Международный неврологический журнал №7 (109), 2019

Несмотря на то, что точная причина возникновения болезни Паркинсона (БП) не установлена, известно большое количество факторов риска развития этого заболевания. Обсуждается комплексность их влияния. В то же время взаимосвязь нарушений функционирования вегетативной нервной системы (ВНС) при БП является недостаточно изученной. Как известно, ВНС играет важную роль в контроле сердечно-сосудистой деятельности и метаболизма глюкозы и липидов. Повышенная симпатическая активность, ассоциированная с высокой частотой диабета, дислипидемии, гипертонии и ожирения, была зарегистрирована у пациентов с шизофренией. Противоположная ситуация наблюдается при БП, из-за которой снижение активности ВНС, вызванное болезнью, связано с уменьшением частоты сосудистых факторов риска, особенно при лечении дофаминергическими препаратами [1]. На низкий риск васкулярных нарушений у пациентов с БП указывает G. Scigliano с соавт. (2006) [2]. В проведенном ретроспективном исследовании 178 пациентов с идиопатической БП и 533 пациентов из группы контроля, сходных по возрасту и полу и имеющих другие неврологические заболевания, выявлено, что диабет, курение в анамнезе, высокое артериальное давление (АД), содержание глюкозы, уровень холестерина и триглицеридов в крови значительно реже встречались у пациентов с идиопатической БП, чем у пациентов контрольной группы. Авторы предполагают, что идиопатическая БП является естественной моделью нарушения активности оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» и генерализованной симпатической денервации, и связывают нелеченную БП с меньшим риском развития цереброваскулярных заболеваний из-за снижения функциональной активности ВНС, закономерно делая вывод о том, что вегетативная гиперактивность играет ключевую роль в патогенезе сосудистых дисгемий.

Дофамин, полученный из леводопы, модулирует симпатическую активность и снижает АД, но его влияние на метаболизм глюкозы и липидов не изучалось у больших групп пациентов. G. Scigliano с соавт. (2009) ретроспективно обследовали 483 последовательных пациента с паркинсонизмом, поступивших в медицинское учреждение между 1970 и 1987 годами, то есть до того времени, как стали доступны статины [3]. Авторы сравнили факторы риска сердечно-сосудистой патологии у 305 пациентов, принимавших леводопу, и у 178 пациентов, которые никогда ее не получали. При поступлении получавшие леводопу пациенты имели значительно более низкие уровни триглицеридов, общего холестерина и липидов в плазме и более низкую частоту диабета и гипертонии, чем не получавшие леводопу. Средний индекс массы тела, АД в покое, уровень глюкозы в плазме натощак и частота курения не различались между группами. Через год после поступления 160 пациентов были повторно госпитализированы; из них 63 начали принимать леводопу во время первой госпитализации. У этих пациентов общий уровень холестерина, триглицеридов и липидов снизился до уровней, сопоставимых с таковыми у пациентов, длительно получавших леводопу. Авторами был сделан вывод о том, что применение леводопы у пациентов с паркинсонизмом связано с уменьшением сосудистых факторов риска. Предполагается, что это может быть связано с ингибирующим действием дофамина на симпатический отдел ВНС.

О снижении риска развития инсульта у пациентов с болезнью Паркинсона сообщается в работах L.K. Struck с соавт. (1990) и A. Korten с соавт. (2001) [4, 5].

Однако в более позднем исследовании выявлено, что риск развития инсульта у пациентов с БП повышается [6]. В течение трехлетнего периода наблюдения у 328 пациентов с БП и у 156 пациентов в контрольной группе развился ишемический инсульт. Коэффициент выживаемости при этом в группе пациентов с БП был значительно ниже, чем в контроле (р < 0,0001). Отношение риска развития инсульта для группы пациентов с БП составило 2,37 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,92–2,93; р < 0,0001) в сравнении с контрольной группой.

Диабет и артериальная гипертензия связаны с повышенным риском развития БП [7–11]. В исследование E. Cereda с соавт. (2012), проведенное по схеме «случай — контроль», из когорты всех новых пациентов с идиопатической БП без сосудистых заболеваний (n = 783), принятых и оцененных в течение 3-летнего периода (2007–2010), были включены все пациенты с диагнозом диабета до начала БП (n = 89) и отобрана контрольная группа (n = 89), соответствующая (1 : 1) по полу, индексу массы тела и продолжительности БП [7]. На момент начала исследования пациенты с диабетом были схожи с пациентами контрольной группы с точки зрения большинства демографических характеристик, образа жизни и общих медицинских характеристик, за исключением приема статинов (18,0 % против 3,4 %; р = 0,003). Диабет был связан с более высокими показателями двигательной активности UPDRS (22,3 ± 9,0 против 19,3 ± 7,9; р = 0,019) и активности в повсе-дневной жизни (9,7 ± 5,1 против 8,3 ± 4,3; р = 0,049), более тяжелой стадией Hoehn & Yahr (p = 0,009) и более высокими лечебными дозами леводопы (448 ± ± 265 мг/день против 300 ± 213 мг/день; р < 0,0001; 5,8 ± 4,0 мг/кг/день против 3,8 ± 2,9 мг/кг/день; р < 0,0001). Эти данные подтверждают гипотезу о том, что диабет играет роль в этиопатогенезе БП.

В исследовании E. Schernhammer с соавт. (2011) обследован 1931 пациент с впервые установленным диагнозом БП в период с 2001 по 2006 год. Также случайным образом отобран 9651 пациент для контрольных групп. Наличие диабета было связано с повышением риска развития БП на 36 % (отношение шансов (ОШ) 1,36; 95% ДИ 0,8–1,71). Диабет с использованием любых противодиабетических препаратов был связан с повышением риска БП на 35 % (ОШ 1,35; 95% ДИ 1,10–1,65). Когда возникновение диабета связали с использованием пероральных противодиабетических препаратов, то этот эффект был наибольшим у женщин (ОШ 2,92; 95% ДИ 1,34–6,36). Когда же диабет связали с любым противодиабетическим препаратом, то выяснилось, что пациенты с ранним началом БП были подвержены наибольшему риску (ОШ 3,07; 95% ДИ 1,65–5,70). Таким образом, обнаружено, что диабет в значительной степени ассоциировался с повышенным риском развития БП, особенно в случае раннего начала.

Общеизвестно, что инсулин играет важную роль в нормальной работе мозга, а инсулинорезистентность может привести к нейродегенеративным заболеваниям, о чем свидетельствует масштабное исследование, в котором сообщается о более высокой частоте болезни Альцгеймера у мужчин, у которых в середине жизни развился диабет [12].

Установлено, что БП и сердечно-сосудистые факторы риска являются независимыми для когнитивных нарушений [13]. В исследовании J.D. Jones (2017) выборка включала 67 пациентов с БП и 61 пациента из группы контроля. Участники прошли нейропсихологическое оценивание исполнительных и основных составляющих высшей нервной деятельности. Сердечно-сосудистый риск оценивали с помощью специфического индекса Framingham. На МРТ в режимах T1, T2 и FLAIR измеряли общий и регионарный лейкоареоз (перивентрикулярный, глубокий подкорковый и инфракортикальный). Иерархическая регрессия показала, что более серьезный сердечно-сосудистый риск был связан с ухудшением исполнительных функций, скоростью функционирования и задержкой словесного отклика у пациентов с БП и в контрольной группе, а также с ухудшением речевого функционирования в группе пациентов с БП, но не в группе контроля. Напротив, лейкоареоз был связан как с сердечно-сосудистым риском, так и с исполнительным функционированием в контрольной группе, но не в группе с БП. В целом результаты показали, что БП и сердечно-сосудистые факторы риска являются независимыми для когнитивных нарушений и были одинаковы как для пациентов с БП, так и для пациентов контрольной группы.

Также противоречивыми являются результаты работ о влиянии приема статинов на возникновение БП.

В исследовании X. Huang с соавт. (2015) проспективно изучали содержание липидов в плазме и использование статинов в связи с БП в исследовании риска развития атеросклероза в сообществах (ARIC) [14]. Использование статинов и уровни липидов в плазме оценивались в начале исследования (посещение 1, 1987–1989 гг.) и после трехлетних визитов (посещения 2–4) до 1998 года. Потенциальные случаи БП были подтверждены несколькими экспертами и прошли процедуру валидизации. Первичный анализ ограничивался случаями БП, диагностированными в период между 1998 и 2008 годом. Коэффициенты шансов и 95% доверительные интервалы были получены по многомерным моделям логистической регрессии. Прием статинов был редок в начале исследования (0,57 %), но увеличился до 11,2 % при последующих посещениях. За это время уровень общего холестерина снизился, особенно у пациентов, принимавших статины. Пятьдесят шесть случаев БП были выявлены после 1998 года. Использование последних до 1998 года было связано со значительно более высоким риском БП после 1998 года (ОШ 2,39; 95% ДИ 1,11–5,13) с корректировкой на общий уровень холестерина и других факторов. И наоборот, его повышение было связано с меньшим риском развития БП после использования статинов. По сравнению с наименьшим терцилем среднего общего холестерина отношение шансов для БП составило 0,56 (0,30–1,04) для второго и 0,43 (0,22–0,87) для третьего терциля (р trend = 0,02). Авторами сделан вывод о том, что использование статинов может быть связано с более высоким риском развития БП, тогда как более высокий уровень общего холестерина может быть связан с более низким риском развития БП. Таким образом, полученные данные не соответствуют гипотезе о том, что статины защищают от БП.

В недавнем исследовании G. Liu с соавт. (2017) также была установлена роль статинов в повышении риска развития БП [15]. Авторами был проведен ретроспективный анализ «случай — контроль». Для этого были отобраны 2322 пациента с БП, наблюдавшиеся в течение не менее 2,5 года, а также 2322 пациента контрольной группы, которые были сопоставимы индивидуально по возрасту, полу и периоду наблюдения, для изучения взаимосвязи использования статинов с частотой БП. Использование последних в существенной степени связано с риском развития БП, причем наиболее сильные ассоциации были связаны с липофильными (ОШ 1,58; р < 0,0001) по сравнению с гидрофильными (ОШ 1,19; р = 0,25) статинами, статинами и нестатинами (ОШ 1,95; р < 0,0001), и для начального периода после начала приема статинов (ОШ: < 1 года = 1,82; 1–2,5 года = 1,75; ≥ 2,5 года = 1,37; р trend < 0,0001).

В обзоре других эпидемиологических исследований, в которых сообщалось о количественных оценках связи между применением статинов и развитием БП, опубликованных до февраля 2016 года, были получены противоречивые результаты о влиянии статинов [16]. Изучены результаты 10 работ, в которых оценивалось влияние применения статинов на развитие БП. Среди 6 исследований, в которых не учитывался уровень холестерина, наблюдался их защитный эффект (относительный риск (ОР) 0,75; 95% ДИ 0,60–0,92) и не наблюдался в 4 исследованиях с учетом уровня холестерина (ОР 0,91; 95% ДИ 0,68–1,22). Оценка эффекта для исследований с поправкой на холестерин составляла 1,04 (95% ДИ 0,68–1,59).

K. Gudala с соавт. (2013) проанализировали восемь исследований, в которых участвовало в общей сложности 246 112 человек, включая 5488 случаев БП [17]. Комбинированный анализ не выявил существенной связи между уровнем сывороточного холестерина и риском развития БП (ОШ 0,87; 95% ДИ 0,67–1,13; р = 0,41).

H. Xicoy, B. Wieringa, G.J.M. Martens (2019) установили сильную корреляцию между БП и нарушениями липидного обмена [18]. А именно связи между БП и уровнями жирных ацилов, глицеролипидов, глицерофосфолипидов, сфинголипидов, стеринов и липопротеинов различной плотности, в том числе между фолдингом, агрегацией и распределением α-синуклеина и липидов, которые управляют некоторыми нейропатологическими признаками БП. Тем не менее в настоящее время неясно, существуют ли связи между БП и некоторыми эйкозаноидами, глицерофосфолипидами и липопротеинами. Одна из основных проблем результатов, обобщенных в этом обзоре, заключается в том, что в отношении большинства классов липидов не обнаружена их взаимосвязь с БП. Такие параметры, как пол, возраст, этиология БП, специфические полиморфизмы ДНК или микробиом, могли повлиять на результаты. Исходя из этого, правильная стратификация пациентов с БП необходима для понимания биологических последствий наблюдаемых липидных изменений. Кроме того, более точное описание липидных профилей плазмы, ликвора или фибробластов у пациентов с БП поможет точнее классифицировать пациентов. Еще одна проблема состоит в том, что большинство исследований было сосредоточено на наличии липидов в плазме, но они могут не коррелировать с их уровнем в мозге, например, концентрация некоторых видов ганглиозидов повышается в плазме, но не в мозге пациентов с БП [19, 20]. Кроме того, часто неясно, отражают ли изменения в уровнях липидов патологический или компенсаторный механизм. Наконец, исследования на клеточных и животных моделях БП не всегда показывают ту же направленность изменений уровня липидов, что и у пациентов с БП. Таким образом, имеется достаточно доказательств центральной роли липидов при болезни Паркинсона, но современная картина все еще слишком фрагментирована, что препятствует раскрытию специфических патологических механизмов, в которых участвуют липиды. Внедрение современных технологических достижений для лучшей характеристики липидома и изучения функций конкретных видов липидов вместе с дополнительными исследованиями ликвора и/или мозговой ткани у пациентов с БП в настоящее время необходимо. Это также углубит наше понимание патобиологии взаимоотношений между БП и липидами и поможет определить биомаркеры и лекарственные мишени для разработки модифицирующих болезнь методов лечения.

С нашей точки зрения, приведенные выше противоречивые факты отчасти могут быть объяснены возможным влиянием грибковой флоры, широко представленной у пациентов с БП. Гипотеза о том, что БП может быть связана с грибами или актинобактериями, была выдвинута еще 16 лет назад [21]. Известно, что статины являются продуктами жизнедеятельности грибковых микроорганизмов, в частности Aspergillus terreus, или их синтетическими аналогами [22]. Все грибы, продуцирующие ловастатин или компактин, используют следующий биохимический путь [23] (рис. 1).

Постоянно ведутся поиски новых натуральных источников статинов, так, из вида грибов Penicillium steckii HDN13-279 недавно было выделено семь новых поликетидов, названных танзаваиновыми кислотами (tanzawaic acid) [24]. Пять из этих соединений значительно снижали накопление липидов, вызванных олеиновой кислотой в клетках печени, среди которых четыре соединения значительно уменьшали уровни внутриклеточного общего холестерина, а три — уровни внутриклеточных триглицеридов. При этом возможности снижения уровней триглицеридов в ряде соединений были сопоставимы с таковыми у симвастатина.

Свой вклад в патогенез БП вносят и изменения микробиоты кишечника. В настоящее время дисфункция желудочно-кишечного тракта при БП является общепризнанной, являясь одним из первых немоторных проявлений заболевания, возникающих за несколько лет до развития типичной клинической картины [25, 26]. При этом малый кишечный дисбактериоз (дисбиоз) встречается от 54 до 67 % случаев и связан с нарушением всасывания из-за бактериальной плотности выше 10⁵ колониеобразующих единиц/мл аспирата [27–31].

Таким образом, анализируя приведенное выше, можно допустить, что микробиота кишечника и кожных покровов у части пациентов с БП продуцирует природные статины, а применение противопаркинсонических и других препаратов влияет на эту функцию, поэтому столь противоречивые результаты об уровне липидов, применении статинов и риске развития БП и других взаимоотношениях получены в настоящее время. Безусловно, требуется дальнейшее изучение данной проблемы и проведение масштабных, тщательно спланированных междисциплинарных исследований для выяснения существующих взаимосвязей.

Выводы

1. Результаты исследований о взаимосвязи и взаимовлияниях болезни Паркинсона с вегетативными и сосудистыми дисгемиями достаточно противоречивы. Этиопатогенез такого рода взаимоотношений требует дальнейшего изучения.

2. Необходимо проведение масштабных исследований на базе доказательной медицины о влиянии статинов и нарушений липидного обмена на возникновение и развитие болезни Паркинсона.

3. Перспективным направлением в изучении этиологии и патогенеза болезни Паркинсона является дальнейшая оценка роли грибковой микрофлоры.

4. Углубленное изучение такого рода взаимоотношений позволит определить новые биомаркеры и лекарственные мишени для разработки модифицирующих болезнь методов терапии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.