследовании участвовал 31 пациент с ДГР и различными степенями гастрита. После 6-недельного курса лечения УДХК у 29 % пациентов наблюдалось полное исчезновение эндоскопических симптомов заболевания, а у остальных пациентов излечение было частичным. Однако уровень эпидермального фактора роста значительно снижался у всех пациентов на фоне лечения УДХК [31].

Таким образом, применение УДХК в терапии гастропатий, вызванных первичным билиарным циррозом и портальной гипертензией, сахарным диабетом, дуоденогастральным рефлюксом, а также применением НПВП, эффективно и безопасно.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины урсодезоксихолевая кислота представлена различными таблетированными препаратами, не покрытыми оболочкой. Они растворяются в желудке, при этом ЖК за счет детергентных свойств оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку, вызывая абдоминальную боль, диспепсию, горечь во рту, изжогу, тошноту и рвоту. При эндоскопическом исследовании обнаруживается эритема СО желудка, утолщение складок, эрозии и атрофия слизистой. При гистологическом исследовании выявляются признаки химического гастрита.

В отличие от таблетированных форм, препарат Урсохол^® («Дарница», Украина) выпускается в форме желатиновых капсул, содержащих 250 мг УДХК. При приеме внутрь Урсохол^® не оказывает повреждающего действия на слизистую желудка; растворение капсул происходит в двенадцатиперстной кишке, где урсодезоксихолевая кислота является естественным компонентом ее содержимого. Поэтому Урсохол^® может применяться в терапии симптоматических гастропатий, в том числе для лечения гастрита с рефлюксом желчи.

Выводы

Симптоматические гастропатии — повреждения слизистой оболочки и подслизистого слоя желудка, вызванные различными заболеваниями гепатобилиарного и желудочно-кишечного тракта, сахарным диабетом, приемом НПВП, кортикостероидов, дуоденогастральным рефлюксом, тяжелой соматической патологией, желчными кислотами и др.

Урсодезоксихолевая кислота обладает широким спектром эффектов, позволяющих воздействовать на патогенетические механизмы развития симптоматических гастропатий. Она обладает антиоксидантным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиапоптотическим действием, обеспечивает цитопротекцию, оказывает литолитический и гипохолестеринемический эффект, снижает инсулинорезистентность.

Эффективность и безопасность УДХК в лечении гастропатий подтверждена положительными результатами, полученными в рандомизированных исследованиях, демонстрирующих улучшение клинической картины и эндоскопических проявлений гастропатий.

Препарат Урсохол^® («Дарница», Украина), в отличие от таблетированных форм УДХК, выпускается в форме желатиновых капсул, содержащих 250 мг УДХК. При приеме внутрь Урсохол^® не оказывает повреждающего действия на слизистую желудка; растворение капсул происходит в двенадцатиперстной кишке, где урсодезоксихолевая кислота является естественным компонентом ее содержимого. В отличие от таблетированных препаратов УДХК, Урсохол^® может применяться для лечения гастрита с рефлюксом желчи.