Газета «Новости медицины и фармации» №13 (706), 2019
Вернуться к номеру
Неалкогольна жирова хвороба печінки: нові можливості лікування
Авторы: Трихліб В.І., д.м.н., професор кафедри військової терапії
Української військово-медичної академії, м. Київ, Україна
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Вступ
Патофізіологія і клінічне значення різних молекулярних порушень при неалкогольній жировій хворобі печінки (НАЖХП), неалкогольному стеатогепатиті (НАСГ) є складними й багатофакторними. Надмірне накопичення жирів у печінці виникає: 1) через збільшення надходження жиру до печінки з кишечника, або збільшення споживання, або дисрегульовану фізіологію кишечника й мікробіоми; 2) підвищений приплив вільних жирних кислот з неестерифікованого пулу (переважно з білої жирової тканини); 3) збільшений печінковий ліпогенез від надлишку вуглеводів (і/або гіперінсулінемії, резистентності до інсуліну).
Абдомінальне ожиріння є маркером метаболічного синдрому. Встановлено прямий зв’язок між абдомінальним жиром і жировим гепатозом. Відомо, що особливості дієти (вживання значної кількості м’яса, жирів, гостра й смажена їжа, фастфуд, безалкогольні напої, які містять штучні підсолоджувачі (фруктозу)) сприяють розвитку НАЖХП (Sayiner М. et al., 2018).
У патогенезі НАЖХП виділяють декілька механізмів (multi-hits), які запускають процеси запалення й загибель гепатоцитів (некроз, апоптоз), що призводить до розвитку НАСГ, активації зірчастих клітин, фіброгенезу, фіброзу, трансформації змін у печінці в цироз. Окислювальний стрес, дисбаланс між про- й антиоксидантними механізмами, між про- і протизапальними цитокінами є важливими механізмами патогенезу НАЖХП, НАСГ, фіброзу.
Роль прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α), інтерлейкін-6, лептин і резистин), зменшення кількості адипонектину в розвитку й прогресуванні НАЖХП добре вивчена. Генетичні й екологічні фактори, а також взаємодія між ними можуть бути відповідальними як за індивідуальну сприйнятливість, так і за клінічний перебіг НАЖХП (Streba L.A.M. et al., 2015).
Встановлено, що генетичні фактори можуть відігравати важливу роль у підвищенні чутливості до НАЖХП, гепатокарциногенезу. Встановлено, що наявність у родинах кластерів НАЖХП (генетичних варіацій у генах TM6SF2, PNPLA3, NCAN і PPP1R3B) збільшує спадковість щодо НАЖХП до 27 %, а наявність алелі TM6SF2, PNPLA3 підвищує ризик розвитку фіброзу печінки незалежно від віку, ожиріння, діабету (Streba L.A.M. et al., 2015; Perumpail B.J. et al., 2017). В іншому незалежному дослідженні встановлено, що генотипи TM6SF2 rs5842926 і PNPLA3 rs738409 можуть бути асоційовані з вираженістю фіброзу, пов’язаного з НАЖХП, незалежно від статі, віку, індексу маси тіла, діабету 2-го типу. Також встановлено, що генотип TM6SF2 пов’язаний із підвищеним ризиком прогресування до НАСГ-гепатокарциноми. Dongiovanni et al. встановили, що носії TM6SF2 rs5842926 мали нижчий рівень ліпідів у сироватці крові, але більш виражені стеатоз, некрозапалення, фіброз, і водночас вони були захищені від серцево-судинних захворювань (Charrez В. et al., 2016).
Незважаючи на значний прогрес, досягнутий у пізнанні механізмів розвитку НАЖХП, гепатокарциноми, пов’язаної з НАЖХП, на даний час багато питань залишаються невирішеними.
На сьогодні відомо, що метаболічний синдром, НАЖХП підвищують ризик розвитку цукрового діабету 2-го типу, серцево-судинних захворювань і хронічної хвороби нирок. У хворих із НАЖХП також частіше реєструються апное під час сну, колоректальний рак, остеопороз, псоріаз, різноманітні ендокринопатії, хронічна хвороба нирок. Більш виражені НАЖХП, фіброз пов’язані з більш високою частотою розвитку хронічних хвороб нирок і їх тяжкістю. S. Ballestri et al. (2016) встановили, що стан печінки відіграє важливу роль у розвитку цукрового діабету 2-го типу. Тісні взаємозв’язки цукрового діабету із захворюваннями печінки можуть призводити до формування порочного кола, що визначає надмірний ризик розвитку печінкових і серцево-судинних ускладнень. Хворі на цукровий діабет і НАЖХП мають високий ризик розвитку НАСГ і цирозу. Діабет сильно пов’язаний зі ступенем вираженості фіброзу й прогресуванням у хворих із НАЖХП. Погані показники глікемічного профілю пов’язані з підвищеним ризиком розвитку фіброзу при НАСГ. Відомо, що діабет та інсулінорезистентність сильно пов’язані з НАСГ і вираженим фіброзом у хворих навіть з нормальними сироватковими ферментами печінки. Це свідчить про те, що нормальний рівень сироваткових ферментів печінки не є достатньою підставою для виключення біопсії печінки в пацієнтів із високим ризиком за даними попереднього неінвазивного обстеження (Ballestri S. et al., 2016).
Встановлено, що стеатоз, пов’язаний із вірусним гепатитом С (ВГС), може впливати на розвиток гепатоцелюлярної карциноми за допомогою декількох механізмів. Серед них увага приділяється окиснювальному стресу, резистентності до інсуліну, метаболічним змінам ліпідів (гепатоканцерогенні фактори при стеатозі, пов’язаному з ВГС) (Adinolfi L.E. et al., 2016). Запобігання ожирінню, діабету, метаболічному синдрому, НАЖХП може допомогти уникнути багатьох ускладнень (Streba L.A.M. et al., 2015). Встановлено, що цукровому діабету можна запобігти шляхом лікування НАЖХП і ВГС (Ballestri S. et al., 2016).
Мета: провести аналіз літературних даних стосовно ефективності різних препаратів при лікуванні НАЖХП.
Матеріали та методи
Здійснено аналіз літературних даних стосовно ефективності різних методів лікування НАЖХП і даних власних результатів обстеження й лікування за допомогою Трициклолу хворих на НАЖХП як на фоні хронічних вірусних гепатитів, так і без них, які лікувались амбулаторно в Центральній поліклініці Міністерства внутрішніх справ (ЦП МВС) і Національному військово-медичному клінічному центрі «Головний військовий клінічний госпіталь» (НВМКЦ «ГВКГ»).
Результати та обговорення
З урахуванням різних потенційних шляхів, залучених до патогенезу НАЖХП, НАСГ, лікування має бути спрямоване на кілька ключових елементів патогенезу.
На даний час стандартного методу лікування НАЖХП, заснованого на доказовій базі, не існує. Використовувались і використовуються різні рекомендації з ведення й лікування НАЖХП: EASL (European Association for the Study of the Liver — Європейська асоціація з вивчення хвороб печінки) 2009 року; APASL (Asian Pacific Associaton for the Study of the Liver — Азіатсько-Тихоокеанська асоціація з вивчення печінки) 2011 року; AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases — Американська асоціація з вивчення хвороб печінки), ACG (American College of Gastroenterology — Американська колегія гастроентерологів) і AGA (American Gastroenterological Association — Американська асоціація гастроентерологів) 2012 року, WGO (World Gastroenterology Organisation — Всесвітня гастроентерологічна організація) 2012 року та інші.
Згідно з європейським керівництвом 2016 р., фармакотерапія повинна розглядатись у хворих із НАСГ із фіброзом 2-ї стадії і більше, фіброзом на ранній стадії, але з високим ризиком прогресування фіброзу (похилий вік, діабет, метаболічний синдром, підвищений рівень АлАТ, високий рівень некрозапальних змін). Керівництво AASLD пропонує застосовувати фармакотерапію, спрямовану на покращення захворювань печінки, тільки для хворих із НАСГ і фіброзом, а хворим з неагресивним типом НАЖХП, у тому числі з НАСГ стадії 0, не потрібно призначати специфічне лікування для печінки, у той же час слід проводити профілактику серцево-судинних або ниркових захворювань (Sumida Y., Yoneda М., 2018).
Відповідно до рекомендацій EASL, фармакологічну терапію слід призначати: при прогресуючому НАСГ (наявність фіброзу й цирозу печінки); ранній стадії НАСГ із високим ризиком прогресування захворювання (вік > 50 років, метаболічний синдром, цукровий діабет або підвищення АлАТ); активному НАСГ із високою некрозапальною активністю. У рекомендаціях AASLD і APASL фармакологічний підхід рекомендується тільки хворим із НАСГ і фіброзом. У керівництві Національного інституту здоров’я й догляду за здоров’ям (NICE) цей метод лікування пропонується тільки пацієнтам із фіброзом печінки (тест ELF > 10,51). У рекомендаціях AISF медикаментозна терапія пропонується особам з високим ризиком прогресування захворювання. У той же час в інших рекомендаціях (Адміністрації з харчових продуктів і лікарських засобів США; Європейського агентства з лікарських засобів) для лікування НАСГ не були схвалені жодні лікарські засоби.
Усі рекомендації визнають, що будь-які лікарські препарати, призначені для лікування НАЖХП, слід обговорювати з пацієнтом, враховуючи переваги й безпеку їх застосування (Leoni S. et al., 2018).
При призначенні лікування у хворих із НАЖХП слід враховувати наявні ознаки цирозу печінки, співвідношення АcАТ > АлАТ, рівень тромбоцитів, альбуміну, дані біопсії печінки. Низка дослідників вважають, що у хворих із невираженим стеатозом прогноз добрий, якщо хворі отримують лікування серцево-судинних захворювань або проводять профілактику їх факторів.
Якщо діагноз НАСГ підтверджений, лікування залежить від індексу маси тіла (ІМТ) і факторів ризику. Якщо ІМТ < 35 кг/м2, автори рекомендують розпочинати лікування із змін у дієті, фізичних вправ, змін поведінки. При ІМТ > 40 кг/м2 або > 35 кг/м2 за наявності супутніх факторів ризику рекомендується лікування, що складається зі змін у дієті, фізичних вправ, розглянути можливість лікування за допомогою баріатричної хірургії (Milic S. et al., 2015).
S. Milic et al. (2015) відмітили, що необхідно розглянути можливість призначення антиоксидантів, антифібротичних препаратів (вітамін Е, пентоксифілін) хворим, які не змогли знизити вагу тіла на 5–10 % за 1 рік зміни способу життя (Milic S. et al., 2015).
Оскільки хворі з НАЖХП зазвичай страждають від ожиріння й мають інсулінорезистентність, для них рекомендуються модифікація способу життя й фармакологічна терапія для регулювання маси тіла й рівня ферментів, гормонів. При лікуванні перша лінія включає модифікацію способу життя, стійку втрату ваги (гіпокалорійна дієта), підвищену фізичну активність (фізичні вправи). Втрата маси тіла — ключовий елемент у покращанні гістологічних особливостей НАСГ (Leoni S. et al., 2018).
Згідно з AISF, у лікуванні кращим підходом є адекватна зміна способу життя, орієнтована на втрату ваги завдяки фізичній активності й здоровому харчуванню. Пропонуються продукти з низькою калорійністю (1200–1600 ккал/д), низьким вмістом жиру (менше від 10 % насичених жирних кислот), низьким вмістом вуглеводів (< 50 % від загальної кількості ккал). Дієта, багата на вуглеводи, є основною причиною ожиріння, резистентності до інсуліну й розвитку НАЖХП. Слід дотримуватись споживання цукру нижче за 10 % від загальної кількості споживаних калорій за день. Пропонується середземноморська дієта (Leoni S. et al., 2018) із включенням мононенасичених жирних кислот. Дієта повинна бути гіпокалорійною, з достатньою кількістю овочів, фруктів, багатою на харчові волокна, омега-3 жирні кислоти (риба, риб’ячий жир), продукти з низьким глікемічним індексом, у той же час продукти, багаті на насичені жири й жирні кислоти омега-6, повинні бути виключені з раціону. Встановлено, що комбінація змін дієти й фізичного навантаження знижує рівень АлАТ у пацієнтів із НАЖХП краще, ніж сенсибілізатори інсуліну або інші гіпоглікемічні препарати (Singh S. et al., 2017).
Для зменшення стеатозу печінки необхідна втрата маси тіла щонайменше від 3 до 5 %. Зниження маси тіла ≥ 5–7 % дозволяє покращити прояви НАСГ, а зниження ваги понад ≥ 10 % необхідне для зменшення запалення й регресії фіброзу у хворих із НАСГ. Зниження ваги на 10 % протягом 6–12 місяців дозволяє зменшити некрозапальний процес. У той же час тільки незначна частка осіб підтримують зниження маси тіла на 10 % (Oseini А. et al., 2017; Singh S. et al., 2017). Kenneally et al. (2017) встановили, що зміни в дієті, фізичні навантаження протягом 30–60 хвилин середньої інтенсивності були ефективними щодо зниження активності НАЖХП. За даними S. Leoni et al. (2018), фізичні навантаження збільшують чутливість рецепторів до інсуліну, а фізичні вправи не менше від 30–40 хвилин на день у поєднанні з дієтою сприяють вірогідно значимому покращанню біохімічних і гістологічних параметрів.
Інколи внесення змін у харчування або одних фізичних навантажень було недостатньо для зменшення маси тіла, у той же час дані зміни могли вплинути на зменшення проявів одного маркера НАЖХП або більше. Втрата ваги повинна бути поступовою. Дуже швидка втрата ваги із застосуванням низькокалорійної дієти або голодування пов’язана з погіршенням стеатогепатиту й підвищеним ризиком розвитку печінкової недостатності й утворення жовчних каменів (Singh S. et al., 2017).
За даними І.І. Вакалюк (2018), модифікація способу життя у хворих на стабільну ішемічну хворобу серця (ІХС), поєднану з НАЖХП, сприяє зниженню індексу маси тіла на 20,3 % у хворих із неалкогольним жировим гепатозом і на 19,4 % — у хворих із неалкогольним стеатогепатитом, зменшенню ознак дисліпідемії зі зниженням рівня в крові холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на 25,0 і 23,6 % відповідно, тригліцеридів — на 25,6 і 24,6 % відповідно, синдрому цитолізу зі зменшенням активності у крові АлАТ, гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП), зниженню індексу стеатозу печінки — на 28,7 і 26,9 % відповідно, зменшенню рівня маркерів фіброзу в крові: колагену IV типу — на 31,5 і 23,9 %, альфа-2-макроглобуліну — на 42,0 і 33,2 % відповідно. A. Oseini et al. (2017) відмічають, що зміну способу життя слід поєднувати з фармакотерапією.
Duck-Pil Ok et al. (2018) відмічають, що регулярні фізичні вправи не зменшували масу тіла, але покращували резистентність до інсуліну. За останнє десятиріччя кількість клінічних випробувань лікарських препаратів для лікування НАСГ значно зросла. У першу чергу досліджують препарати, застосування яких спрямоване на покращання гістологічних характеристик НАСГ, включно зі стеатозом, стеатогепатитом і фіброзом (Connolly J.J. et al., 2018).
На сьогодні не існує ефективної терапії НАЖХП, тому при лікуванні слід враховувати комбінацію препаратів і різних факторів для протидії численним патологічним чинникам (табл. 1, 2).
/12_u.jpg)
Далі наведемо літературні дані стосовно вивчення застосування різноманітних препаратів для лікування НАЖХП, НАСГ.
Сенситайзери інсуліну: бігуаніди (метформін) і тіазолідиндіони (піоглітазон, розиглітазон). Тіазолідиндіони (агоністи PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) гамма) мають антифібротичні й протизапальні властивості, знижують інсулінорезистентність, рівень тригліцеридів, підвищують рівень ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (Єрмолова Т.В. зі співавт., 2015). Тіазолідиндіони першого покоління (троглітазон) показали покращання стеатогепатиту, але їх використання було зупинено через гепатотоксичність. Друге покоління тіазолідиндіонів (розиглітазон і піоглітазон) не є гепатотоксичним, їх застосування показало покращання щодо інсулінорезистентності, стеатозу печінки й рівня амінотрансфераз. Терапія тіазолідиндіонами другого покоління потребує довгострокового застосування, оскільки після припинення їх застосування є тенденція до зворотного руху; довгострокова терапія пов’язана з різними побічними ефектами (застійна серцева недостатність, збільшення маси тіла, периферичні набряки, анемія та остеопороз). У рандомізованому контрольованому дослідженні розиглітазон покращував рівень стеатозу й амінотрансфераз у пацієнтів із НАСГ при застосуванні протягом року.
/14_u.jpg)
Застосування піоглітазону по 30 або 45 мг/добу сприяло значному покращанню рівнів сироваткових амінотрансфераз, гістології печінки (у тому числі фіброзу), але покращання ступеня фіброзу не було суттєвим. Американські рекомендації радили застосовувати піоглітазон у пацієнтів із НАСГ, підтвердженим біопсією. Піоглітазон має побічні ефекти (збільшує масу тіла, викликає набряк, серцеву недостатність, знижує щільність кісткової тканини, може сприяти розвитку раку сечового міхура при застосуванні протягом 2 років).
В одному дослідженні при застосуванні для лікування НАСГ 4 мг розиглітазону два рази на день, 4 мг розиглітазону й 500 мг метформіну два рази на день або 4 мг розиглітазону два рази на день і 50 мг лозартану один раз на день протягом 48 тижнів не отримано суттєвої різниці порівняно з монотерапією розиглітазоном. У той же час Чилійська гастроентерологічна спілка, Чилійська асоціація гепатологів вважають, що поєднане застосування піоглітазону з вітаміном Е є доброю комбінацією при лікуванні НАСГ, підтвердженого біопсією (Milic S. et al., 2015).
Застосування розиглітазону заборонене в Європі, а в США є сильно обмеженим. Піоглітазон заборонений у Франції і Німеччині. У США застосування цього препарату не рекомендоване, якщо наявній рак сечового міхура, або вимагає обережності за наявності анамнестичних даних (Takahashi Y. et al., 2015).
Метформін підвищує чутливість до інсуліну, зменшує глюконеогенез печінки, обмежує вироблення тригліцеридів. У пілотних дослідженнях метформін покращує стан жирової хвороби печінки, зменшує гепатомегалію, стеатоз і знижує підвищений рівень амінотрансфераз при НАСГ. Метформін зменшує глюконеогенез, ліпогенез і реабсорбцію глюкози з кишечника та ін. Препарат не призводить до збільшення маси тіла. Може викликати деякі незначні побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, іноді ацидоз у пацієнтів із порушенням функції нирок. Ефективність препарату у вигляді монотерапії є спірною, він може бути використаний при комплексному лікуванні НАЖХП (Singh S. et al., 2017). Застосування метформіну не покращило гістологічні прояви стеатозу, фіброзу, запальні зміни, навпаки, спостерігалось посилення запалення. При застосуванні метформіну покращення щодо фіброзу не отримано (Said A., Akhter A., 2017). У рандомізованому контрольованому дослідженні лікування метформіном протягом 6 місяців не показало значних переваг порівняно з плацебо щодо покращання гістології печінки в пацієнтів із НАЖХП. У нещодавньому рандомізованому контрольованому дослідженні метформін не перевершував плацебо щодо досягнення стійкого зниження рівнів АлАТ у дітей із НАЖХП. У той же час, як показали результати клінічних досліджень Т.В. Єрмолової зі співавт. (2015), використання метформіну при НАСГ у дозі 1,5–2 г/кг/добу протягом 6–12 місяців сприяло зниженню інсулінорезистентності, апетиту, глікемії, синтезу ліпідів у печінці, посиленню окислення жирних кислот, зменшенню рівня тригліцеридів, покращанню біохімічної і гістологічної картини (зниження стеатозу й фіброзу). З посиланням на інших дослідників Т.В. Єрмолова зі співавт. (2015) відмічають, що застосування метформіну в дозі 1,5 г/кг/добу протягом чотирьох місяців приводило до зменшення інсулінорезистентності й цитолітичного синдрому. Повторна біопсія в осіб, які отримували метформін у дозі 2 г/добу протягом року в рамках рандомізованого дослідження, показала значне зменшення жирової інфільтрації, некрозапальної активності, фіброзних змін печінки. Shavakhi et al., Uchida D. et al. (2018) повідомили, що метформін у поєднанні з пробіотиками зменшував прояви запалення в печінці значно більшою мірою, ніж тільки метформін.
У той же час, за даними Y. Takahashi et al. (2015), американські рекомендації щодо НАЖХП не радять використовувати метформін для лікування дорослих із даною хворобою.
Нові протидіабетичні препарати можуть стати кандидатами для лікування НАСГ. Препарати поділяються на інгібітори дипептидилпептидази-4 (DPP-4) і агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1RA). На даний час існують суперечливі дані щодо ефективності інгібіторів DPP-4 у пацієнтів із НАСГ/НАЖХП, які страждають від діабету. Про ефективність ліраглутиду (GLP-1RA) повідомлялося у хворих із НАСГ у західних країнах (дослідження LEAN) і дослідженнях у Японії (дослідження LEAN-J). На даний час тривають дослідження ефективності дулаглутиду, семаглутиду (GLP-1RA). У дослідженні при НАСГ семаглутид продемонстрував переваги над іншими GLP-1RA щодо профілактики серцево-судинних захворювань, контролю глюкози й зниження ваги в пацієнтів із цукровим діабетом (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02970942). Встановлено, що серед різних видів GLP-1RA найбільш відповідними для лікування діабетичного НАСГ будуть дулаглутид або семаглутид. Але відповідно до рекомендацій AASLD передчасно розглядати GLP-1RA для специфічного лікування пацієнтів із НАСГ/НАЖХП без діабету. Тривають рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження нових препаратів інгібітору SGLT2 (канагліфлозину, лусеогліфлозину) для лікування цукрового діабету 2-го типу. Зроблено припущення щодо ефективності інгібітору SGLT2 у пацієнтів із НАСГ/НАЖХП (у пілотних дослідженнях було виявлено значне зниження AлАТ, маси тіла й індексу жирової дистрофії печінки в пацієнтів із НАЖХП). Вплив інгібітору SGLT2 на гістологію печінки не підтверджено. Akuta et al. показали, що в усіх пацієнтів із НАЖХП при застосуванні SGLT2 купірувався стеатоз печінки, у деяких з них відзначалося покращання при фіброзі печінки. У дослідженні в Японії встановлено більше зниження стеатозу в групі лусеогліфлозину порівняно з групою метформіну. В іншому дослідженні іпрагліфлозин був більш ефективним порівняно з піоглітазоном у пацієнтів із НАЖХП і цукровим діабетом (маса тіла й площа вісцерального жиру показали більш значне зниження тільки в групі іпрагліфлозину). Є й інші дослідження інгібітору SGLT2 у пацієнтів із НАЖХП у західних країнах (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02696941), Азії (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02875821, NCT02964715). На даний час тривають дослідження емпагліфлозину (Sumida Y., Yoneda М., 2018).
Нові сенситайзери інсуліну: обетихолева кислота, агоніст фарнезоїдного Х-рецептора (Farnesoid-XR) — регулятор вуглеводного й ліпідного обміну, GFT505 — агоніст ядерного PPAR, ліраглутид (аналог людського глюкагоноподібного пептиду 1 (liraglutide — glucagon-like-P-1R)). У дослідженні FLINT встановлено, що обетихолева кислота зменшує інсулінорезистентність, сприяє зниженню ваги, рівня АлАТ, нормалізації морфологічної картини при НАСГ, зменшенню запальної реакції і фіброзу в 35 % хворих (у групі плацебо — 19 %). Інший препарат GFT505 також зменшує інсулінорезистентність, нормалізує ліпідний спектр, печінкові тести, сприяє зменшенню ваги, покращує морфологічну картину печінки (стеатоз і запалення) (Єрмолова Т.В. зі співавт., 2015).
Аналоги глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1): глюкагоноподібний пептид 1 є гормоном інкретину, що продукується клітинами L-слизової оболонки кишечника. У різних клінічних випробуваннях ліраглутид виявився ефективним терапевтичним препаратом для діабетиків 2-го типу, що забезпечує добрий глікемічний контроль і значну втрату ваги в таких пацієнтів. Ліраглутидна група впливає на покращання чутливості до інсуліну, зниження продукції глюкози в печінці й ліпогенезу (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01237119). Ліраглутид впливає на гістологічні показники НАСГ, але це вимагає довготривалих досліджень у таких пацієнтів (Singh S. et al., 2017).
Ліраглутид нещодавно продемонстрував обнадійливі результати в пацієнтів із НАСГ у кількох невеликих рандомізованих дослідженнях, включно з дослідженням фази 2 LEAN. При застосуванні препарату спостерігалося покращання ваги й гемоглобіну, хоча значних змін щодо стеатозу й фіброзу не спостерігалося (Connolly J.J. et al., 2018).
У іншому дослідженні встановлено, що щоденний прийом 1,8 мг ліраглутиду забезпечує ефект при НАСГ у майже 40 % учасників. Аналогічно лікування екзенатидом протягом 28 тижнів привело до значного покращання даних гістології печінки в іншому дослідженні. Семаглутид є ще одним агоністом GLP-1, що використовується в лікуванні цукрового діабету. На даний час триває фаза 2 клінічного випробування, що досліджує ефективність і безпеку трьох доз (0,1; 0,2 і 0,3 мг на добу) семаглутиду проти плацебо в пацієнтів із НАСГ (Sayiner М. et al., 2018).
У фазі 2 рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження LEAN при застосуванні протягом 48 тижнів ліраглутиду (по 1,8 мг/день) спостерігалась більша втрата ваги в осіб, у яких мали місце позитивні гістологічні зміни. Метааналіз декількох досліджень показав зниження рівня AлАТ, покращання вмісту печінкового жиру й показників фіброзу в пацієнтів із НАСГ. Фіброз прогресував лише в 9 % пацієнтів із групи ліраглутиду, а в групі плацебо — у 36 %. Водночас не існує переконливого консенсусу щодо ефективності цієї групи препаратів при НАСГ (Oseini А. et al., 2017). Необхідні подальші дослідження, щоб повністю підтвердити їх клінічну ефективність.
За даними рекомендацій AASLD, NICE, існує занадто мало доказів, що підтверджують корисність використання аналогів GLP-1 для специфічного лікування захворювання печінки в пацієнтів із НАЖХП. У той же час встановлено, що агоністи GLP-1 більш ефективно знижували глікозильований гемоглобін в азіатських пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу (Leoni S. et al., 2018).
Орлістат є інгібітором ліпази, що запобігає всмоктуванню жиру в печінці й кишечнику, знижує рівень холестерину. У хворих із НАСГ, які отримували орлістат протягом 6 місяців, спостерігалось зменшення цитолізу, стеатозу, фіброзу. Сибутрамін є антагоністом зворотного захвату серотоніну, що пригнічує апетит. Обидва препарати продемонстрували зниження рівня сироваткових трансаміназ і стеатозу печінки (Singh S. et al., 2017; Єрмолова Т.В. зі співавт., 2015).
Препарати, що знижують рівні ліпідів крові: клофібрат не виявив жодного сприятливого впливу на печінкові тести або гістологічні прояви; гемфіброзил привів до покращання рівнів AлАТ у хворих із НАЖХП порівняно з плацебо.
Урсодезоксихолева кислота (УДХК) має гепатопротекторні властивості, вона вивчалась у різних клінічних випробуваннях для лікування НАЖХП. Початкові невеликі дослідження показали покращання рівня печінкових ферментів і стеатозу печінки, але подальші дослідження не показали покращання щодо гістології печінки або амінотрансфераз. УДХК може застосовуватись тільки в комплексній терапії НАЖХП (Singh S. et al., 2017).
Фактор росту фібробластів 19 (FGF19) знижує експресію ферментів CYP7А1 і синтез жовчнокислих кислот. NGM282 є рекомбінантним агоністом FGF19, що блокує CYP7A1, знижує синтез жовчних кислот і покращує інсулінову чутливість. NGM282 безпечний у застосуванні для хворих із НАСГ, швидко й значно знижує вміст печінкового жиру. FGF21 зазвичай виробляється в печінці, підвищує чутливість до інсуліну. Агоніст FGF21 BMS986036 покращує глікемічний контроль, корегує дисліпідемію шляхом підвищення рівня холестерину ЛПВЩ (Sayiner М. et al., 2018).
Багато досліджень вивчали терапевтичні ефекти антиоксидантів при НАЖХП/НАСГ, оскільки вважається, що оксидативний стрес є важливим фактором прогресування НАЖХП. Вітаміни Е і С зменшують окиснювальний стрес у пацієнтів із НАСГ. У пілотному дослідженні встановлено, що щоденне застосування вітаміну Е нормалізує рівень амінотрансфераз і лужної фосфатази в дітей із НАСГ. Різні клінічні дослідження виявили покращання функцій печінки, зниження маркерів оксидативного стресу на фоні прийому вітаміну Е, але щодо гістологічних змін спостерігали значно менше покращання. А. Said, A. Akhter (2017) при застосуванні вітаміну Е у хворих із НАГС встановили покращення гістологічних показників печінки. Водночас нещодавнє дослідження з використанням комбінації вітамінів Е і С протягом 6 місяців показало, що вони не були кращими за плацебо при лікуванні пацієнтів із НАСГ. У фазі 2 рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження PIVENS після 96 тижнів лікування вітаміном Е по 800 МО/день у 43 % учасників порівняно з контрольною групою (19 %) встановлено більш значне покращення гістологічних змін у печінці при НАСГ. У близько половини осіб вітамін Е сприяв зменшенню запальних проявів. У той же час вітамін Е не впливав на фіброз. Незважаючи на сприятливий профіль безпеки вітаміну Е в дослідженні PIVENS, інші дослідження свідчать про збільшення смертності від усіх причин і раку простати в учасників дослідження при застосуванні вітаміну Е, але це потребує уточнення. У дослідженнях PIVENS, FLINT у хворих із діабетом або без нього при НАСГ не було виявлено збільшення частоти побічних ефектів в осіб, які отримували вітамін Е. На даний час вітамін Е рекомендований як препарат першої лінії при НАСГ (Bubu A. et al., 2017).
У дослідженні PIVENS у хворих із НАСГ без цукрового діабету при застосуванні вітаміну Е по 800 МО/день порівняно із тими, хто отримував піоглітазон по 30 мг/день, встановлений кращий ефект щодо зниження рівня АлАТ, стеатозу печінки, запалення. При використанні вітаміну Е не спостерігалось покращення показників фіброзу печінки. Аналогічні результати отримані в дітей і підлітків. Є дані про ефективність вітаміну Е і в діабетиків (Oseini А., Sanyal A.J., 2017). В іншому дослідженні комбінація піоглітазону й вітаміну Е порівняно з тільки вітаміном Е при застосуванні протягом 6 місяців сприяла значному покращанню гістологічного стану. У дослідженні PIVENS у хворих із НАЖХП без цукрового діабету на фоні прийому вітаміну Е порівняно з піоглітазоном отриманий кращий ефект стосовно зниження стеатозу й запалення (43 і 34 % відповідно), тоді як у групі плацебо — 19 %.
В іншому дослідженні встановлено, що тільки комбінація вітаміну Е/УДХК сприяла покращанню гістологічних змін у печінці.
У дослідженні TONIC у хворих із НАЖХП тільки на фоні прийому вітаміну Е порівняно з метформіном спостерігалось зниження рівня АлАТ і покращення гістологічної картини, а також значне гістологічне покращення в дітей із підтвердженим НАСГ (Milic S. et al., 2015).
У великому рандомізованому контрольованому дослідженні встановлено, що прийом вітаміну Е по 800 МО/д протягом 96 тижнів значно покращив рівень амінотрансфераз, зменшив стеатоз печінки і лобулярне запалення порівняно з плацебо в дорослих з НАСГ і діабетом. Але ступінь фіброзу печінки значно не зменшився. В іншому рандомізованому контрольованому дослідженні застосування вітамінів Е і С (1000 МО/д і 1000 мг/д відповідно) протягом 6 місяців призвело до значного зменшення фіброзу печінки в пацієнтів із НАСГ. У рандомізованому контрольованому дослідженні прийом вітаміну Е по 800 МО/д протягом 96 тижнів значно покращив гістологічні показники, але не перевершив плацебо в досягненні стійкого зниження рівня АлАТ у дітей із НАЖХП. Американські рекомендації щодо НАЖХП радять використовувати вітамін Е у недіабетичних пацієнтів із біопсійно підтвердженим НАСГ. У той же час тривале застосування вітаміну Е є небезпечним. Високі дози (≥ 400 МО/д) вітаміну Е можуть збільшити смертність від усіх причин (у тому числі від серцево-судинних захворювань) (Takahashi Y. et al., 2015; Singh S. et al., 2017). Харчові добавки з вітаміном Е значно підвищують ризик розвитку раку передміхурової залози в здорових чоловіків і геморагічного інсульту. Вітамін Е не рекомендується хворим із НАСГ і цукровим діабетом, високим ризиком серцево-судинних захворювань, хворим із НАЖХП без біопсії печінки, з цирозом печінки. Це відображено і в американських рекомендаціях з лікування НАЖХП (Milic S. et al., 2015). У той же час є дані, що вітамін Е рекомендовано хворим із НАСГ без діабету, цирозу печінки (Sayiner М. et al., 2018).
У дослідженні в Японії встановлено, що тривале лікування вітаміном Е (300 мг/день) протягом більше ніж 2 років сприяло зменшенню фіброзу печінки при НАСГ, особливо в тих, у кого покращувались рівні трансаміназ і резистентність до інсуліну. Зроблено висновок, що слід розглядати питання про призначення вітаміну Е при НАСГ у дозі 300–400 мг/день (Sumida Y., Yoneda М., 2018).
Найбільш значний клінічний ефект спостерігався при поєднанні вітаміну E з піоглітазоном (порівняно з монотерапією вітаміном Е) (Єрмолова Т.В. зі співавт., 2015). Подібно до піоглітазону, вітамін Е рекомендується при НАСГ згідно з рекомендаціями NICE і AASLD. У той же час рекомендації EASL і AISF вимагають додаткових доказів ефективності, тоді як в Азіатсько-Тихоокеанському регіоні не рекомендується використання вітаміну Е, що не є корисним (Leoni S. et al., 2018).
Піоглітазон, антигіперглікемічний препарат, зменшує пошкодження печінки й фіброз в пацієнтів із НАСГ без діабету. Sanyal et al. повідомили, що терапія вітаміном Е більш ефективною щодо лікування НАЖХП порівняно з піоглітазоном. Американська асоціація з вивчення захворювань печінки рекомендує лікувати НАСГ вітаміном Е. Проте рандомізоване дослідження лікування НАЖХП у дітей TONIC показало, що ні метформін, ні вітамін Е не покращували функцію печінки в пацієнтів із НАЖХП. Інший метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень показав, що вітамін Е і піоглітазон, але не метформін, покращували гістологічну активність НАСГ. У той же час відмічають, що ефективність цих препаратів все ще є суперечливою, тож слід провести подальші клінічні дослідження, включно з оцінкою довгострокових результатів (Uchida D. et al., 2018).
В іншому дослідженні встановлено, що лікування піоглітазоном покращує чутливість до інсуліну, зменшує рівень амінотрансфераз, стеатоз, запалення в пацієнтів із НАСГ, цукровим діабетом 2-го типу. У випробуванні PIVENS порівнювали дози піоглітазону (30 мг/д) з вітаміном Е (800 МО/д) проти плацебо протягом двох років у пацієнтів без явного діабету. Піоглітазон покращив усі гістологічні ознаки (за винятком фіброзу) при НАСГ порівняно з плацебо. Застосування піоглітазону для лікування НАЖХП схвалюється керівництвом NICE і AASLD зі значними обмеженнями. Препарат зарезервований для пацієнтів із біопсійно підтвердженим НАСГ. За рекомендаціями EASL піоглітазон можна застосовувати для лікування діабету в пацієнтів з одночасною НАЖХП. В азіатсько-тихоокеанських та італійських рекомендаціях вказується на переваги піоглітазону, але зазначається, що повинні бути надійні дані щодо його ефективності (Leoni S. et al., 2018).
Встановлено, що дефіцит вітаміну D часто має місце при хронічних захворюваннях печінки, спостерігається взаємозв’язок між рівнем вітаміну D і НАЖХП як у дорослих, так і в дітей. За даними Targher et al., рівні вітаміну D обернено корелювали з гістологічними ознаками НАЖХП/НАСГ, підтвердженими біопсією. Вітамін D має антипроліферативний і антифібротичний вплив на прогресування фіброзу при НАЖХП. Необхідні подальші дослідження (Milic S. et al., 2015).
Ситагліптин і вілдагліптин (інгібітори DPP-4) при лікуванні протягом 24 тижнів незначно зменшували рівень стеатозу в печінці. Інші дослідження також не виявили впливу ситагліптину (100 мг/день) на рівень стеатозу. Зроблено висновок, що ці препарати не є корисними при лікуванні НАСГ. Необхідні подальші дослідження, щоб повністю підтвердити їх клінічну ефективність (Oseini А. et al., 2017; Banini B.A., Sanyal A.J., 2017).
Cитагліптин зменшує стеатоз печінки і рівень сироваткових трансаміназ у хворих із діабетичною НАЖХП. У нещодавно проведеному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні ситагліптин виявився безпечним, але не більш ефективним, ніж плацебо, щодо зменшення стеатозу печінки й фіброзу в пацієнтів із НАЖХП.
Застосування нового протидіабетичного препарату іпрагліфлозину (50 мг/добу) протягом 451 доби сприяло значному зниженню маси тіла, рівня АлАТ, індексу FIB-4 порівняно з контролем. Але це потребує подальших досліджень (Banini B.A., Sanyal A.J., 2017).
Орлістат є інгібітором ліпази кишечника, що знижує абсорбцію харчових жирів, сприяє втраті ваги, зниженню стеатозу печінки. Механізм впливу орлістату на стеатогепатит, здатність сповільнювати прогресування НАСГ до цирозу залишаються невідомими. Його ефективність при НАСГ ще чітко не оцінена. Препарат може бути призначений як допоміжний, щоб допомогти хворим на НАЖХП у зниженні ваги (Oseini А. et al., 2017; Banini B.A., Sanyal A.J., 2017).
Солітроміцин — макролід наступного покоління. У відкритому дослідженні фази 2 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02510599) у хворих із НАСГ спостерігалось покращення рівня трансаміназ, стеатозу після 90 днів лікування (Sumida Y., Yoneda М., 2018; Banini B.A., Sanyal A.J., 2017).
B.A. Banini, A.J. Sanyal (2017) вважають, що зміни у складі мікрофлори кишечника, продукції метаболітів, інгібування транслокації бактерій або їх метаболітів до печінки можуть бути корисним при лікуванні НАЖХП. На даний час відбуваються дослідження з виявлення впливу протягом 24 тижнів екстракту IMM-124e (багатого на IgG із молозива коров’ячого молока) на стан НАСГ. Встановлено, що IMG-124e покращує чутливість до інсуліну, глікемічний контроль і ферменти печінки (Banini B.A., Sanyal A.J., 2017).
Відомо, що кишкові мікроорганізми відіграють певну роль у розвитку інсулінорезистентності, стеатозу печінки, некрозапалення й фіброзу печінки. У пацієнтів із НАЖХП спостерігається надмірне зростання кількості мікрофлори в кишечнику, підвищена проникність кишечника, що сприяє розвитку НАСГ. Були проведені дослідження із застосуванням пробіотиків і синбіотиків, які показали покращення гістології печінки, зменшення загального вмісту жирних кислот у печінці й зниження рівня AлАТ у сироватці у тваринній моделі НАЖХП (Singh S. et al., 2017).
Хоча в більшості попередніх експериментальних і клінічних досліджень були отримані перспективні результати, ефекти пробіотиків і синбіотиків на НАЖХП/НАСГ повинні бути підтверджені у великій кількості рандомізованих контрольованих досліджень. Крім того, необхідно встановити найбільш ефективні препарати й дози (Takahashi Y. et al., 2015).
У невеликому експериментальному дослідженні пацієнтів із НАСГ показано зменшення некрозапалення й фіброзу при лікуванні лозартаном. Необхідна велика кількість досліджень з вивчення їх потенціалу при лікуванні НАЖХП (Singh S. et al., 2017).
Показано, що емрикасан, інгібітор панкаспазної протеази, інгібує апоптоз, запалення, знижує рівень трансаміназ і фіброз у доклінічній моделі НАСГ. Випробування фази 2 на пацієнтах із НАСГ з фіброзом (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02686762) продовжують оцінювати ефективність емрикасану (10 мг і 100 мг/д для 72 тижнів) для покращання фіброзу при НАСГ (Singh S. et al., 2017).
У дослідженні ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01694849 щоденна доза елафібранору (агоніст PPAR-α і -δ) становила 80 або 120 мг протягом 52 тижнів у хворих із нециротичним НАСГ. За попередніми даними, спостерігалося значне зниження запалення печінки. Проте ефективність елафібранору була описана як неоптимальна. Інше дослідження проводиться в клінічних випробуваннях фази 2 для з’ясування ефективності елафібранору (GFT505) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02704403) для поліпшення гістологічного ступеня й зниження смертності від усіх причин і пов’язаних із печінкою результатів у пацієнтів із НАСГ і фіброзом (Singh S. et al., 2017).
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні встановлено, що елафібранор у дозі 120 мг/день порівняно з плацебо покращує зміни при НАСГ. Планується проведення фази 3 випробування із застосування елафібранору 120 мг/день проти плацебо протягом 72 тижнів при лікуванні НАСГ із NAS > 4 (Banini B.A., Sanyal A.J., 2017).
Глітазари є подвійними агоністами PPARα/γ. Сароглітазар (Saroglitazar) сприяє покращанню діабетичної дисліпідемії і на даний час схвалений для використання в Індії. На моделі НАСГ на мишах сароглітазар зменшує стеатоз і покращує АлАТ, гістологію печінки. У хворих із НАЖХП із дисліпідемією застосування сароглітазару протягом 24 тижнів привело до значного зниження AлАТ порівняно з контрольною групою. У дослідженні PRESS VIII встановлено, що через 12 тижнів лікування за допомогою сароглітазару рівень АлАТ знизився на 52 %. На даний час триває фаза 3 рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження в Індії для оцінки ефекту сароглітазару проти плацебо протягом 52 тижнів при нециротичному НАСГ (Clinical Trials Registry-India CTRI/2015/10/006236) (Banini B.A., Sanyal A.J., 2017).
На сьогодні триває фаза 2 рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження з вивчення впливу трьох доз сароглітазару (1, 2 і 4 мг) при НАЖХП. Відбувається рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження (фаза 2b) ефективності Pan-PPAR-агоніста IVA337, що показав ефективність при експериментальному фіброзі шкіри й легеневому фіброзі (Sumida Y., Yoneda М., 2018).
У невеликому дослідженні хворих із цукровим діабетом на фоні НАЖХП показано, що обетихолева кислота (у добовій дозі 25 мг) знижує вагу, покращує рівні сироваткової гамма-глутамілтрансферази, зменшує фіброз печінки (Singh S. et al., 2017). За даними іншого гістологічного дослідження встановлено зниження стеатозу на два або більше бала в 45 % осіб порівняно з 21 % у контрольній групі. Спостерігалось покращення при НАСГ у 22 % осіб (у контролі — 13 %), показник фіброзу знизився в 35 % осіб (19 % у контролі). Препарат сприяв значному зниженню ІМТ, холестерину ЛПВЩ, одночасно збільшував рівень холестерину ЛПНЩ і загального холестерину (Banini B.A., Sanyal A.J., 2017).
За даними багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого паралельно групового рандомізованого клінічного дослідження в медичних центрах США, у хворих на нециротичний НАГС при застосуванні обетихолевої кислоти (25 мг/день) протягом 72 тижнів показано покращання гістологічної картини НАСГ (Milic S. et al., 2015).
Багатоцентрове дослідження FLINT (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01265498) показало покращання щодо стеатозу печінки, невелике зниження фіброзу печінки в нециротичних пацієнтів із НАЖХП. Триває фаза 3 подвійного сліпого багатоцентрового дослідження ефективності обетихолевої кислоти в пацієнтів з НАСГ (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02548351) (Singh S. et al., 2017).
На даний час відбувається дослідження фази 3 RESOLVE-IT, яке було розпочато в березні 2016 р. з метою вивчення ефективності елафібранору в дозі 120 мг у хворих із біопсійно підтвердженим фіброзом (F2-F3) при НАСГ. Закінчення планується в грудні 2021 року (Connolly J.J. et al., 2018).
На фоні лікування стандартними дозами УДХК у хворих із НАСГ вірогідно покращуються біохімічні показники, перш за все холестазу. Отримано дані про підвищення ефективності УДХК у комбінації з вітаміном E, симвастатином, пентоксифіліном. Але дані низки клінічних досліджень не підтвердили доцільність призначення УДХК при НАСГ. У рекомендаціях AGA 2012 р. препарат не показаний при НАЖХП (1В) (Єрмолова Т.В. зі співавт., 2015).
У рандомізованому контрольованому дослідженні протягом 2 років терапії УДХК у дозі 13–15 мг/кг/д не спостерігали жодної істотної користі порівняно з плацебо при НАСГ. У іншому рандомізованому контрольованому дослідженні застосування 23–28 мг/кг УДХК на добу протягом 18 місяців також не покращило загальну гістологічну картину в пацієнтів із НАСГ порівняно з плацебо. Нещодавнє рандомізоване контрольоване дослідження показало, що лікування високими дозами (28–35 мг/кг/д) УДХК протягом 12 місяців покращило рівні амінотрансфераз, маркери фіброзу сироватки й вибрані метаболічні показники в пацієнтів із НАСГ, але гістологічна оцінка не була проведена. У рандомізованому контрольованому дослідженні протягом 2 років лікування УДХК у поєднанні з вітаміном Е покращило рівні АсАТ і АлАТ, зменшило стеатоз печінки в пацієнтів з НАСГ, але це може бути пов’язане в першу чергу з впливом вітаміну Е. Американські рекомендації не радять призначати УДХК для лікування НАЖХП або НАСГ (Takahashi Y. et al., 2015).
У пілотних дослідженнях прийом пентоксифіліну протягом 12 місяців значно знизив рівень АcАТ і АлАТ, що добре корелювало з гістологічною картиною при НАСГ. Однак рандомізовані контрольовані випробування дали змішані результати. За результатами одних досліджень прийом пентоксифіліну (1200 мг/д) протягом 12 міс. не сприяв зниженню рівнів амінотрансфераз порівняно з плацебо в пацієнтів із НАСГ. Але за даними Zein et al. введення пентоксифіліну (1200 мг/д) протягом 12 місяців покращило гістологічну картину НАСГ (стеатоз, лобулярне запалення, фіброз) порівняно з плацебо. Необхідна більша кількість рандомізованих контрольованих випробувань з вивчення ефективності пентоксифіліну при НАЖХП/НАСГ. Водночас застосування пентоксифіліну вимагає обережності, оскільки викликає побічні ефекти, такі як нудота й блювання (Takahashi Y. et al., 2015).
Пілотне дослідження показало, що пероральний прийом глутатіону (300 мг/д) протягом 4 місяців може знизити рівні AлАТ і зменшити стеатоз печінки у хворих із НАЖХП без вираженого фіброзу або неконтрольованого діабету. Для підтвердження його ефективності необхідні широкомасштабні клінічні випробування (Sumida Y., Yoneda М., 2018).
Після наступного проведеного дослідження було встановлено, що застосування арамхолу (інгібітор стеароїл-КоА-десатурази-1) по 300 мг/день сприяло зменшенню вмісту жиру в печінці. На даний час тривають дослідження з вивчення ефекту вищих доз арамхолу (400 і 600 мг) у хворих із НАСГ без цирозу (Sumida Y., Yoneda М., 2018).
Статини в дослідженнях показали різні ефекти. Нещодавнє дослідження продемонструвало недостатній ефект використання статинів у пацієнтів із НАЖХП. У той же час проспективне дослідження у 20 хворих із НАСГ (підтвердженим біопсією) і дисліпідемією встановило вплив на гістологічні зміни в печінці при застосуванні розувастатину (10 мг на добу) протягом 12 місяців. У більшості хворих спостерігалось покращання щодо НАСГ, незважаючи на відсутність змін ваги (Banini B.A., Sanyal A.J., 2017).
У хворих на стабільну ІХС на тлі неалкогольного жирового гепатозу тривале застосування розувастатину в дозі 20,0 мг/добу сприяє зменшенню вмісту в сироватці крові холестерину ліпопротеїдів низької щільності на 57,7 % уже через 3 міс. лікування й досягнення стійкого ефекту через 6 міс. терапії у 84,2 % випадків. Застосування розувастатину в дозі 10 мг/добу і омега-3 поліненасичених жирних кислот у хворих на стабільну ІХС на фоні неалкогольного стеатогепатиту обумовлює досягнення рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності < 1,8 ммоль/л у 76,5 % осіб вже через 3 міс. лікування зі збереженням стійкого гіполіпідемічного ефекту протягом 6 міс. у 88,2 % хворих порівняно з призначенням лише розувастатиту (Вакалюк І.І., 2018).
В експериментальному дослідженні при застосуванні аторвастатину спостерігалось зниження рівня амінотрансфераз і ліпідів у сироватці в усіх пацієнтів з НАЖХП, проте гістологічна оцінка не проводилася. У іншому дослідженні при застосуванні препарату стеатоз печінки значно зменшився. У рандомізованому контрольованому дослідженні аторвастатин (20 мг/д) у поєднанні з антиоксидантами (вітаміни С і Е) був ефективним щодо зниження ризику стеатозу печінки на 71 % після 4 років активної терапії в осіб із НАЖХП. У низці рандомізованих контрольованих досліджень (n = 1600, n = 1123, n = 8864) встановлено, що застосування аторвастатину (80 мг/добу) сприятливо впливало на НАЖХП/НАСГ (зниження ферментів печінки, дані ультрасонографічного обстеження). Три дослідження біопсії (n = 20, n = 107 і n = 356) показали, що лікування статинами чинить захисний вплив щодо стеатозу, стеатогепатиту й фіброзу. Лікування статинами в людей значно покращує НАЖХП/НАСГ, значно знижує захворюваність і смертність від серцево-судинних захворювань (Athyros V.G. et al., 2018).
У рандомізованому контрольованому дослідженні лікування симвастатином не призводило до значного покращання показників сироваткових амінотрансфераз, стеатозу печінки, некрозапальної активності, фіброзу при НАСГ. Отже, ефективність статинів при НАЖХП/НАСГ не була повністю підтверджена. Американські рекомендації не рекомендують їх використання при лікуванні НАСГ доти, доки рандомізовані контрольовані дослідження не підтвердять їх гістологічну ефективність.
На мишачій моделі НАЖХП езетиміб пригнічує реабсорбцію ліпідів з кишечника, знижує рівень TNF-α в сироватці, вміст ліпідів у печінці й рівні AлАТ. Очікуються дослідження препарату на людині (Singh S. et al., 2017). У відкритому експериментальному дослідженні у хворих із НАСГ застосування езетимібу (10 мг/д) протягом 6 місяців покращило рівень трансаміназ і ліпопротеїдів низької щільності, а також стеатозу, але стадія фіброзу істотно не змінилася. У подальшому дослідженні тривале застосування езетимібу (10 мг/д протягом 24 міс.) сприяло значному покращенню рівнів тригліцеридів, загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, АлАТ, стеатозу, зменшенню некрозапалення в пацієнтів із НАЖХП, але стадія фіброзу істотно не покращилася (Takahashi Y. et al., 2015).
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження MOZART показало, що прийом езетимібу по 10 мг перорально щодня протягом 24 тижнів не має значного впливу на стеатоз печінки порівняно з плацебо (Sumida Y., Yoneda М., 2018).
Пемафібрат (новий SPPARMα) був схвалений у Японії у 2017 році. У фазі 2 рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження препарат знижував активність сироваткової трансамінази, а також покращував ліпідний профіль у пацієнтів із дисліпідемією без посилення побічних ефектів. Пемафібрат покращує стан печінки в моделі НАСГ, викликаного дієтою, у гризунів. У Японії клінічні випробування для лікування НАЖХП/НАСГ почнуться найближчим часом (Sumida Y., Yoneda М., 2018).
Проте призначення статинів не рекомендується в пацієнтів із декомпенсованим цирозом і гострою печінковою недостатністю (Leoni S. et al., 2018).
Згідно з даними Національної асоціації з безпеки статинів США (Statin National Lipid Assоciation Safety) (2012), при призначенні статинів (оригінальних препаратів) ураження печінки відзначається тільки в 0,5–2 % випадків. При цьому необхідні моніторинг печінкових тестів і призначення в низці випадків гепатопротекторів. Дослідження HPS за участю 20 000 пацієнтів, які тривалий час приймали симвастатин, показало, що значне підвищення рівня трансаміназ спостерігалось лише в 0,8 % випадків (Єрмолова Т.В. зі співавт., 2015).
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні в пацієнтів з підтвердженим біопсією НАСГ застосування силімарину в дозі 700 мг три рази на день протягом 48 тижнів спричинило значно більшу частку зниження фіброзу порівняно з плацебо (22,4 % проти 6,0 %). Силімарин згадується як потенційно корисний засіб лікування НАСГ лише в Азіатсько-Тихоокеанських рекомендаціях. Проте оптимальна доза й тривалість все ще потребують подальших досліджень (Leoni S. et al., 2018).
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні Wah Kheong et al. вивчався вплив добавок силімарину (700 мг три рази на добу протягом 48 тижнів) на дорослих пацієнтів із біопсійно підтвердженим НАСГ і НАЖХП порівняно з групою плацебо. Встановлений позитивний ефект щодо зниження рівня трансаміназ, зменшення фіброзу. В іншому дослідженні, зробленому Solhi et al., при застосуванні силімарину по 200 мг у хворих із НАСГ через 8 тижнів відзначали зниження рівнів амінотрансфераз. Zhong et al. у метааналізі восьми рандомізованих контрольованих досліджень з впливу силімарину при НАЖХП також встановили значний ефект щодо зниження рівня AсАТ і AлАT (Perumpail B.J. et al., 2018).
Низкою авторів встановлено, що лозартан позитивно впливає на біохімічні показники, стеатоз печінки, запалення й сироваткові біомаркери фіброзу в пацієнтів із НАСГ, проте подальші дослідження не виявили додаткових переваг лозартану щодо покращення гістології печінки в поєднанні з розиглітазоном. Встановлений позитивний ефект телмісартану на показники активності при НАЖХП і фіброзі. Інше дослідження показало, що після шести місяців прийому лозартану фіброз зменшився в пацієнтів із хронічним гепатитом С. Крім того, лозартан покращував стеатоз печінки й сироваткові біомаркери фіброзу в пацієнтів із НАСГ. У іншому дослідженні телмісартану й валсартану встановлено, що тільки перший зменшував стеатоз (Li Y. et al., 2018).
Клінічні випробування ценікривіроку на ранній стадії показали багатообіцяючий антифібротичний ефект у нециротичних пацієнтів із НАСГ. Цей препарат проходить випробування у великій фазі 3 клінічних випробувань AURORA (Sayiner М. et al., 2018).
Гепа-мерц (L-Ornithine-L-Aspartate, LOLA) — препарат, синтезований у 1960-х рр. у Японії як засіб детоксикації при отруєнні аміаком, згодом його стали успішно використовувати при печінковій енцефалопатії. Існує достатня доказова база ефективності даного препарату при печінковій енцефалопатії, препарат включений у рекомендації EASL і AASLD 2014 р. з лікування печінкової енцефалопатії (1B, 2). За даними багатоцентрового нерандомізованого проспективного когортного дослідження, проведеного в Німеччині за участю 1167 пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки, у тому числі 648 хворих на НАСГ, було продемонстровано ефективність і добру переносимість препарату. У низці інших клінічних досліджень показана ефективність препарату щодо покращання біохімічних показників (цитолітичного синдрому) при НАСГ. Препарат покращує показники внутрішньопечінкового кровотоку в пацієнтів із різними типами порушень портопечінкової гемодинаміки, у тому числі хворих із НАЖХП, перешкоджає прогресуванню фіброзу печінки. Доцільним є подальше проведення рандомізованих клінічних досліджень ефективності препарату (Єрмолова Т.В. зі співавт., 2015).
Застосування у хворих на ІХС, що поєднана з НАЖХП, адеметіоніну й гліциризинату сприяє покращанню функціонального стану печінки, зниженню рівня прозапальних цитокінів, біологічних маркерів стеатозу упродовж 12 міс. Диференційована гепатопротекторна терапія адеметіоніном і гліциризинатом через 6 міс. лікування приводить до вірогідного зменшення активності цитолізу в крові, сприяє зниженню маркерів фіброзу (Вакалюк І.І., 2018).
Встановлено, що вживання зеленого чаю було пов’язане зі зниженням рівнів загального холестерину, АсАТ, АлАТ, стеатозу в мишачої моделі НАЖХП (Takahashi Y. et al., 2015).
У подвійних сліпих рандомізованих контрольованих дослідженнях пацієнтів із НАЖХП, проведених Pezeshki et al., встановлено покращання рівнів трансаміназ у пацієнтів, які отримували понад 500 мг екстракту зеленого чаю щодня порівняно з плацебо. Інше рандомізоване 12-тижневе дослідження Hussein et al. із застосуванням 500 мг екстракту зеленого чаю показало покращання всіх параметрів НАЖХП порівняно з плацебо (покращання запальних маркерів, амінотрансфераз, інсулінорезистентності, регресія стеатозу за даними ультразвукового дослідження (УЗД)).
Panahi et al. обстежено 102 пацієнтів із НАЖХП, рандомізованих для отримання плацебо або куркуміну 1000 мг/день протягом 8 тижнів. Встановлено, що куркумін покращив стеатоз печінки, визначений за допомогою візуалізації і за даними ферментів печінки в пацієнтів із НАЖХП. Проспективне когортне дослідження Selmanovic et al. також показало статистично вірогідно покращені результати УЗД печінки при прийомі 400 мг куркуміну.
Soleimani et al. відзначили, що 800 мг добавки часнику в пацієнтів з НАЖХП допомогли значно знизити масу тіла й масу жиру. Крім того, подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження, проведене Kim et al., показало покращання рівня AлАТ у пацієнтів із легкою печінковою дисфункцією, яким давали екстракт ферментованого часнику.
При обстеженні 44 пацієнтів із НАЖХП, яке було проведене Rahimlou та співавт., порівняно з плацебо спостерігалося покращання показників АлАТ, інсулінорезистентності, стеатозу печінки в пацієнтів, які отримували два грами імбиру щодня протягом 12 тижнів (Perumpail B.J. et al., 2018).
Також встановлено, що кава також чинить сприятливий вплив на ферменти печінки, стадію фіброзу, гепатоцелюлярну карциному, смертність у пацієнтів з цирозом. Крім того, при споживанні їжі, багатої на мононенасичені й поліненасичені жирні кислоти, було виявлено покращення щодо стеатозу печінки (Nath Р., Singh S.P., 2018). Позитивний вплив щоденного споживання кави на регрес НАЖХП показаний у багатьох дослідженнях. Перехресне дослідження, проведене Bambha et al., показало позитивний вплив щоденного прийому кави на зменшення ймовірності розвитку фіброзу в пацієнтів з меншою резистентністю до інсуліну. Такий же ефект спостерігали й у дослідженні Zelber-Sagi et al. У дослідженні Gutierrez-Grobe et al. встановлено, що вживання кави був значно більшим у здорових пацієнтів порівняно з пацієнтами з НАЖХП. Метааналіз, проведений Wijarnpreecha et al., показав, що особи, які вживають каву, мають знижений ризик розвитку НАЖХП; регулярне щоденне вживання кави корелює зі зниженням ризику розвитку фіброзу (Perumpail B.J. et al., 2018).
В обстеженні, проведеному Argo et al., у якому 41 пацієнт із НАСГ отримував 3000 мг/добу риб’ячого жиру протягом 1 року, встановлено покращання показників АлАТ. У дослідженні, проведеному Boyraz et al., у 52 пацієнтів з НАЖХП, які отримували 1000 мг риб’ячого жиру, спостерігалось покращання рівнів AсАТ, AлАT, стеатозу. Nogueira et al. відмічають, що добавки риб’ячого жиру зменшували стеатоз і запалення у хворих. Метааналіз Chen et al. показав, що добавки риб’ячого жиру дітям із НАЖХП покращують показники стеатозу, АлАТ, АсАТ (Perumpail B.J. et al., 2018).
Згідно з даними народної клініки міста Чженчжоу з травня 2015 року по травень 2017 року, при застосуванні таблеток Jiaweibaohe в поєднанні з капсулою Трициклолу при лікуванні НАЖХП у 100 пацієнтів протягом 20 тижнів відзначалася загальна ефективність у групі спостереження 96,0 % (у контрольній групі — 68,0 %, P < 0,05). Після лікування значно знизилися рівні АсАТ, АлАТ, ГГТП, тригліцеридів, ліпідів крові. Під час лікування не спостерігалося тяжких побічних реакцій (Chen Y. et al., 2018).
В іншому дослідженні, проведеному в лікарні Тайчжоу провінції Чжецзян, Тайчжоу, у якому вивчалась ефективність Трициклолу при лікуванні НАЖХП, отриманий гарний ефект. Було обстежено 110 пацієнтів (81 чоловік, 29 жінок; вік від 25 до 60 років, середній вік становив 59 років). Більшість пацієнтів (81,8 %) скаржилися на занепад сил різного ступеня, здуття живота, поганий апетит, дискомфорт у ділянці печінки та інші симптоми. Перед початком лікування середнє значення АлАТ становило 110,11 ± 50,23 МО/л. Хворі були обстежені на віруси гепатиту А, В, C, D, E, G, отримані негативні результати. За даними УЗД виявлена жирова хвороба печінки. Крім загальноприйнятих рекомендацій з лікування (фізичні навантаження, дієти) хворі отримували Трициклол по 4 таблетки 3 рази на день. Один курс лікування — 30 днів; пацієнтам призначалось від 3 до 6 курсів даного препарату. Після застосування препарату рівні AлАТ, AсАТ, ГГТП у всіх пацієнтів повернулися до норми. У 55 з 61 хворого, у яких були підвищені рівні загального білірубіну, показники повернулися до норми, у 5 пацієнтів рівень загального білірубіну залишився трохи вищим за норму після проходження 6 курсів терапії. Також у хворих покращились показники ліпідограми (рівні холестерину й тригліцериду знижуються, а рівень ліпопротеїдів високої щільності підвищується) (табл. 3, 4).
/17_u.jpg)
За даними УЗД у 46 % (41,8 %) відбулося повернення до норми, в інших відзначалось покращення. У 81,8 % пацієнтів після 3–6 курсів занепад сил, здуття живота, поганий апетит, відчуття дискомфорту в ділянці печінки минули, тільки в 3 пацієнтів збереглося незначне здуття. У всіх хворих серйозних побічних реакцій під час прийому препарату відзначено не було (Chen Haozhu et al., 2001).
Нами за період 2017–2019 рр. у ЦП МВС України і клініці інфекційних захворювань НВМКЦ «ГВКГ» в амбулаторних умовах були проліковані 47 хворих (1-ша група) із хронічним ВГС; 13 осіб (2-га група), які вже пройшли курс противірусної терапії (ПВТ) в різних медичних закладах України, але після лікування в них зберігались підвищені показники АлАТ, АсАТ, ГГТП; 23 хворі (3-тя група) з неалкогольною жировою хворобою печінки.
Вік хворих був від 19 до 78 років. З приводу хронічних вірусних гепатитів були проліковані 47 пацієнтів (25 жінок, 22 чоловіки); у другій групі, серед тих, хто вже пройшов курс ПВТ, — 4 чоловіки, 9 жінок; із НАЖХП — 7 чоловіків, 16 жінок.
Вірусні гепатити були виявлені при профілактичному щорічному обстеженні, при передопераційному обстеженні, при обстеженні перед відправленням у відрядження, перед плануванням вагітності. Гепатити були верифіковані за допомогою визначення антитіл (імуноферментний аналіз), полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). 16 хворих (34,04 %) свій діагноз знали вже близько 6–12 років, противірусну терапію раніше не проводили. Самостійно або під наглядом лікаря поліклініки періодично отримували симптоматичну терапію (гепатопротектори, санаторно-курортне лікування). Серед даної групи було 7 хворих із компенсованим цирозом печінки.
Пацієнти з другої групи звертались за консультацією протягом року після закінчення курсу противірусної терапії. У більшості хворих при обстеженні за допомогою ПЛР віруси не були виявлені, тільки в одного хворого виявлений рецидив ВГС.
Особи з третьої групи здебільшого належали до старшої вікової групи (понад 45 років), це переважно жінки.
Перед початком терапії хворі при обстеженні пред’являли такі скарги: загальна слабкість — із 1-ї групи 28 (59,6 %) осіб, із 2-ї групи — 5 (38,5 %) осіб, із 3-ї групи — 17 (73,9 %); неприємні відчуття (дискомфорт, незначний біль, тяжкість у правому підребер’ї) — із 1-ї групи 14 (29,8%) осіб, із 2-ї групи — 6 (46,2 %) осіб, із 3-ї групи — 11 (47,8 %) хворих.
Метаболічний синдром у першій групі був у 15 (31,9 %), у другій — у 7 (53,8 %), у третій — у 22 (95,6 %) пацієнтів.
З метою визначення змін у печінці перед початком лікування пацієнтам виконувалась УЗД із еластографією і стеатометрією, аналізи крові (загальний аналіз крові, печінкові проби, ліпідний профіль). Надалі обстеження (загальний аналіз крові, біохімічні показники) проводились через 1, 3, 6, 12 місяців. УЗД із еластографією, стеатометрією — через 3, 6, 12 місяців.
При лікуванні хворих із хронічним вірусним гепатитом С застосовувалась така противірусна терапія: софосбувір + ледипасвір, софосбувір + даклатосвір. Курс противірусної терапії за допомогою препаратів прямої дії в середньому тривав 3 міс. У 6 хворих на цироз печінки курс противірусної терапії тривав 6–7 міс.
Усім хворим із різних груп був призначений Трициклол залежно від маси тіла: до 60 кг — по 2 табл. 3 рази на день; від 60–80 кг — по 3 табл. 3 рази на день; понад 80 кг — по 4 табл. 3 рази на день (через годину після їжі). Тривалість лікування Трициклолом була індивідуальною: від півроку у осіб на фоні противірусної терапії, осіб другої групи при незначному стеатозі (S1–2), фіброзі (F1–2), до року і більше — в осіб з усіх груп із більш вираженими стеатозом (S2–3) і фіброзом (F3–4).
Трициклол (виробник — китайська фірма Heilongjiang Sunflower Pharmaceutical Co., Ltd., № 27 Yachen avenue, Wuchang town, Wuchang city, Heilongjiang China) зареєстрований у країнах Південно-Східної Азії як лікарський засіб. Сертифікат про перереєстрацію препарату поданий на рис. 1.
/18_u.jpg)
В Україні препарат зареєстрований як біологічна добавка. В упаковці 100 табл. по 0,36 г. До складу препарату входять: корінь володушки, трава полину мітлистого, корінь вайди красильної, лимонник китайський, порошок жовчного міхура кабана, боби мунг, додаткові речовини — натрію карбоксиметилцелюлоза.
Складові препарату чинять стримуючий вплив на печінковий фіброгенез, запобігають виникненню цирозу; сприяють зниженню рівня холестерину й тригліцеридів, трансаміназ, що дозволяє полегшити стан печінки при жировій хвороби; стимулюють діурез, нормалізують функцію жовчного міхура, зменшують неприємні відчуття в ділянці жовчного міхура, збільшують виділення жовчі, значно підвищують вироблення жовчної кислоти, беруть участь у метаболізмі жовчної кислоти, білірубіну, ліпідів і деяких токсичних речовин, детоксикації, усуненні дисфункції метаболізму при токсичних ураженнях печінки, допомагають злегка підвищувати рівень печінкового глікогену, сприяють зменшенню жирової дегенерації гепатоцитів, сприяють регулюванню імунологічних реакцій, чинять антибактеріальну і противірусну дію.
Згідно з інструкцією, препарат має гепатопротекторну, регенеративну, антиоксидантну, детоксикаційну, антихолестеринемічну, жарознижуючу, антисептичну, жовчогінну, сечогінну, судинорозширювальну, антимікробну, противірусну, імуностимулюючу, протизапальну, протипухлинну дії.
Препарат може бути рекомендований лікарем у раціонах дієтичного харчування як джерело комплексу біологічно активних речовин рослинного й тваринного походження з метою створення оптимальних дієтологічних умов для функціонування печінки й жовчного міхура. За рекомендацією лікаря Трициклол використовується: при функціональних порушеннях роботи печінки, при вірусних гепатитах, гепатозі, стеатозі, НАСГ, цирозі, для усунення наслідків гепатотоксичної дії алкоголю, медикаментів та інших токсичних агентів. При застосуванні пропонується дотримуватися збалансованого раціону харчування, обмежувати тваринні жири, цукор, солодощі, алкоголь, смажені, копчені, мариновані страви, міцні бульйони. Приймати через 1 годину після їжі по 2–4 табл. 3 рази на добу.
При обстеженні перед початком терапії хворих першої групи встановлено: в 11 (23,4 %) хворих спостерігалась незначно виражена анемія (середня кількість еритроцитів — 3,44 × 1012/л, гемоглобін — 109 Г/л), у 8 (17,02 %) хворих — тромбоцитопенія (середня кількість — 116 109/л), показники загального білірубіну були в нормі, середній рівень АлАТ — Ме = 76,8 Од/л (Q25 = 63, Q75 = 112), min = 36, max = 304 Од/л, АcАТ — Ме = 144 Од/л (Q25 = 87, Q75 = 164), min = 38, max = 367 Од/л, ГГТП — Ме = 94 Од/л (Q25 = 76, Q75 = 134), min = 66, max = 174 Од/л. У даних хворих ступінь фіброзу печінки (за даними еластографії, Фібромаксу) був такий: F0–1 — у 19 (36,2 %) хворих, F2 — у 16 (34,04 %) хворих, F3 — у 6 (12,8 %), F4 — у 8 (17,02 %). Ступінь стеатозу був: S0–1 — у 17 (36,2 %) хворих, S2 — у 24 (51,1 %), S3 — у 6 (12,8 %).
У другій групі тільки в 1 (7,7 %) хворого спостерігалась незначно виражена анемія (середня кількість еритроцитів — 3,8 × 1012/л, гемоглобін — 118 Г/л), тільки у 2 (15, 4%) хворих — тромбоцитопенія (середня кількість — 168 × 109/л), середній рівень АлАТ — Ме = 54,7 Од/л (Q25 = 48, Q75 = 56), min = 34, max = 68 Од/л, АcАТ — Ме = 56,4 Од/л (Q25 = 52, Q75 = 58), min = 36, max = 66 Од/л, ГГТП — Ме = 64 Од/л (Q25 = 54, Q75 = 67), min = 52, max = 82 Од/л. У цих хворих ступінь фіброзу печінки (за даними еластографії) був такий: F0–1 — в 1 (7,7 %) хворого, F2 — у 7 (53,8 %) хворих, F3 — у 5 (38,5 %). Ступінь стеатозу був такий: S0–1 — 0 (0 %) хворих, S2 — у 7 (53,8 %), S3 — 6 (46,2 %) хворих.
У третій групі в 1 (4,3 %) хворого спостерігалась незначно виражена анемія (середня кількість еритроцитів — 3,8 × 1012/л, гемоглобін — 119 Г/л), тільки в 1 (4,3 %) хворого — тромбоцитопенія (середня кількість — 166 × 109/л), середній рівень АлАТ — Ме = 52,4 Од/л (Q25 = 48, Q75 = 58), min = 36, max = 66 Од/л, АcАТ — Ме = 54,8 Од/л (Q25 = 52, Q75 = 60,2), min = 44, max = 68 Од/лL, ГГТП — Ме = 86 Од/л (Q25 = 58, Q75 = 93), min = 52, max = 114 U/L, холестерин — Ме = 5,8 ммоль/л (Q25 = 5,1 Q75 = 6,1), min = 4,8, max = 6,7, тригліцериди — Ме = 4,2 ммоль/л (Q25 = 4,0, Q75 = 4,5), min = 3,9, max = 5,1, ЛПВЩ — Ме = 1,1 ммоль/л (Q25 = 0,9, Q75 = 1,32), min = 0,8, max = 1,6, ЛПНЩ — Ме = 4,65 ммоль/л (Q25 = 4,5, Q75 = 4,8), min = 3,1, max = 4,9. У даних хворих ступінь фіброзу печінки був такий: F0–1 — у 4 (17,4 %) хворих, F2 — у 17 (73,9 %) хворих, F3 — у 2 (8,7 %). Ступінь стеатозу був такий: S0–1 — в 1 (4,3 %) хворого, S2 — у 8 (34,8 %), S3 — у 14 (60,9 %) осіб.
Усі хворі першої групи після закінчення лікування отримали негативні результати ПЛР на РНК HCV. У всіх спостерігалось покращення самопочуття (минула загальна слабкість, сонливість, тяжкість у правому підребер’ї, покращився апетит).
Усі хворі протягом 2 місяців отримали позитивну динаміку біохімічних показників крові (рівнів АлАТ, АсАТ, ГГТП), що видно з табл. 5. Серед 36 хворих у переважної більшості (76,6 %) нормалізація рівня АлАТ відбувалась протягом місяця, протягом другого місяця нормалізація відбулась у 46 (97,9 %) пацієнтів. Нормалізація рівня АсАТ протягом першого місяця лікування відбулась у 34 (72,3 %) хворих, протягом другого місяця — у 45 (95,7 %) хворих. Нормалізація рівня ГГТП через місяць була зареєстрована в 36 (76,6 %), через 2 місяці — у 44 (93,6 %) хворих.
За даними стеатометрії спостерігалась динаміка ступеня стеатозу, наведена в табл. 6.
/18_u2.jpg)
Спостерігали навіть хворих із цирозом печінки на фоні хронічного ВГС генотипу 1в, у яких був також стеатоз (S2–S3), що в результаті лікування Трициклолом регресував за даними стеатометрії, Фібромаксу до S0–S1 протягом 3–6 місяців.
У всіх хворих другої групи спостерігалось покращення самопочуття (минули загальна слабкість, сонливість, тяжкість у правому підребер’ї, покращився апетит). У переважної більшості хворих (8 осіб, 61,5 %) нормалізація рівня АлАТ відбувалась протягом місяця, протягом другого місяця показники нормалізувалися в усіх інших хворих. Нормалізація рівня АсАТ протягом першого місяця лікування відбулась у 7 (53,8 %) хворих, протягом другого місяця — у 12 (92,3) хворих, в одного нормалізація показників відбувалася протягом третього місяця. Нормалізація рівня ГГТП через місяць була зареєстрована в 9 (69,2 %) хворих, через 2 міс. — у 12 (92,3 %) хворих, в одного — протягом третього місяця. Спостерігалась також позитивна динаміка показників ліпідного профілю (зниження рівня холестерину й тригліцеридів).
Тобто на фоні лікування Трициклолом у даній групі вже протягом 1–3 місяців спостерігалась позитивна динаміка як щодо нормалізації біохімічних показників крові, так і щодо зменшення ступеня стеатозу в більшості хворих за даними стеатометрії.
У всіх хворих третьої групи на фоні лікування також знизились загальна слабкість, млявість, тяжкість у правому підребер’ї. Усі хворі протягом 1–3 місяців отримали позитивну динаміку біохімічних показників крові (рівні АлАТ, АсАТ, ГГТП). У 12 осіб (52,2 %) нормалізація рівня АлАТ відбувалась протягом місяця, протягом другого місяця нормалізація відбулася в 11 (47,8 %) хворих. Нормалізація рівня АсАТ протягом першого місяця лікування відбулася в 11 (47,8 %) хворих, протягом другого місяця — у 22 (95,7 %) хворих, в одного (4,3%) нормалізація показників відбулась протягом третього місяця. Нормалізація рівня ГГТП через місяць була зареєстрована у 12 (52,2 %) хворих, через 2 міс. — у 22 (95,7 %) хворих, в одного — протягом третього місяця, такі ж терміни нормалізації були й у лужної фосфатази. Позитивна динаміка показників ліпідного профілю подана в табл. 8.
На фоні застосування Трициклолу в осіб із НАЖХП спостерігається повільне покращення показників стеатограми, біохімічних показників крові.
/19_u.jpg)
Також ми спостерігали жінку, яка була прооперована з приводу раку сигмоподібної кишки, у якої розвинувся синдром подразненого кишечника й був виявлений фіброз (F3–F4) і стеатоз печінки (S3). У неї покращання показників УЗД печінки відбувалось більш повільно.
Був хворий, який успішно пролікований з приводу хронічного ВГС (препаратами прямої противірусної дії і Трициклолом), була досягнута стійка вірусологічна відповідь, нормалізація показників фіброзу й стеатозу, але через два роки після закінчення лікування на фоні недотримання дієти, вживання слабоалкогольних напоїв знов зареєстровано підвищення рівня фіброзу до F1–2, S1–2. Хворому знов призначений Трициклол, проведена бесіда й надані рекомендації стосовно дієти та з інших питань. На фоні нового призначення препарату знов спостерігали позитивну динаміку біохімічних показників крові й стеатометрії.
Висновки
1. При хронічних вірусних гепатитах часто спостерігаються фіброз і стеатоз печінки, що можуть впливати на ефективність лікування.
2. У хворих на хронічний вірусний гепатит навіть після проведення противірусного лікування сучасними противірусними препаратами (препаратами прямої противірусної дії) із досягненням стійкої вірусологічної відповіді залишаються стеатоз і фіброз печінки, що можуть бути причиною відхилень від норми біохімічних показників крові. Тож необхідне диспансерне спостереження за хворими, тому що в подальшому може спостерігатись прогресування хвороби, навіть із розвитком цирозу й гепатоцелюлярної карциноми.
3. Включення до комплексного лікування хронічного вірусного гепатиту препарату Трициклор сприяє значному покращенню стану хворого, печінки, нормалізації біохімічних показників крові.
4. Трициклол показав гарний ефект при лікуванні НАЖХП: покращенні самопочуття хворих, нормалізація печінкових трансаміназ, ГГТП, покращення показників ліпідограми, зменшення рівня стеатозу (за даними еластографії, Фібромаксу). Встановлено, що швидше відбувається нормалізація даних стеатометрії при менш виражених початкових змінах (при S2). У той же час і в осіб із S3 навіть при цирозі (F4) спостерігається позитивна динаміка стеатограми протягом 3–6 місяців.
5. Більш повільне покращання при стеатозі може спричинювати наявність супутнього хронічного або гострого захворювання кишечника.
6. Трициклол допомагає в покращенні стану печінки в осіб, які навіть не змінюють свою фізичну активність і дієту. У той же час він не впливає на масу тіла, тому особам із метаболічним синдромом слід дотримуватись також інших рекомендацій при його лікуванні (фізичні вправи, дієта тощо) і наявних супутніх захворювань.
З урахуванням різноманітної дії препарату (за даними літератури, а також нашими даними) на даний час триває збір інформації стосовно ефективності Трициклолу при різних ураженнях печінки, його впливу на супутні захворювання при НАЖХП, метаболічному синдромі.
Список литературы
1. Sayiner М., Lam В., Golabi Р., Younossi Z.M. Advances and challenges in the management of advanced fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Therap. Adv. Gastroenterol. 2018. 11. 1756284818811508.
2. Ballestri S., Nascimbeni F., Romagnoli D., Baldelli E., Targher G., Lonardo A. Type 2 Diabetes in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Hepatitis C Virus Infection — Liver: The “Musketeer” in the Spotlight. Int. J. Mol. Sci. 2016 Mar. 17(3). 355.
3. Streba L.A.M., Vere C.C., Rogoveanu I., Streba C.T. Nonalcoholic fatty liver disease, metabolic risk factors, and hepatocellular carcinoma: An open question. World J. Gastroenterol. 2015 Apr 14. 21(14). 4103-4110.
4. Perumpail B.J., Khan M.A., Yoo E.R., Cholankeril G., Kim D., Ahmed А. Clinical epidemiology and disease burden of nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2017 Dec 21. 23(47). 8263-8276.
5. Charrez В., Qiao L., Hebbard L. Hepatocellular carcinoma and non-alcoholic steatohepatitis: The state of play. World J. Gastroenterol. 2016 Feb 28. 22(8). 2494-2502.
6. Adinolfi L.E., Rinaldi L., Guerrera В., Restivo L., Marrone А., Giordano М., Zampino R. NAFLD and NASH in HCV Infection: Prevalence and Significance in Hepatic and Extrahepatic Manifestations. Int. J. Mol. Sci. 2016 Jun. 17(6). 803.
7. Sumida Y., Yoneda М. Current and future pharmacological therapies for NAFLD/NASH. J. Gastroenterol. 2018. 53(3). 362-376.
8. Milic S., Mikolasevic І., Krznaric-Zrnic І. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: emerging targeted therapies to optimize treatment options. Drug Des. Devel. Ther. 2015. 9. 4835-4845.
9. Leoni S., Tovoli F., Napoli L., Serio І., Ferri S., Bolondi L. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review with comparative analysis. World J. Gastroenterol. 2018 Aug 14. 24(30). 3361-3373.
10. Uchida D., Takaki А., Adachi Т., Okada Н. Beneficial and Paradoxical Roles of Anti-Oxidative Nutritional Support for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Nutrients. 2018 Aug. 10(8). 977.
11. Singh S., Osna N.A., Kharbanda K.K. Treatment options for alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease: A review. World J. Gastroenterol. 2017 Sep 28. 23(36). 6549-6570.
12. Connolly J.J., Ooka К., Lim J.K. Future Pharmacotherapy for Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH): Review of Phase 2 and 3 Trials. J. Clin. Transl. Hepatol. 2018 Sep 28. 6(3). 264-275.
13. Oseini А., Sanyal A.J. Therapies In Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). Liver Int. 2017 Jan. 37(Suppl. 1). 97-103.
14. Banini B.A., Sanyal A.J. Current and future pharmacologic treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Curr. Opin. Gastroenterol. 2017 May. 33(3). 134-141.
15. Takahashi Y., Sugimoto К., Inui Н., Fukusato Т. Current pharmacological therapies for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World J. Gastroenterol. 2015 Apr 7. 21(13). 3777-3785.
16. Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Беляева Е.Л. Неалкогольная жировая болезнь печени: современный взгляд на проблему. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2015. № 3(37).
17. Вакалюк І.І. Стабільна ішемічна хвороба серця на тлі неалкогольної жирової хвороби печінки: клініко-патогенетичні особливості, прогнозування перебігу та диференційований підхід до антитромботичної та гепатопротекторної терапії. Автореф. дис... д.м.н. — 14.01.02. — Внутрішні хвороби. Львів, 2018. 36.
18. Athyros V.G., Boutari C., Stavropoulos K., Anagnostis P., Imprialos K.P., Doumas M., Karagiannis A. Statins: An Under-Appreciated Asset for the Prevention and the Treatment of NAFLD or NASH and the Related Cardiovascular Risk. Curr. Vasc. Pharmacol. 2018. 16(3). 246-253.
19. Perumpail B.J., Li A.A., Iqbal U. et al. Potential Therapeutic Benefits of Herbs and Supplements in Patients with NAFLD. Diseases. 2018 Sep. 6(3). 80.
20. Yating Li, Hong Xu, Wenrui Wu, Jianzhong Ye, Daiqiong Fang, Ding Shi, Lanjuan Li. Clinical application of angiotensin receptor blockers in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2018 May 8. 9(35). 24155-24167.
21. Nath Р., Singh S.P. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Time to Take the Bull by the Horns. Euroasian J. Hepatogastroenterol. 2018 Jan-Jun. 8(1). 47-51.
22. Chen Y., Zhou S., Lі S. Efficacy of Jiaweibaohe Pills Combined with Hugan Capsule in Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and its Effects on Patients’ Blood Lipid Level / Dept. of Medical Affairs, the Sixth People’s Hospital of Zhengzhou. Evaluation and Analysis of Drug-Use in Hospitals of China. 2018. 5.
23. Zhou Yongchang, Guo Wanxue. Ultrasound Medicinе. Beijing Science and Technology Document Press, 1996. 6.
24. Chen Haozhu, Ding Xunjie, Liao Futan et al. Practical Internal Medicinе. 11th edition. Beijing People’s Medical Publishing House, 2001. 1866.