Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №6, 2019

Острая инфекционная респираторная патология является причиной 80 % ежегодно регистрируемых заболеваний в детском возрасте, причем их течение у детей до одного года почти в 65 % случаев осложняется отитами с наличием экссудата в полости среднего уха [1]. Кроме того, по данным компьютерной томографии, у 90 % детей с острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) в первые дни заболевания выявляются признаки синусита. Бактериальные риносинуситы после перенесенного ОРВИ развиваются у 10 % детей [1].

К сожалению, приходится констатировать и сохраняющийся высокий уровень заболеваемости пневмонией в детском возрасте [5, 6]. В Европе и Северной Америке частота внебольничных пневмоний составляет 34–40 случаев на 1000 детского населения, а летальность может достигать 12 % [6]. Идентичные показатели представляют и отечественные авторы [7–9].

На фоне высокой детской заболеваемости инфекциями органов дыхания и поиска оптимальных методов их лечения вопросы антибактериальной терапии были, есть и будут одной из самых значительных проблем современной медицины. Со времен создания А. Флемингом пенициллина были спасены десятки, сотни миллионов жизней пациентов. Но…

На восьмом десятилетии истории применения антибиотиков врачи столкнулись с высоким уровнем сформированной приобретенной антибиотикорезистентности у ряда респираторных патогенов. Это связано с включением микробами механизмов развития устойчивости к антибиотикам, важнейшими из которых являются ферментативное расщепление антибиотика, модификация мишеней — точек приложения действия антибиотика, нарушение проницаемости наружной мембраны, активный обратный выброс антибиотика из микробной клетки во внеклеточное пространство. Ферменты, разрушающие бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы), получили название «бета-лактамазы». По данным D. Williams (1997), длительное время занимающего пост президента Европейского общества химиотерапии инфекционных заболеваний, продукция бета-лактамаз возбудителями инфекций дыхательных путей составляет: для патогенных стафилококков — более 90 %, M.catarrhalis — 70–90 %, H.influenzae — 15 % (Бельгия и Франция), 24 % (Греция), 34 % (Испания), 38 % (африканский континент).

Проблема, в том числе, связана и с нерациональным использованием существующих классов антибактериальных средств как практикующими врачами, так и самими пациентами при попытках самолечения, что наиболее часто отмечается в лечении у детей острых респираторных заболеваний верхнего отдела дыхательных путей: острого риносинусита, острого среднего отита и острого тонзиллита. Об этом свидетельствуют исследования последних лет: в 50–60 % случаев препараты назначаются при отсутствии клинических показаний [10, 11].

На фоне роста антибиотикорезистентности бактериальной флоры, особенно к лактамным антибиотикам (полусинтетическим пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам, широко применяемым в терапии респираторных заболеваний), обращает на себя внимание и возрастающая роль в развитии респираторных и бронхолегочных заболеваний у детей атипичных пневмотропных возбудителей, таких как Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae [12–14], чувствительных только к антибиотикам, проникающим внутрь клетки бактериального возбудителя, и не чувствительных к лактамам. Термин «атипичные инфекции» был введен 20–30 лет назад в связи с их различным по сравнению с «типичными», вызываемыми внеклеточными агентами — стрептококками, стафилококками и т.д., течением, а также трудностью и редкостью их выявления в прошлые годы. Сегодня ситуация изменилась — появились технические и методологические возможности диагностики этих инфекций. По данным ряда авторов, это позволило выявить долю Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae в этиологии заболеваний верхних и нижних отделов дыхательных путей у детей, которая составляет от 20,0 до 40,0 % [15, 16].

Патогенез хламидийных и микоплазменных заболеваний отличается внутриклеточным расположением возбудителя, и это требует использования при их лечении тех антибиотиков, которые проникают внутрь клетки, создавая в ней высокие концентрации препарата [17, 18].

Среди антибактериальных средств, у которых наблюдается высокий спектр активности в отношении этиологически значимой в развитии респираторной патологии у детей микрофлоры — грамположительных кокков, таких как S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus (кроме MRSA — methicillin-resistant Staphylococcus aureus), моракселлы, легионеллы, хламидии, микоплазмы, ведущее место занимают макролиды (активностью в отношении H.influenzae обладают только азитромицин и кларитромицин [19]).

Начало клинического применения макролидов датируется 1952 годом, когда в разгар великой эры открытий антибиотиков из культуры Streptomyces erythreus, полученной из образцов почвы филиппинского острова Парай, был выделен эритромицин, ставший родоначальником нового класса противомикробных средств. Создателем нового антибиотика был Зельман Ваксман [42], родившийся в небольшом украинском местечке Новая Прилука, что в 15 км от Винницы, и окончивший гимназию в Одессе. Во время своего открытия он уже был гражданином США, куда уехал учиться в университете. На родине по некоторым причинам получить высшее образование было для него невозможно. Открытие было сделано им уже в ранге лауреата Нобелевской премии, полученной за создание стрептомицина — препарата, подарившего человечеству надежду в борьбе с туберкулезом, практически неизлечимым тогда заболеванием. Именно Зельман Ваксман дал группе противомикробных средств известное сегодня название «антибиотики».

Широкое применение эритромицина вскоре привело к появлению эритромицинустойчивых штаммов стафилококка, что в сочетании с данными о его плохой биодоступности из-за инактивации в кислой среде желудка обусловило резкое ограничение его применения. И в 1980–1990 гг. в клиническую практику вошли препараты, которые сегодня называют новыми макролидами. Эти препараты отличаются лучшим всасыванием по сравнению с эритромицином, имеют более длительный период полувыведения, большую стабильность в кислой среде и значительно реже вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Новый класс антибиотиков значительно отличается от других, применяющихся в медицинской практике. Высокая антимикробная активность, полинаправленность — как против внеклеточных стафилококков, стрептококков, клебсиеллы, протея и др., так и против внутриклеточных микроорганизмов — хламидии, микоплазмы, легионеллы, хорошая переносимость позволили макролидам занять одно из ведущих мест в лечении многих инфекций. Мало того, имея широкий спектр клинической активности против большого количества инфекционных факторов, макролиды обладают и другими положительными лечебными свойствами. В настоящее время современные макролиды являются одними из наиболее востребованных антибиотиков. Согласно отчетам Европейского общества антимикробной химиотерапии (ESAC), макролиды занимают 2-е место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только b-лактамам.

Особой вехой в развитии науки об антибиотиках стало открытие в 1981 году в лаборатории под руководством хорватского ученого доктора Слободана Докича первого в истории препарата азалида из группы макролидов — азитромицина. Азитромицин был синтезирован путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина между 9-м и 10-м атомами углерода. Такое «прямое включение» многократно повысило кислотоустойчивость азитромицина по сравнению с другими макролидами, которая стала в 300 раз выше, чем у «первопроходца» макролидов эритромицина. Спустя семь лет после завершения многочисленных доклинических и клинических испытаний азитромицин был выведен на мировой фармацевтический рынок и быстро покорил его.

Активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных патогенов, в том числе внутриклеточных — хламидий, микоплазм, легионелл, азитромицин заслуживает ранее широко используемого определения антибиотика широкого спектра действия. Препарат показал себя как эффективный и безопасный антибиотик, создающий высокие концентрации в очагах воспаления. Механизм действия азитромицина связан с угнетением синтеза белка в клетке микроорганизма при его связывании с рибосомальной субъединицей 50S.

Характер антимикробного действия макролидов бактериостатический, но в отношении таких микроорганизмов, как Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes, возможен и бактерицидный эффект. Данное свойство наиболее выражено именно у азитромицина за счет создания высоких внутриклеточных концентраций. Кроме того, азитромицин характеризуется наличием значимого постантибиотического и суб-МПК-эффекта в отношении S.pneumoniae, S.pyogenes, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila [38].

Препарат активен в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей, его значимыми отличиями являются более высокая активность против H.influenzae, включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы, и наивысшая среди всех макролидов активность в отношении Mycoplasma pneumoniae.

Фармакокинетические параметры азитромицина выгодно отличают препарат от других макролидов. В частности, азитромицин более устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока. Азитромицин максимально накапливается в легочной ткани, в слизистых оболочках бронхов и альвеол, среднего уха, синусов, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы, конъюнктив, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте. Антибиотик активно захватывается фибробластами, альвеолярными макрофагами и полиморфно-ядерными лейкоцитами, создавая в них концентрации, многократно превышающие таковые в сыворотке крови. При миграции в очаг воспаления фагоциты выполняют транспортную функцию, доставляя антибиотик непосредственно к месту локализации бактерий. Под влиянием микробных стимулов происходит выделение препарата из клеток в пораженные ткани и создание его более высоких и длительно сохраняющихся концентраций в очаге инфекции.

У ряда молекул по мере расширения опыта их применения наряду с антибактериальной активностью были выявлены и другие положительные свойства. Помимо антимикробного действия, азитромицин обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующим эффектами. Препарат способен подавлять активность свободнорадикального окисления, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов — интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли, усиливает экспрессию противовоспалительных медиаторов. Создавая высокие концентрации в клетках-фагоцитах, азитромицин стимулирует процессы хемотаксиса и фагоцитоза [37]. Кроме того, антибиотик обладает мукорегулирующим действием, оказывая благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секретов [39].

Современные макролиды являются одними из наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Согласно данным метаанализа, включившего 45 клинических исследований, общая частота нежелательных явлений при приеме азитромицина, наиболее типичными из которых являлись нарушения со стороны ЖКТ — боли и дискомфорт в животе, тошнота, диарея, составляет не более 9 %. В другом метаанализе показано, что частота отмены азитромицина из-за нежелательных явлений при лечении инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей составляет 0,7 и 0,8 % соответственно. Азитромицин не приводит к повышению уровня трансаминаз и развитию холестаза, также при его применении не отмечается удлинение интервала QT.

В США в 2005 г. пероральная форма азитромицина была основным рекомендуемым препаратом для стартовой терапии внебольничной пневмонии (Hospital Medicine Consensus Reports. 2005). В последних рекомендациях Американского общества инфекционистов/Американского торакального общества 2007 г. азитромицин рекомендован в качестве стартового препарата при эмпирической терапии лиц, не имеющих сопутствующих заболеваний и не получавших антибиотики последние три месяца [23].

Сравнение эффективности азитромицина с защищенными аминопенициллинами показало практически одинаковую клиническую эффективность в лечении внебольничных пневмоний — 92–93 %, что было подтверждено клинически и рентгенологически спустя 3–4 недели; ни в одном случае рецидива заболевания не отмечалось. Бактериологический успех был констатирован в 91,4 % случаев при лечении азитромицином и в 90,9 % — амоксициллином/клавуланатом [15, 20–22].

Накоплена большая база данных об эффективности азитромицина при респираторных бактериальных инфекциях и у детей. В частности, у детей с аллергией на b-лактамы для лечения острого бактериального тонзиллита, бактериального риносинусита применяются макролиды. По данным ряда исследований, макролиды не уступают аминопенициллинам по эффективности терапии, обеспечивая надежную эрадикацию b-гемолитического стрептококка группы А из миндалин. Эффект применения препарата при остром среднем отите у детей был оценен в международном двойном слепом исследовании, в котором был сделан вывод о том, что применение азитромицина так же эффективно, как лечение высокими дозами амоксициллина, тогда как частота побочных реакций была ниже, а частота терапевтического сотрудничества — выше [24].

Известны лишь несколько групп антимикробных препаратов, эффективных в отношении хламидий: макролиды, тетрациклины, фторхинолоны и рифампицин [25, 26]. Поскольку при выборе антибиотика для лечения ребенка необходимо учитывать не только эффективность, но и безопасность, спектр перечисленных лекарственных средств сужается до группы макролидов, безопасность которых для детей подтверждена рядом клинических испытаний [27]. Кроме того, препараты данной группы способны накапливаться в очаге воспаления, в инфицированных клетках, нейтрофилах, макрофагах, имеют хорошую переносимость, низкую токсичность, оказывают иммуномодулирующее действие, а некоторые из них, в частности азитромицин, — выраженный постантибиотический эффект. В рандомизированном исследовании эффективности применения азитромицина (30 мг/кг/сут) у 190 детей в возрасте от 1 года до 14 лет с острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями в анамнезе кратковременный (1 месяц) клинический успех чаще отмечался среди детей с наличием внутриклеточной микрофлоры — хламидий и микоплазм. Длительный (6 месяцев) клинический успех отмечался чаще у больных, которые получали азитромицин вместе с симптоматической терапией, вне зависимости от наличия или отсутствия внутриклеточной микрофлоры или других патогенов, хотя при последних эффект был сильнее [28]. Макролидные антибиотики по-прежнему остаются основными препаратами для лечения респираторного микоплазмоза и хламидиоза у детей.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что неантимикробные, неантибактериальные свойства макролидов делают их ценными в лечении больных с муковисцидозом. Применение азитромицина с доказанными мукорегулирующими свойствами [39–41] в течение нескольких месяцев при муковисцидозе у взрослых и детей улучшало показатели проходимости дыхательных путей, уменьшало количество слизи и улучшало ее качественный состав, облегчало процесс откашливания [29–31]. A. Clement и соавт. назначали азитромицин в течение 12 месяцев больным с муковисцидозом с колонизацией P.aeruginosa и прогрессирующим течением легочного процесса. У пациентов, получавших азитромицин, наблюдалось достоверное, на 10–20 %, улучшение функций внешнего дыхания, в то же время в группе сравнения — его ухудшение. Количество легочных обострений, потребовавших применения внутривенных антибиотиков, снизилось при применении макролида в 2 раза в сравнении с периодом до его назначения, а в контрольной группе не изменилось [30].

T. Murray и соавт. в 2007 г. подготовили обзор по патогенезу патологии, вызванной P.аeruginosa (синегнойная палочка) в составе биопленок, существующих при хроническом поражении легких. Было отмечено, что образование биопленок в легких при муковисцидозе происходит, вероятно, в анаэробных условиях под управлением чувствительного бактериального механизма, кворума бактерий, и усиливается факторами среды дыхательных путей. Азитромицин является макролидом, который проявил свой эффект при муковисцидозе посредством разрушения биопленок, образованных P.aeruginosa. Это открывает новый путь лечения, основанный на молекулах, прекращающих образование биопленок посредством нарушения бактериального кворума [31].

Клинические фармакологи США, проведя анализ базы Medline с 1966 г., сделали вывод, что неантибиотические эффекты макролидов — иммуномодулирующие, муколитические и противовоспалительные — имеют характер парадигмы:

— иммуномодулирующее влияние азитромицина при хронических легочных заболеваниях продемонстрировало стойкий положительный эффект; этот эффект вместе с ингибирующим влиянием на биопленки делает данную область действия азитромицина весьма полезной;

— это преимущество является постоянным, даже если макролид при внебольничной пневмонии добавляли к другому агенту, также влияющему на атипичные патогены, что указывало на неантибактериальный эффект;

— исследования противовоспалительных свойств азитромицина указывают на то, что он может оказывать ранее неизвестное двухфазное влияние на воспаление; отмечается улучшение механизмов защиты хозяина вскоре после первого применения, приводящее к сокращению локальной инфекции/воспаления в последующем периоде [32].

Кроме того, авторами отмечены и другие неантибиотические эффекты азитромицина:

— модулирующее влияние на фагоцитоз, хемотаксис и апоптоз нейтрофилов;

— подавление окислительного взрыва, в результате чего уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, способных повреждать клетки и ткани;

— ингибирование синтеза и секреции провоспалительных цитокинов — интерлейкинов, фактора некроза опухоли альфа;

— усиление секреции противовоспалительных цитокинов — интерлейкинов;

— уменьшение гиперреактивности бронхов и снижение бронхоконстрикции, обусловленной угнетением выработки ацетилхолина.

Азитромицин на раннем этапе подавляет продукцию интерлейкина-8, имеет высокую степень проникновения в полиморфноядерные лейкоциты и задерживается в них, что повышает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите. Все это способствует более быстрому разрешению воспаления, уменьшению симптомов заболевания, в том числе при рецидивирующих и хронических бронхолегочных заболеваниях.

В последние годы при изучении влияния азитромицина на белки, образующие межклеточные соединения в респираторном эпителии, были получены новые данные о неантибактериальных свойствах азитромицина, которые имеют обратимый и дозозависимый характер. Установлено, что азитромицин увеличивает электрическое сопротивление респираторного эпителия за счет влияния на регуляцию транспорта ионов и растворов через межклеточное пространство и регулирует локализацию белков межклеточных контактов эпителия (клаудин-1, клаудин-4, адгезивная молекула А), обеспечивающих целостность эпителиальной ткани и являющихся ключевыми компонентами структурной и функциональной защиты эпителия дыхательных путей. Этими свойствами не обладают другие антибиотики. Важным является отсутствие отрицательного влияния азитромицина на жизнеспособность респираторного эпителия.

Согласно анализу многолетней динамики потребления антибактериальных препаратов разных классов с 1998 по 2019 г., наблюдается неуклонный рост потребления современных макролидов: продажа азитромицина увеличилась на 25 %, а круг инфекционных заболеваний и частота его использования значительно расширяются. Очевидно, что основанием для такой популярности препарата явилось осознание значения ряда ранее не изученных фармакологических свойств азитромицина (возможность применения короткими курсами), появление лекарственных форм для парентерального использования, а также расширение спектра его клинического применения, в том числе и в пульмонологической практике.

Использование азитромицина в качестве стартовой терапии при осложненных формах респираторных инфекционных заболеваний, в том числе пневмониях, находит сегодня все больше сторонников [33, 34]. Так, в клиническом руководстве Национального центра нормативной документации США лечение внебольничных пневмоний у детей пяти лет и старше рекомендовано проводить макролидами, а в случаях тяжелого течения заболевания — сочетать их с b-лактамными антибиотиками [35].

В Украине азитромицин применяется уже более четверти века, причем его популярность при использовании у детей и взрослых только растет — как среди врачей, так и среди пациентов. В связи с этим в аптечной сети появилось большое количество генерических препаратов азитромицина различных производителей и фирм. Теперь перед врачом и пациентом возникает новая проблема: какой из почти десятка препаратов азитромицина выбрать? Какой из них отвечает требованиям эффективности и безопасности?

Для ответа на эти вопросы известным специалистом по клинической фармакологии профессором И.А. Зупанцом проведены исследования биоэквивалентности генерического препарата азитромицина торговой марки Азимед^® (для каждой из форм выпуска — таблетки 500 мг, пероральная суспензия 200 мг/5 мл и пероральная суспензия 100 мг/5 мл) производства АО «Киевмедпрепарат», корпорация «Артериум», оригинальному препарату азитромицина Сумамед^® (Pliva, Хорватия) в идентичных формах выпуска.

Анализ результатов проведенных исследований свидетельствует, что изучаемые лекарственные средства — Азимед^® (генерик) и Сумамед^® (оригинальный продукт) — отвечают характеристикам биоэквивалентности, что определяет возможность их взаимозаменяемости [36].

Азимед^® производства АО «Киевмедпрепарат», корпорация «Артериум», выпускается в виде капсул 250 мг, таблеток 500 мг, порошка для приготовления пероральной суспензии 200 мг/5 мл и 100 мг/5 мл.

Детям с массой тела более 5 кг препарат назначается в суточной дозе 10 мг/кг массы тела, которую следует принимать 1 раз в сутки. Срок лечения и корректировка дозы зависят от диагноза, тяжести заболевания и определяются индивидуально. Порошок для пероральной суспензии 100 мг/5 мл применяют у детей с массой тела 5–15 кг, 200 мг/5 мл — с массой тела более 15 кг. Таблетки и капсулы назначают детям с массой тела ≥ 45 кг.

Конфликт интересов. Не заявлен.