Международный неврологический журнал №7 (109), 2019

Хвороба Паркінсона (ХП) — поширене гетерогенне нейродегенеративне захворювання, на яке страждає 1 % населення віком понад 60 років [4, 7, 11, 48, 51]. З 1990 по 2015 рік кількість осіб із ХП зросла вдвічі — до понад 6 мільйонів. Прогнозується, що до 2040 року це число вдвічі збільшиться — до понад 12 мільйонів, в основному за рахунок старіння населення планети. Додаткові фактори, включаючи збільшення тривалості життя, зниження рівня паління та посилення індустріалізації, можуть підняти тягар до понад 17 мільйонів. Протягом більшої частини історії людства ХП було рідкісним розладом. Однак демографія та побічні ефекти індустріалізації створили пандемію ХП, що вимагатиме посилення заходів з екологічного благополуччя, нових підходів до своєчасної діагностики та високоефективних методів лікування цього неврологічного розладу [25].

ХП розглядають як порушення руху з трьома кардинальними ознаками: тремор спокою, ригідність і брадикінезія. Перегляд діагностичних критеріїв радою експертів MDS у 2015 році (MDS Clinical Diagnostic Criteria for Parkinsonʼs disease, 2015) виключає постуральну нестабільність як четверту ознаку та визначає підтримуючі критерії, абсолютні критерії виключення та «червоні прапорці» [3, 48]. Підтримуючими критеріями є явна та драматична відповідь на дофамінергічну терапію, дискінезії піка дози, тремор спокою у кінцівках, гіпосмія, що підтверджена тестом Пенсильванського університету (UPSIT), та/або симпатична денервація міокарда, що підтверджена сцинтиграфією міокарда з ¹²³I-метайодбензилгуанідином [3]. До абсолютних критеріїв виключення відносять виражені мозочкові симптоми; параліч вертикального погляду або уповільнення вертикальних сакад; ознаки лобово-скроневої деменції або первинної прогресуючої афазії у перші 5 років захворювання; прояви паркінсонізму, що обмежуються нижніми кінцівками, протягом більше 3 років; терапію нейролептиками достатньої тривалості та дозою, що здатна викликати лікарський паркінсонізм; відсутність явної відповіді на терапію леводопою у високих дозах (≥ 600 мг на добу); випадіння вищих коркових видів чутливості (графестезія, стереогноз); апраксію кінцівок або первинну прогресуючу афазію; збереження пресинаптичних дофамінергічних структур за даними емісійної комп’ютерної томографії/позитронно-емісійної томографії; наявність іншого захворювання, здатного викликати синдром паркінсонізму. «Червоними прапорцями» вважаються: швидке прогресування порушень ходи, що вимагає використання інвалідного візка протягом 5 років від початку захворювання; відсутність прогресування рухових симптомів протягом 5 або більше років; ранні виражені бульбарні порушення у перші 5 років захворювання; дихальні порушення (денний або нічний інспіраторний стридор або часті зітхання на вдиху); тяжка вегетативна недостатність у перші 5 років хвороби: ортостатична гіпотензія; нетримання або затримка сечі в перші 5 років хвороби; періодичні падіння (більше одного за рік), пов’язані з порушенням рівноваги в перші 3 роки хвороби; дистонічний антеколіс або контрактури в руках або ногах у перші 10 років захворювання; відсутність будь-якого з характерних немоторних проявів, незважаючи на тривалість захворювання: порушення сну, вегетативні порушення, гипосмія, психіатричні розлади; наявність пірамідних знаків; двосторонній симетричний паркінсонізм [3, 11].

На сьогодні визнано, що ХП характеризується не лише моторними розладами, а й широким спектром немоторних проявів, яким в останній час приділяється все більше уваги. Вони включають нервово-психічні симптоми (когнітивні, емоційні, психотичні, поведінкові), порушення сну, вегетативні та сенсорні розлади, наявність больових відчуттів, втомлюваність. Немоторні порушення виявляються майже у всіх пацієнтів з ХП незалежно від віку дебюту і стадії захворювання [4] та можуть передувати, іноді протягом декількох років, багатьом руховим симптомам [39].

Збільшення доказів вказує на біологічну стать як важливий фактор розвитку та фенотипової експресії ХП. Ризик розвитку ХП у чоловіків удвічі більший, ніж у жінок, проте у жінок відзначаються вища смертність та більш швидке прогресування захворювання. Більше того, рухові та немоторні симптоми, реакція на лікування та фактори ризику захворювання відрізняються між жінками та чоловіками [20].

Серед немоторних розладів значну питому вагу становлять тривожно-депресивні розлади. За даними багатьох авторів, психоемоційні розлади переважно тривожно-депресивного характеру є одними з перших проявів нейродегенеративного захворювання і спостерігаються у 30–90 % пацієнтів з ХП [3, 8, 11, 46], поєднуються з більш швидким прогресуванням когнітивних розладів, появою психотичних симптомів (зорових галюцінацій, ілюзій) [43] і призводять у подальшому до зниження працездатності, прихильності до лікування та погіршення якості життя як самих пацієнтів, так і доглядальників [38].

Депресія є однією з найпоширеніших та виснажливих немоторних скарг при ХП [1, 3, 4, 8, 24]. Поширеність депресії серед пацієнтів із ХП у 2,5 раза вища, ніж в осіб того ж віку і статі з іншими інвалідизуючими захворюваннями [27], а ризик розвитку ХП у пацієнтів з наявними депресивними розладами у 3,24 раза вищий, ніж у загальній популяції [40]. За результатами проведених популяційних і когортних досліджень, депресія може вважатися одним із немоторних маркерів розвитку захворювання на доклінічній стадії ХП [9].

Нейроанатомічні та нейрофармакологічні фактори немоторних порушень при ХП на сьогодні залишаються значною мірою невизначеними. Вважається, що депресія при ХП є наслідком складної взаємодії психологічних і нейробіологічних факторів [1]. З одного боку, вона виникає як реакція хворого на неухильно прогресуюче хронічне захворювання, а з іншого — дефіцит моноамінів (дофаміну, серотоніну та норадреналіну), що виникає внаслідок нейродегенеративного процесу в підкіркових ядрах, префронтальній корі та стовбурі головного мозку, можливо, є загальним у патогенезі розвитку ХП і депресії [14].

На сьогодні висунуто припущення, що преморбідні риси особистості, що полягають в обережності, негнучкості, інтроверсії та відсутності пошуків новизни та зберігаються і після настання рухових розладів при ХП, а також низькі доморбідні показники споживання кави та вживання алкоголю можуть відображати основні пошкодження мезолімбічних дофамінергічних шляхів в осіб, схильних до ХП [37].

За результатами проведеного у США дослідження встановлено, що неврологи не виявляють наявну депресію, тривожність і втому у 50 % консультацій, а порушення сну — у понад 40 % консультацій [42]. Психіатричні симптоми можуть бути пропущені, якщо інтерес лікаря в основному зосереджений на порушенні моторних функцій. Небажання пацієнтів повідомляти про психоемоційні симптоми також може сприяти обмеженому виявленню цих порушень [26].

На сьогодні в літературі існують суперечливі дані про зв’язок депресії та рухового дефіциту. Так, D. Weintraub із співавт. встановили, що тяжкість депресії посилює наявний руховий дефіцит у пацієнтів [50], за результатами дослідження О.С. Левіна показано, що вираженість депресивної симптоматики корелює з вираженістю гіпокінезії та постуральною нестійкістю [7], а за даними інших авторів, вираженість депресії не відповідає тяжкості моторних порушень взагалі, як і тяжкість окремих рухових симптомів паркінсонізму, але у той же час відзначається, що депресія спостерігається рідше і виражена меншою мірою в пацієнтів із переважанням тремору у клінічній картині ХП [13]. Однак доведено, що депресія знижує якість життя пацієнтів навіть більше, ніж рухові порушення [45].

На сьогодні науковці виділяють дві форми депресивних розладів при ХП залежно від наявності або відсутності зв’язку із флуктуаціями симптомів [8]. Для депресії, що пов’язана із періодами вимикання, характерна асоціація з вираженістю основних рухових або нерухових симптомів (біль, вегетативні порушення), залежність від появи або дози дофамінергічного препарату. А депресія, що не пов’язана з періодами вимикання, не має чіткого зв’язку з вираженістю моторних симптомів і стадією ХП, режимом прийому дофамінергічних препаратів і може з’явитися за кілька років до діагностики основних симптомів ХП [29]. Наявність депресії, вираженість якої залежить від ефективності дози леводопи, підтверджує важливу роль центральної дофамінергічної дисфункції у її формуванні [8].

Провідний симптом депресії при ХП — ангедонія, нездатність отримувати радість та задоволення від діяльності, а характерним проявом депресії при ХП вважається низка дисфоричних симптомів — роздратованість, песимізм, підвищена тривожність [28]. Інші симптоми депресії можуть бути виявлені у різних поєднаннях. Відчуття вини та суїцидальні дії у пацієнтів із ХП спостерігаються рідко, на відміну від депресії іншої етіології [21]. Крім того, симптоми депресії можуть змінюватися протягом захворювання. Більш виражені афективні розлади спостерігаються у перші три роки хвороби, а потім відбувається адаптація до захворювання і особистісне перероблення ситуації зі зниженням психоемоційної реакції на хворобу [1]. Для діагностики депресії використовують критерії DSM-V [15].

У клінічній практиці для скринінгової діагностики депресії, визначення її тяжкості, оцінки ефективності проведеної терапії використовуються кількісні шкали або опитувальники, зокрема при ХП валідизовані шкала оцінки депресії Гамільтона, опитувальник депресії Бека, госпітальна шкала тривоги та депресії. Наявність виражених когнітивних розладів вносить додаткові труднощі в діагностику депресії, тому необхідну інформацію можуть надати близькі хворої людини [8, 49]. Когнітивний дефіцит визначається у 30–40 % пацієнтів із ХП [1]. Для оцінки депресії у хворих на деменцію валідизована Корнельська шкала депресії при деменції [41].

Тривога — немоторний симптом у пацієнтів з ХП із зареєстрованою поширеністю 25–49 % [23], а на ранніх стадіях, за даними В. Borroni і співавт., вона спостерігалась у 62,9 % хворих [19], що набагато більше, ніж у пацієнтів без ХП. Тривога може спостерігатися як у структурі депресії, так і незалежно від неї. Її критерії також визначені у DSM-V [15]. У клінічній практиці для діагностики та оцінки ефективності терапії використовуються шкала Гамільтона для оцінки тривоги, госпітальна шкала тривоги та депресії, шкали тривожності Спілбергера — Ханіна та Занга для самооцінки тривожних розладів. Панічний розлад, генералізований тривожний розлад і соціальна фобія є найпоширенішими тривожними розладами. У 24 % хворих з ХП спостерігаються панічні атаки, що проявляються різними пароксизмальними психічними, вегетативними та соматичними симптомами [1]. Тривожні розлади, як і депресивні, можуть передувати моторним проявам ХП [3, 7]. Тривожність і депресію у деяких випадках складно розрізнити, однак, на відміну від депресії, основною особливістю тривожних розладів є наявність побоювання, страху або тривоги. Тяжкість стану пацієнта, але не тривалість ХП позитивно пов’язана з тривожністю. Крім того, у пацієнтів із ХП з постуральною нестабільністю та з дисфункцією ходи, за результатами дослідження M. Menza і співавт., було більше шансів на відчуття тривоги, ніж у хворих з домінуючим симптомом тремору. Дозування леводопи не мало відношення до тривожності, однак досвід дискінезій або коливань вмикання/вимикання підвищував ризик виникнення тривоги. Тривожність при ХП спричинювала погану якість життя, і молодші пацієнти (< 62 роки) частіше відчували тривожний розлад [32].

Факторами ризику підвищеної тривожності є жіноча стать, стадія ХП, когнітивні та депресивні розлади [1, 8].

Dissanayaka та ін. повідомили, що коморбідна депресія з тривожністю спостерігалася у 14 % пацієнтів з ХП [23], у той час як Negre-Pages та ін. встановили, що тривожність і депресія у пацієнтів з ХП асоціюються з різними демографічними та клінічними факторами [34]. Так, пацієнти з ХП із тривожними симптомами — частіше жінки та за віком молодші, ніж пацієнти без цих симптомів, а в пацієнтів з депресивними симптомами були більш виражені моторні прояви паркінсонізму, когнітивні розлади та більше супутніх захворювань. Ці дослідження підтверджують гіпотезу про те, що тривога і депресія можуть стосуватися різних механізмів, оскільки вони не співвідносяться з одними і тими ж ознаками ХП. Тривога може бути більшою мірою пов’язана з неспецифічними факторами, порівнянними з тими, що спостерігаються в широкій популяції, тоді як депресія — з дофамінергічною недостатністю, що характеризує ХП [26].

Своєчасна діагностика тривожно-депресивних розладів, що негативно впливають на якість життя пацієнтів із ХП та їх родичів, вимагає дієвих лікувальних заходів, що треба проводити спільно неврологу, психотерапевту та психіатру в разі потреби. Корекція депресії позитивно впливає як на моторні, так і на немоторні прояви ХП — когнітивні функції, сон — та зменшує больові відчуття [43]. Найкраща ефективність досягається при поєднанні медикаментозного та психотерапевтичного методів лікування. Ще на початку терапії треба виявити ті психологічні фактори, що можуть негативно впливати на психо-емоційний стан пацієнта, і, якщо можна, провести їх корекцію, відновити самооцінку хворого, що часто знижена через обмежені фізичні можливості, підтримати сімейні відносини. Важливу роль у терапії відіграє участь пацієнтів у групових освітніх заходах і психотерапевтичних групах [7].

Адекватна корекція моторних розладів протипаркінсонічними препаратами здатна послабити реактивну (ситуаційну) депресивну симптоматику [3, 7]. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні отримані докази антидепресивної дії агоніста дофамінових рецепторів праміпексолу. Встановлено статично значуще порівняно з групою плацебо зменшення проявів депресії, що не залежало від протипаркінсонічної ефективності препарату та інтерпретувалося як пряма дія препарату на дофамінові рецептори лімбічної системи [17]. А у випадку, коли оптимізація протипаркінсонічної терапії не призвела до суттєвого зменшення вираженості депресивної симптоматики, необхідно призначити антидепресанти [7].

Для корекції депресії при ХП застосовуються селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну (СІЗЗС) — сертралін, пароксетин, циталопрам, міансерин), трициклічні антидепресанти (ТЦА) — амітриптилін, нортриптилін, іміпрамін, дезипрамін, селективні інгібітори зворотного захвату серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) — дулоксетин, венлафаксин, селективний інгібітор зворотного захвату нор-адреналіну (СІЗЗН) ребоксетин, пресинаптичний антагоніст α₂-адренорецепторів міртазапін [8].

На сьогодні в літературі наводяться суперечливі дані щодо ефективності тих чи інших антидепресантів. Основними препаратами для лікування депресії при ХП вважаються СІЗЗС та ТЦА [1]. У цих пацієнтів було проведено небагато досліджень щодо ефективності антидепресантів при ХП. Так, рандомізоване контрольоване дослідження пароксетину CR (СІЗЗС), нортриптиліну (ТЦА) та плацебо у пацієнтів із ХП та депресією показало, що нортриптилін був ефективним у лікуванні депресії, а пароксетин CR — не був [32]. Однак атомоксетин (СІЗЗН) не був ефективним для лікування депресії при ХП [50]. У дослідженні S. Tesei et al. оцінювалась переносимість антидепресанту СІЗЗС пароксетину (10–20 мг один раз на добу) у 65 амбулаторних хворих на ХП та депресію протягом не менше 3 місяців. Подальше лікування було продовжено протягом 125,3 ± 89,6 дня (середнє ± стандартне відхилення) у 52 пацієнтів. Загальний бал за шкалою Гамільтона покращився з 21,7 ± 6,4 до 13,8 ± 5,8 (p < 0,001). Через побічні реакції припинили прийом пароксетину 13 пацієнтів, а 2 пацієнти повідомили про збільшення «вимкненого» часу та тремору, що змінився після припинення лікування. Факторів ризику непереносимості не виявлено. За результатами проведеного дослідження автори вважають, що пароксетин є безпечним та ефективним препаратом для лікування депресії при ХП [47]. У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-конт-рольованому дослідженні 48 пацієнтів із ХП показана короткострокова ефективність дезипраміну (ТЦА) і циталопраму (CІЗЗС). Обидва антидепресанти призводили до значних позитивних змін за шкалою депресії Монтгомері — Асберг через 30 днів. Але легкі побічні ефекти спостерігались у два рази частіше у групі дезипраміну, ніж в інших групах. Однак низька переносимість дезипраміну може перевищити його невелику короткотривалу клінічну перевагу [22]. У низці препаратів групи СІЗЗС пароксетин характеризується найбільш врівноваженою (збалансованою) дією з переважанням анксіолітичного ефекту [6].

Незважаючи на обмежені докази та відсутність формалізованих рекомендацій щодо лікування, СІЗЗС залишаються препаратами першого ряду й антидепресантами, що найчастіше призначаються для лікування депресії при ХП, враховуючи їх сприятливу переносимість, особливо хворими похилого віку, зручність застосування і відсутність необхідності у тривалому титруванні дози [3, 7].

Однак спектр можливих побічних ефектів ТЦА за рахунок їх холінолітичної дії (поглиблення когнітивних та психотичних порушень, ортостатична гіпотензія, порушення провідності серця, уповільнення моторики шлунково-кишкового тракту, затримка сечовипускання) не дозволяє першочергово призначати ці лікарські засоби пацієнтам із ХП [3, 7, 8]. ТЦА є антидепресантами резерву, призначають їх лише при неефективності СІЗЗС [7].

На сьогодні лікування депресії залишається емпіричним та може включати застосування антидепресантів різних фармакологічних груп, що мають свої недоліки та переваги [7]. За рекомендаціями Всесвітньої федерації товариств біологічної психіатрії щодо біологічної терапії уніполярної депресії [5], індивідуальний вибір антидепресанту для кожного конкретного пацієнта залежить від таких факторів: попередній досвід використання даного препарату (наявність або відсутність ефекту); коморбідні хвороби, перебіг яких може погіршитися у зв’язку з призначенням антидепресанту; супутнє призначення інших непсихотропних препаратів, що можуть вступати у взаємодію з антидепресантом; побічні ефекти препарату, що можуть впливати на якість життя пацієнта і комплаєнс; атипові риси депресивного епізоду, тип депресії; досвід лікаря з використання даного препарату; історія ефективності препарату у родичів першої лінії; віддання переваги пацієнтом, вартість і доступність антидепресанту [18]. Наявність у пацієнтів із ХП коморбідних із депресією деменції та психотичних розладів передбачає обмеження призначення агоністів дофамінових рецепторів та ТЦА [8].

Лікування хворих з тривожними розладами також перш за все полягає в оптимізації протипаркінсонічної терапії для зменшення періодів вимикання [1]. В окремих дослідженнях доведено анксіолітичний ефект агоністів дофамінових рецепторів (пронорану) [10].

Rickels et al. (2002) [36] вивчали пароксетин у дозах 20 і 40 мг при генералізованому тривожному розладі порівняно з плацебо у 8-тижневому дослідженні. Виявилося, що в обох дозах препарат вірогідно перевершував плацебо. Однак ефективність різнилася залежно від дози пароксетину: у дозі 20 мг респондерів було 68 %, а у дозі 40 мг — 81 %. Пароксетин виявився ефективним і при довгостроковому лікуванні тривожного розладу, а також як засіб протирецидивної терапії. Було досліджено 652 хворих середнього віку з генералізованим тривожним розладом. Виявилося, що протягом тривалої терапії пароксетином тривожна симптоматика продовжувала зменшуватися. Частота рецидивів у хворих, які отримували пароксетин, була вірогідно нижчою порівняно з плацебо (10,9 проти 39,9 %). Час настання рецидиву у групі пароксетину був також вірогідно більшим, ніж у групі плацебо [16].

СІЗЗС, зокрема пароксетин, є препаратами першого вибору при лікуванні панічних розладів. У рамках 12-тижневого дослідження за участю 120 хворих Ohrenberg et al. показали вірогідну перевагу пароксетину в дозі 40–60 мг перед плацебо (p < 0,05) в ефективності, що була оцінена редукцією числа панічних атак протягом 6 тижнів [35].

Мультидисциплінарний підхід до оптимізації лікування та догляду за пацієнтами із ХП може включати фізичну та трудотерапію, логопедичну та психологічну терапію [31]. У дослідженні R.D. Dobkin et al. (2019) вивчали вплив когнітивної поведінкової терапії на різні типи депресивних симптомів при ХП. Було показано, що застосування когнітивної поведінкової терапії у комплексному лікуванні покращило різноманітний набір депресивних симптомів при ХП, зокрема, призвело до значного поліпшення настрою, сну. Найкращий ефект спостерігався у когнітивних та поведінкових (проти соматичних) симптомів депресії. Додаткове стабілізоване застосування антидепресантів зменшило прояви соматичних скарг [24].

Останнім часом у неврологічній практиці все частіше застосовуються психотерапевтичні методики на основі біоадаптивного управління, що є перспективним напрямком сучасної медицини та іменується біологічним зворотним зв’язком (БЗЗ) [30]. Це нефармакологічне лікування хворих проводиться з використанням спеціального обладнання для реєстрації, посилення та зворотного повернення пацієнту фізіологічної інформації.

БЗЗ-тренінги чинять анксіолітичну та антидепресивну дію, не викликаючи при цьому значущих побічних явищ [30, 33]. Біоадаптивне управління дає можливість людині поліпшити свій стан як безпосередньо на сеансі, так і пізніше. За умови формування навички пацієнт самостійно перетворюється з об’єкта лікарських втручань у зацікавленого суб’єкта відновного процесу [12]. Крім того, релаксація завдяки БЗЗ-тренінгам розглядається як засіб підвищення якості розумового процесу [44]. Метод довів свою ефективність при вивченні психоемоційних і когнітивних порушень при інших захворюваннях нервової системи [2, 33]. Але даних щодо використання БЗЗ-тренінгів у пацієнтів з ХП з метою корекції психо-емоційних розладів не знайдено.

Таким чином, на сьогодні актуальним є раннє виявлення немоторних порушень при ХП, зокрема психоемоційних розладів, з метою їх своєчасної корекції для поліпшення якості життя пацієнтів з ХП та їх родичів. А також необхідні подальші наукові дослідження для оцінки клінічної ефективності антидепресантів при лікуванні тривожно-депресивних розладів у пацієнтів з ХП та оптимізації їх лікування з використанням у комплексній терапії сучасних немедикаментозних методів лікування, таких як когнітивно-поведінкова терапія та метод біоадаптивного управління.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.