Журнал «Здоровье ребенка» Том 14, №7, 2019

Вступ

Профілін описаний як паналерген, тому що розпізнається сироватковим IgE у понад 20 % пацієнтів з алергією на пилок. Профілін був уперше ідентифікований як алерген пилку берези, і відтоді продемонстрована його наявність як багатогенної сім’ї паналергену в багатьох рослинах. Були визначені профіліни з пилку дерев, трави і бур’янів, багатьох фруктів, овочів і латексу [1]. Зв’язок між респіраторною і харчовою алергією давно встановлений [2]. Складні харчові алергічні синдроми з алергією на свіжі фрукти/овочі та сенсибілізацією до пилку часто зустрічаються серед алергічних станів, іноді поширюючись на низку ботанічно не споріднених видів рослин. Зазвичай пацієнти відчувають свербіж і набряк слизової рота і глотки, цей синдром широко відомий як синдром пилкової і харчової алергії, або оральний алергічний синдром (ОАС), що зустрічається у 2–4 % європейського населення. ОАС викликаний сенсибілізацією до перехресно-реактивних детермінант, що розділяються різними видами пилку і фруктами/овочами. Добре відомими прикладами такої перехресної алергії є пилок берези (яблуко, фундук, морква, картопля, селера, ківі тощо), пилок полину (селера, морква, спеції), пилок трави (диня, помідор, арахіс, кавун, апельсин) і пилок амброзії (диня, кавун, банан, кабачок, огірок). Приблизно 35 % пацієнтів із такими типами полінозу виявляють гіперчутливість до пов’язаних з алергенами фруктів і овочів [3].

Мета: пошук наявних літературних відомостей про білок профілін як клінічно значимий паналерген у розвитку синдрому пилкової та харчової алергії.

Профіліни — це актин-мономер-зв’язуючі білки масою 12–16 кДа, що експресуються у специфічних вірусах і в усіх клітинах, за винятком деяких протистів. Профіліни сприяють полімеризації актинових філаментів і мономерів і, отже, беруть участь в утворенні цитоскелета і в русі [4]. Їх роль у таких важливих процесах пояснюється повсюдною експресією і високим рівнем збереження [5]. Ідентифікація 50 додаткових профілінових лігандів передбачає важливу роль у багатьох більш складних молекулярних процесах, а також у передачі сигналу. Перший описаний алергенний профілін Bet v 2 з пилку берези був ідентифікований 1991 року [6], і відтоді численні алергенні профіліни ідентифіковані в пилку, рослинній їжі та латексі, що вказує на високий ступінь перехресної реактивності через їх загальні епітопи.

Залишається необхідність оцінити роль профіліну у виникненні алергічних симптомів, що ставить важливі питання в діагностиці алергії внаслідок перехресної реактивності. Перехресна реактивність IgE серед профілінів пов’язана із множинною сенсибілізацією до пилку й різними пилково-харчовими синдромами. При респіраторній алергії сенсибілізація до пилку, впливу якої пацієнт практично не піддавався, була ідентифікована як прояв сенсибілізації до профіліну. Як харчовий алерген профілін зазвичай викликає легкі реакції, такі як синдром оральної алергії. Він втрачає свої алергенні властивості при обробці й особливо важливий при алергії на деякі фрукти, такі як диня, кавун, банан, помідор, цитрусові та хурма. Очищені природні та рекомбінантні профіліни для тестів на алергію in vitro та in vivo допомагають у діагностичних дослідженнях [7].

Деякі послідовні та конформаційні B-клітинні епітопи профіліну були описані з використанням різних підходів. Виявлено, що актин-зв’язуючий сайт і сусідня рослинно-специфічна кишеня містять імуногенну ділянку, відповідальну за перехресну реактивність у профіліні арабідопсису [8]. Дві ділянки, що перекриваються з актин-зв’язуючим сайтом, були ідентифіковані як основні перехресно-реактивні епітопи, а третій сайт, що складається із залишків 30–50, був визнаний імовірною причиною великої перехресної реактивності у профіліну берези [9]. Кілька епітопів, які фактично покривають більшу частину поверхні, були ідентифіковані в модельних структурах декількох профілінів. Radauer і співавт. [10] виділили 3 основні кандидати: епітоп 1, SWQTYVDDHQYQGL; епітоп 7, PGAMVIQGEPGARGKPNE; епітоп 8, MKDEPGHVIQGEPGARKE. Leitner і співавт. [11] виявили, що кільцевий пептид CAISGGYPVC інгібує зв’язування IgE з пилком полину, пилком берези і профіліном бульби селери, і припустили, що цей епітоп може бути важливим епітопом у профілінах рослин. У разі Cuc m 2 — алергену дині як основного епітопу була описана послідовність S2W3A5Y6D9H10T111P112G113Q114 N116M117R121L122 [12]. Ця IgE-зв’язуюча ділянка була залучена в перехресну реактивність із більшістю рослинних профілінів (наприклад, Phl p 12 і Bet v 2) завдяки високій ідентичності. Ідентифікація цієї послідовності дозволяє використовувати її як діагностичний маркер перехресної реактивності, опосередкованої сімейством профілінів, а також для майбутніх стратегій імунотерапії.

Діагностика сенсибілізації до пилку рослин

Щоб встановити поширеність сенсибілізації до профіліну, вкрай важливо з’ясувати, обрана дана популяція в першу чергу через алергію на пилок або через харчову алергію на рослини. Коефіцієнти сенсибілізації до профіліну по всій Європі можуть широко варіюватися серед пацієнтів з алергією на пилок, особливо первинних сенсибілізаторів: від 5 % у шведській когорті алергіків на пилок берези [13] до 51 % в іспанській популяції, чутливої до проліску однорічного [14]. Ця географічна мінливість і градієнт між північчю і півднем обумовлені переважанням різного пилку в Європі, що підтверджується в інших місцях. Передбачається, що сенсибілізації до профіліну завжди передує сенсибілізація до основного алергену, хоча в перехресних дослідженнях не вдалося ідентифікувати первинний сенсибілізатор у пацієнтів, чутливих до паналергену, оскільки переважна більшість сенсибілізована до двох або більше джерел пилку [15]. Пилок трави, як повідомляється, є одним із найбільш міцно пов’язаних сенсибілізаторів профіліну [16].

Barber і співавт. [17] використовували панель з 13 очищених алергенів для дослідження 891 пацієнта з алергією на пилок із Південної Іспанії, серед яких 15 % були сенсибілізовані до яблучного профіліну (rMal d 4). Викликало інтерес те, що географічна мінливість спостерігалась залежно від сезонного навантаження пилком трав, виявляючи райони, в яких 50 % населення були сенсибілізовані до профіліну. Логістичний багатовимірний аналіз показав, що чутливість до профіліну була пов’язана з основними алергенами трави Phl p 1 (відношення шансів (ВШ) 3,16; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,71–5,83) і Phl p 5 (ВШ 6,19; 95% ДІ 3,86–9,91). У дослідженні з аналогічним дизайном у 1329 пацієнтів із Північної Іспанії [18] виявлено, що 18,8 % населення були чутливі до профіліну, і ця чутливість знову була значно пов’язана з Phl p 5. Як наслідок, профілін, можливо, відіграє важливу роль в областях, де переважає алергія на трави. Ці області можуть бути ідентифіковані за допомогою епідеміологічних досліджень, що відображають сенсибілізуючі кластери по регіонах, таких як дослідження Barber et al. [19] в Іспанії.

Роль пилку дерев, відмінного від пилку трави, в сенсибілізації до профіліну можна зрозуміти за допомогою моделі алергії на пилок оливок, оскільки цей пилок досягає максимально відомих рівнів впливом в деяких районах Андалусії. У разі оливкового профіліну (Ole e 2) результати за поширеністю і впливом сенсибілізації суперечливі. Ole e 2 зазвичай вважається другорядним алергеном [20], і не було виявлено, що він пов’язаний з Ole e 1 в одному з вищезазначених досліджень [17]. До того ж ця відсутність асоціації була предметом коментарів інших авторів [21]. Проте в дослідженні Quiralte і співавт. [22] 54 % із 146 пацієнтів з алергією на оливкову олію продемонстрували підвищену чутливість до Ole e 2. Автори припускають, що з урахуванням надзвичайно високого навантаження на пилок оливкового дерева в досліджуваному районі (Хаен, Іспанія; в середньому від 500 до 1000 гранул/м³ (при піках в 10 000 гранул/м³)) пацієнти могли стати чутливими до більшої кількості оливкових алергенів, ніж в інших місцях, що підкреслює значимість цієї області в моделях молекулярного розпізнавання пацієнтів. Одним із потенціальних недоліків цього дослідження є відсутність інформації про підвищення чутливості пацієнтів до інших джерел пилку. Це тяжке пилкове навантаження було також використане для пояснення відповідної сенсибілізації до інших незначних алергенів оливи, особливо до Ole e 7, що, як було встановлено, пов’язане зі збільшенням поширеності астми і тяжкості алергічного захворювання [17]. З іншого боку, якщо пацієнтів відбирають на підставі пилково-харчової алергії як основного критерію, географічний розподіл сенсибілізації до профіліну показує подібний градієнт «північ — південь».

У дослідженні, проведеному Fernández-Rivas і співавт. [23], компонентний діагноз (component-resolved diagnosis, CRD) використовувався для оцінки залежних від області моделей розпізнавання для Mal d 1 (основний яблучний алерген, гомолог Bet v 1), Mal d 2 (тауматин-подібний протеїн), Mal d 3 (білок — переносник ліпідів (Lipid Transfer Protein, LTP)) і Mal d 4 (профілін) у групі 389 пацієнтів з алергією на яблука з 4 європейських країн (Австрія, Італія, Нідерланди та Іспанія). Їх результати показали, що алергія на яблука у людей з Нідерландів, Австрії та Італії була пов’язана з Mal d 1 і легшими симптомами, тоді як в Іспанії алергія на яблука була пов’язана з Mal d 3 і тяжкими проявами. Рівні сенсибілізації до профіліну і sIgE були вище в Іспанії і Італії (близько 40 і 30 % пацієнтів відповідно), ніж у Нідерландах або Австрії, де він був виявлений не більше ніж у 15 % населення. Це дослідження є додатковим доказом більш високої поширеності сенсибілізації до профіліну в південних країнах, ніж у північних, і ця тенденція також підтверджується Andersen і співавт. [24] в їх огляді паналергенів, пов’язаних з алергією на плоди розоцвітих. Після включення 38 європейських досліджень з визначенням кількох ізольованих алергенів автори стверджують, що в районах Західного Середземномор’я сенсибілізація до PR-10 практично відсутня, причому LTP є основною причиною алергії на плоди розоцвітих, за якими слідує профілін, який також пов’язаний із плодами розоцвітих. На противагу цьому в Північній і Центральній Європі алергія на плоди розоцвітих в основному обумовлена алергією на фрукти класу 2 і перехресною реактивністю до PR-10 (гомологи Bet v 1) з більш низьким розпізнаванням профіліну.

Алергію на профілін можна діагностувати або in vitro, або в країнах, де є очищений екстракт профіліну, — in vivo. Діагностика in vivo з очищеним профіліном пальми nPho d 2 у концентрації 50 мкг/мл довела високу діагностичну ефективність [15]. Для діагностики профіліну in vitro досить одного профіліну (Bet v 2 або Phl p 12). Мінливість у розпізнаванні профіліну при діагностиці in vitro більше пов’язана зі специфічним відбором ізоформ і укладанням білка, ніж з реальними відмінностями в розпізнаванні між різними джерелами алергену. В останньому узгодженому документі розглядається використання молекулярної діагностики при алергії в повсякденній практиці, включаючи главу про профілін і його характеристики [25].

Профілін був прийнятий як мінорний аероалерген у більшості джерел пилку [26], з невеликим або відсутнім клінічним впливом і поширеністю здебільшого нижче 50 %. Є деякі винятки, такі як Che a 2 — профілін Chenopodium album, що був визнаний причинним алергеном у 55 % (n = 104) іспанської популяції з алергією на Chenopodium [27]. Проте його клінічне значення не було повністю враховано, оскільки та ж сама група була також сенсибілізована до Che a 3 (46 %) з вибірки 12 пацієнтів. Його роль як основного алергену в пилку була пізніше підтверджена у популяції 32 пацієнтів з алергією на Chenopodium в Ірані, де 81 % показали IgE до rChe a 2 [28]. Іншим прикладом профіліну як основного алергену є Pho d 2, що викликало 56 і 64 % позитивних результатів шкірних тестів (Skin Prick Test, SPT) і результатів ELISA відповідно в популяції 25 пацієнтів з алергією на фінікову пальму [29]. Як і в популяції Chenopodium, згаданої вище, результати вестерн-блот показали кілька інших смуг на додаток до смуги 14,4 кДа (імовірно, профілін), що ставить під загрозу реальний клінічний вплив профіліну. Тільки в одній класичній доповіді розглядається вплив сенсибілізації до профіліну з використанням очищеного екстракту rBet v 2 для інтраназального введення [30]. У популяції 24 пацієнтів з алергією на пилок дерев та/або трави 10 осіб продемонстрували sIgE на rBet v 2, а 8 виявили симптоми при специфічному назальному провокаційному тесті з rBet v 2. Незважаючи на це, загальноприйнято, що профілін не є респіраторним алергеном.

Діагностика харчової алергії на рослинні продукти

Алергія на рослинні харчові продукти, що містять профілін, обумовлена первинною сенсибілізацією до профіліну при вдиханні пилку і подальшим розвитком так званого пилково-харчового синдрому (Pollen-Food Allergy Syndrome, PFS), який заснований на харчовій алергії I типу. Більшість синдромів включають пилок бур’янів (наприклад, амброзія, лобода, полин) і пилок трави і берези. Найбільш частим сценарієм є розпізнавання профіліну з незначною або нульовою клінічною значимістю. З огляду на його лабільність при впливі на нього пепсину і термочутливість профілін викликає синдром оральної алергії, де симптоми включають свербіж губ, язика, рота і горла, самообмежуються як за часом, так і за тривалістю і з’являються відразу після прийому сирої рослинної їжі. Однак є два повідомлення про системні реакції на плоди лічі [31] і цукіні [32], при цьому профілін є передбачуваним алергеном, який є винятком з цього правила. Незважаючи на те, що профілін вважається другорядним алергеном, однак він — основний алерген деяких рослинних продуктів, наприклад дині (Cuc m 2) [33], апельсина [34] і сої (Gly m 3) [35]. Алергія на диню, кавун, цитрусові, помідори і банани, як повідомляється, є клінічним маркером гіперчутливості до профіліну в популяції пацієнтів із синдромом оральної алергії після вживання овочів.

Профілін та алергія до латексу

Щоб оцінити роль білка Hev b 8 в алергії на латекс і пов’язаних із нею синдромів, украй важливо з’ясувати, чи став пацієнт сенсибілізований до латексу в першу чергу або чи була первинна сенсибілізація викликана іншими джерелами (пилок або рослинна їжа). Водночас корисно мати на увазі, що Hev b 8 присутній у дуже невеликих кількостях або навіть відсутній у рукавичках з натурального латексу. В першу чергу в осіб із підвищеною чутливістю до латексу розпізнавання Hev b 8 досягало 40 %, коли очищена рекомбінантна форма rHev b 8 використовувалася в обраній групі пацієнтів з spina bifida й алергією на латекс [36]. У дослідженні [37] 82 пацієнтів з професійною астмою, викликаною натуральним каучуком, sIgE до Hev b 8 був виявлений тільки в 4 пацієнтів (4,8 %). Незважаючи на те, що профілін був єдиним передбачуваним алергеном у 2 із цих пацієнтів, автори все ще не вважають його клінічно значущим. Присутність sIgE до Heb v 8 зазвичай є маркером нерелевантної сенсибілізації. Використовуючи 9-латексну платформу для алергенів, Schuller і співавт. [8] виявили моносенсибілізацію до латексного профіліну у 2 із 14 пацієнтів з алергією на латекс (14,2 %) і у 19 з 28 чутливих до латексу пацієнтів (67,8 %). У цілому вважається, що Hev b 8 не чинить клінічного впливу на алергію на латекс, і, згідно з рекомендаціями [38], пацієнти, чутливі до цього алергену, не потребують уникнення латексу під час хірургічних процедур. Близько 30–50 % пацієнтів з алергією на латекс мають IgE-опосередковані симптоми алергії на рослинні продукти, найчастіше на авокадо, банан, ківі, папайю. Ці симптоми були вперше описані як синдром латекс-плода Blanco і співавт. [39]. Хітинази латексу класу I (Hev b 6) і пататиноподібні білки (Hev b 7) мають безпосереднє значення, і, незважаючи на те, що потенційно можуть бути залучені й інші алергени, роль латексного профіліну викликає сумніви [40]. Зазвичай сенсибілізація до Hev b 8, виявлена у пацієнтів з алергією на пилок і/або фрукти, не базується на первинній сенсибілізації до латексу, але, ймовірніше, є перехресно-реактивним явищем через високу подібність його послідовності до профілінів з інших джерел у діапазоні від 89,3 до 93,9 % з Hel a 2 (профілін соняшника) і Ole e 2 (оливковий профілін) або від 88,6 до 95,5 % з Ara h 5 (арахісовий профілін) і Pyr c 4 (грушевий профілін) відповідно [41]. Garnier і співавт. [42] повідомили про 130 пацієнтів із позитивним рівнем sIgE на латекс натурального каучуку, 97 з яких мали алергію на латекс. Серед 33 пацієнтів без алергії на латекс 30 мали харчову алергію, алергію на пилок або обидві та 26 були моносенсибілізовані до rHev b 8. На противагу цьому в підгрупі з 46 пацієнтів з алергією на латекс без алергії на пилок тільки в одного був виявлений sIgE до rHev b 8, хоча у нього була харчова алергія. Ці дані підтверджують відсутність впливу позитивності rHev b 8 на алергію на латекс у пацієнтів з алергією на фрукти/пилок.

Профілін — маркер полісенсибілізації

Раніше було показано, що профілін є поширеним паналергеном, який, певно, не здатний викликати помітні харчові алергічні реакції і не викликає респіраторних симптомів або алергію на латекс. Однак останніми роками низка публікацій викликала серйозні сумніви щодо деяких із цих концепцій, що призвело до переконання, що профілін є алергеном, який більше не слід ігнорувати.

Великі епідеміологічні дослідження, в яких аналізується молекулярна впізнаваність пилку в різних районах Іспанії, показали, що профілін є маркером тяжкості захворювання і полісенсибілізації при алергії на трави [17, 18, 29]. У вищезгаданій популяції із 146 пацієнтів з алергією на оливкову олію сенсибілізація до Ole e 2 була статистично пов’язана з астмою (ВШ 2,2; 95% ДІ 0,9–5,1; р = 0,04), хоча довірчий інтервал включає нульовий ефект [22]. Аналогічно, в групі з 1271 дитини з алергією на пилок, серед яких 296 (23 %) були сенсибілізовані до профіліну, сенсибілізація до rPhl p 12 була статистично пов’язана з більшою тривалістю захворювання й оральним алергічним синдромом до рослинної їжі, але не з більш тяжким захворюванням [21]. З огляду на схему поперечного зрізу попередніх досліджень більш переконливі докази того, що профілін є маркером довготривалого алергічного захворювання, можуть бути надані тільки в результаті поздовжніх досліджень, таких як дослідження Hatzler та співавт. [43], де спостерігалася група з 820 дітей віком від 0 до 13 років. Автори регулярно проводили забір проб сироватки та клінічну оцінку всіх пацієнтів і виявили, що у 177 пацієнтів, у яких в кінцевому підсумку розвинувся сезонний алергічний риніт на траву, сенсибілізація до профіліну незмінно з’являлася на останніх стадіях розвитку хвороби і ніколи не була раннім маркером, що підтримує його роль як показника довгострокового захворювання. Використовуючи протилежний підхід, тобто від клінічного прояву до молекулярного розпізнавання, в підгрупі дітей [21] вивчався молекулярний профіль у відповідності із заздалегідь визначеним клінічним профілем. Автори відібрали 300 дітей з пилкової алергією, які повідомили про ОАС протягом 5 хвилин після прийому їжі, пов’язаної з пилком, і їм було встановлено діагноз синдрому «пилок — їжа» [44]. Антитіла IgE до PR-10 (rBet v 1), LTP (rPru p 3) і профіліну тимофіївки (rPhl p 12) були визначені для класифікації пацієнтів. Кластерний аналіз виявив 2 профілін-пов’язаних клінічних ендотипи. В одну групу увійшли 63 профілін-моносенсибілізовані дитини, у яких основними відмінними характеристиками були: підвищена чутливість до пилку трави, оливкового дерева і подорожньої рослинності; ОАС, викликані персиком, ківі, бананом і фруктами з сімейства гарбузових; висока частота астми. Друга група, що викликала більший інтерес, включала 85 дітей, у яких було виявлено понад 1 паналерген (38 % сенсибілізовані до профіліну). У цих пацієнтів розпізнавалась сенсибілізація до пилку берези і трави, вони відчували симптоми при прийомі всієї вивченої рослинної їжі і мали кілька супутніх захворювань, таких як астма, кропив’янка/ангіоневротичний набряк і атопічний дерматит. Це дослідження надає переконливі докази того, що сенсибілізація до профіліну сама по собі пов’язана з більш вираженою присутністю астми і, в поєднанні з іншими паналергенами, з більш тяжким алергічним захворюванням.

Зв’язок профіліну з респіраторною алергією традиційно вважається слабким, і недавні клінічні дослідження підтверджують це [45]. Проте останніми роками окремі випадки свідчать, що профілін може бути алергеном-винуватцем у пацієнтів із полінозом. Favrй і співавт. [46] повідомляють про випадок алергії на пилок трави у пацієнта, в якого згодом з’явилися симптоми на пилок берези з негативним значенням sIgE до rBet v 1, rBet v 4 і rBet v 6, але з позитивним значенням sIgE до rBet v 2. Пацієнти також мали позитивну назальну провокаційну пробу при використанні nBet v 2, це дозволяє припустити, що симптоми пилку берези були викликані сенсибілізацією тільки до Bet v 2. Asero і співавт. [47] описують випадок із 32-річною жінкою з алергічним ринокон’юнктивітом і позитивними результатами SPT для всіх екстрактів цільного пилку і профіліну (nPho 2, очищений профілін пилку натуральної фінікової пальми). Дивно, що при тестуванні як ImmunoCAP, так і ISAC всі основні алергени пилку були розпізнані слабо або взагалі не розпізнавалися, хоча була виявлена сильна позитивна реакція на профілін (rPhl p 12: 12,6 kU/l), внаслідок чого автори дійшли висновку, що профілін був найімовірнішим винуватцем респіраторних симптомів у пацієнта.

Докази, наведені в цих рідкісних випадках, підкріплюються декількома дуже добре розробленими дослідженнями з провокаційними тестами in vivo і ex vivo. Núñez та співавт. [48] продемонстрували, що профілін може викликати очні симптоми з nPho d 2 у 2 групах пацієнтів із пилковою алергією: в одну групу увійшли пацієнти, чутливі до профіліну (n = 17), а друга група була контрольною і включала осіб, не сенсибілізованих до профіліну (n = 14). Жоден контрольний пацієнт не відреагував, водночас як 65 % (11/17) з профілін-сенсибілізованих пацієнтів мали позитивну відповідь. Були використані два розведення (50 і 5 мкг/мл), і в більшості випадків, щоб викликати реакції у пацієнтів, була потрібна більш висока доза для отримання позитивних результатів тесту (8/11). Ruiz і співавт. [49] показали, як профілін (nPho d 2) викликав симптоми з боку носа і бронхів відповідно у 43 і 77 % профілін-сенсибілізованої когорти (n = 23). У 5 контрольних пацієнтів, які не мали сенсибілізації до профіліну, симптомів не було, отже, є докази того, що профілін може викликати респіраторні симптоми у сенсибілізованих пацієнтів.

У недавній публікації [50] продемонстровано, як стимуляція Bet v 2 і Phl p 12 індукувала дозозалежну активацію базофілів у 40 пацієнтів із сенсибілізацією до Bet v 2 алергічною реакцією. Наведені вище дані підтверджують думку про те, що, незважаючи на помилкове сприйняття клінічної неактуальності, профілін діє як клінічно значимий аероалерген. До того, з огляду на повсюдне поширення цього білка в пилку і рослинах, сенсибілізовані суб’єкти можуть клінічно реагувати на численні джерела алергенів, проявляючи багаторічні симптоми і, можливо, більш тяжкий алергічний фенотип.

Профілін вважається клінічно незначущим харчовим алергеном, який в основному викликає легкі симптоми, хоча повідомлялося і про винятки [31]. Випадків системної алергії на профілін не було описано до недавнього часу, коли 9 осіб із когорти 26 пацієнтів, сенсибілізованих до профіліну пилку трави, які мешкали в районі з високим навантаженням пилку, повідомляли про системні реакції після прийому рослинної їжі. У цьому дослідженні тільки 18 осіб (8 з раніше зазначеною системною реакцією) погодилися пройти подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з nPho d 2 в максимальній кумулятивній дозі 822,2 мкг, що еквівалентно профіліну в 283 г дині. Всі 18 пацієнтів відреагували на прийом (у середньому 81,24 мкг; діапазон 0,074–821,24); в 11 пацієнтів були виявлені системні симптоми (61,1 %), при цьому адреналін використовувався в 5 випадках. Автори припускають, що дуже високий рівень пилку трави в атмосфері протягом пилкового сезону (піки 2000 гранул/м³, стійкі рівні вище 300 гранул/м³) і високий ступінь сенсибілізації до алергенів трави в пацієнтів у цій географічній області — критичні детермінанти їх тяжкого фенотипу реактивності до профіліну. У двох недавніх презентаціях, представлених на щорічній зустрічі EAACI 2016 року у Відні [51], автори описали велике ремоделювання слизової оболонки порожнини рота разом з 10-кратним збільшенням чутливості ефекторних клітин, пов’язаним із тяжкою харчовою профілін-опосередкованою реакцією. Це перше свідчення того, що дослідження слизової оболонки порожнини рота може бути ефективною стратегією для виявлення тяжких харчових реакцій, що потенційно впливають на механізми сублінгвальної імунотерапії й еволюції від респіраторної до харчової алергії.

У недавньому дослідженні [52] автори спробували визначити роль цілісності епітеліального бар’єра слизової оболонки порожнини рота в профілін-опосередкованих алергічних реакціях. Тридцять вісім пацієнтів з алергією на профілін були стратифіковані до легкого або тяжкого ступеня відповідно до їх історії хвороби і реакції на тест із профіліном. Біопсію слизової оболонки порожнини рота використовували для вимірювання рівнів CD11c, CD3, CD4, триптази, клаудину-1, оклюдину, E-кадгеринів і судинного ендотеліального фактора росту A. Відмінні риси групи з тяжкою алергією включали: 1) порушення цілісності епітелію зі зниженою експресією клаудину-1, оклюдину й Е-кадгеринів і зменшенням кількості епітеліальних клітин, що вказує на акантоз, більш високе відкладення колагену та ангіогенез; 2) запальну імунну відповідь у слизовій оболонці зі збільшеним числом інфільтратів CD11c+ і CD4+ і підвищеною експресією генів цитокінів POSTN і IL33; 3) підвищення чутливості базофілів до профіліну в 10 разів. Отже, у пацієнтів з алергією на профілін спостерігалося значне ушкодження епітеліального бар’єра слизової оболонки порожнини рота, що може спричинити проникнення профіліну в слизову оболонку порожнини рота й індукцію місцевого запалення. Крім того, у пацієнтів із тяжкою алергією спостерігається підвищена чутливість ефекторних клітин.

Як уже згадувалося раніше, диня і кавун є продуктами, які найчастіше беруть участь у розвитку харчової алергії, викликаної профіліном, імовірно тому, що більш високий рН дині порівняно з іншими фруктами й овочами підвищує стабільність профіліну і забезпечує більш ефективну взаємодію зі слизовою оболонкою.

Алерген-специфічна імунотерапія у пацієнтів із сенсибілізацією до профіліну

Сенсибілізація до профіліну ставить під загрозу діагностику і лікування у пацієнтів із полісенсибілізацією до пилку. Moreno і співавт. [53] повідомили про невідповідність у 56 % призначень алерген-специфічної імунотерапії (AСІT), коли 1263 пацієнти з алергією на пилок були діагностовані на основі шкірних прик-тестів із цілими екстрактами порівняно із CRD на основі мажорних алергенів пилку трави й оливкового дерева. Використовуючи подібний підхід, Sastre et al. [54] раніше описали зміну у виборі композиції до 54 % призначень AСІT після застосування CRD у групі (n = 141) попередньо оцінених пацієнтів тільки за допомогою шкірних прик-тестів на весь екстракт, підкресливши, що сенсибілізація до профіліну і полкальцину виступає як основний фактор. Інші автори повідомляють про аналогічні результати [55]. Проте в цих звітах вказується, як призначення АСІТ може змінитися після CRD і оцінки основних і другорядних алергенів, хоча немає даних про те, поліпшує застосування CRD при виборі АСІТ ефективність чи ні.

Хоча CRD, певно, корисний для оцінки наявності основних і перехресно-реактивних алергенів, однак не дає інформації про клінічну значущість і може мати обмежену інформативність, якщо виникає більше ніж одне первинне джерело алергену. Насправді часто можна виявити сенсибілізацію до профіліну у пацієнтів, які в першу чергу сенсибілізовані до двох або більше видів пилку [15]. Слід також мати на увазі, що сенсибілізація до профіліну пов’язана з більш високою поширеністю сенсибілізації до «справжніх» алергенів з інших джерел пилку, таких як Phl p 1/5, Cup a 1, Art v 1 і Ole e 1 [21]; отже, його присутність можна вважати маркером підвищеної інформованості до джерела, а не просто висновком, який слід ігнорувати. Органоспецифічні навантаження алергеном можуть бути використані для вирішення цієї проблеми й оцінки клінічної значущості [56] у полісенсибілізованих пацієнтів. Однак уміст профіліну в цілих екстрактах також може приховувати реальне значення позитивного тесту в органоспецифічних проблемах, як це було запропоновано деякими авторами [48]. Кількість профіліну в екстрактах, використовуваних при органоспецифічних навантаженнях, зазвичай не враховується [57]; проте Ruiz та співавт. [58] проаналізували вміст Pho d 2 у 8 діагностичних екстрактах пилку (ALK-Abelló) і виявили, що тільки в трав’яних препаратах (Lolium і Phleum), мабуть, міститься більша кількість цього білка (75 і 46; 1 мкг сублімованого екстракту у флаконі відповідно), тоді як уміст профіліну в екстрактах Betula, Chenopodium, Olea, Plantago і Salsola залишався набагато нижчим від 5 мкг у флаконі. Порівняно з основним умістом алергену в кожному джерелі на флакон відсоток профіліну коливається від 0,8 % для Lolium до 0,01 % для Plantago. Профілін може бути представлений навіть менше, ніж показано Ruiz та співавт., згідно з результатами Focke та співавт. [59], які проаналізували якісний і кількісний склад алергенів в 4 екстрактах пилку тимофіївки і не виявили Phl p 12 в них. На закінчення, малоймовірно, що вміст профіліну в екстрактах, використовуваних при провокаційних тестах, може вплинути на результат, хоча ця проблема вимагає детальнішого вивчення.

Лікування алергії на профілін

Можливість підбору АСІТ на молекулярному рівні обговорюється давно. Цей підхід відомий як компонентно-дозволена імунотерапія. Рекомбінантна форма Phl p 12 [60] і мутантна форма Cuc m 2 (профілін дині) [61] були розроблені та запропоновані як кандидати для імунотерапії алергії на профілін. Хоча подвійні сліпі плацебо-контрольовані випробування аероалергенів [62] із rPhl p 1, rPhl p 2, rPhl p 5a, rPhl p 5b і rPhl p 6 показали, що рекомбінантні форми ефективні й безпечні при респіраторній алергії, однак вони ще не схвалені для використання на людях. Незважаючи на ці оптимістичні повідомлення, Tripodi та співавт. [63] описують 39 різних моделей розпізнавання для 8 алергенів Phleum, вивчених у популяції 200 дітей з алергією на траву, і навіть після виключення полкальцину і профіліну їх результати все ще призводили до, значною мірою, невідповідності в потенційному складі АСІТ порівняно з раніше використаною рекомбінантною вакциною. Беручи до уваги як незначний вплив профіліну на респіраторну алергію, так і низьку поширеність сенсибілізації порівняно з іншими алергенами, малоймовірно, що буде розроблений продукт rPhl p 12 для АСІТ, хоча в цій галузі дослідження проводяться [64]. Із дотриманням більш життєздатного підходу профілін у тому вигляді, в якому він використовується на даний час у продуктах AСІT, може бути кращим варіантом для цільової роботи з цим алергеном.

Asero та співавт. [65] недавно виконали аналізи інгібування профіліну із сироватками у 18 пацієнтів з алергією на пилок, сенсибілізованих профіліном, і комерційно доступними екстрактами AСІT із берези, трави, амброзії і оливкового пилку. Автори дішли висновку, що з огляду на високий рівень інгібування (80 і 90 %) ці продукти містять велику кількість профіліну і потенційно здатні десенсибілізувати пацієнтів до цього алергену. Проте кілька причин перешкоджають використанню сучасних продуктів AСІT для специфічного лікування алергії на профілін: продукти AСІT стандартизовані тільки для мажорних алергенів [60], відмінності в умісті білка дуже великі [66], а вміст профіліну в екстрактах алергенів низький або не виявляється. На підтримку цих міркувань у групі з 33 пацієнтів з алергією на трави (51 % сенсибілізованих до профіліну) рівні IgG4 для Phl p 12 були обумовлені після 16 тижнів підшкірної імунотерапії екстрактами трави (65 мкг кумулятивної дози Phl p 5, Alutard SQ, Alk-Abello). Крім того, рівні Phl p 1, Phl p 2 і Phl p 11 IgG4 були низькими, і через це автори висловили припущення, що вміст алергену в вакцинах був настільки низьким, що вони не могли викликати індукцію sIgG4 [31].

З огляду на обидва сценарії і відповідно до пропозицій інших авторів [2, 67] кращий спосіб лікування сенсибілізації/алергії на профілін може полягати у використанні профілактичної регулярної AСІT на ранніх стадіях сенсибілізації до пилку, що зупинить очікуваний розвиток вищих рівнів sIgE і сприятиме більш широкому розпізнаванню інших алергенів з того ж джерела.

Сенсибілізація до профіліну в основному пов’язана з пилком трави, про що свідчить збільшення поширеності при більш високій інтенсивності градієнта пилку трави і спостереження, що екстракти трави мають найвищий уміст профіліну [32] після первинної сенсибілізації до Phl p 1 і Phl p 5. Тому монотерапія травами, ймовірно, є найкращим терапевтичним варіантом для лікування пацієнтів, сенсибілізованих до профілінів, за відсутності специфічної терапії на основі профіліну. На жаль, через відсутність специфічності діагностики на основі цілого екстракту і недостатнього використання CRD [40] правильна ідентифікація профілін-позитивних пацієнтів з моноалергією на траву обмежена, і тому пацієнтів лікують менш ефективними екстрактами в кращому випадку або наражають на небезпеку de novo сенсибілізації в гіршому випадку.

При харчовій алергії II типу було висунуто припущення, що симптоми, викликані перехресною реактивністю з гомологами в рослинній їжі, також будуть зменшуватися шляхом уведення AСІT пилку з первинним алергеном. Публікації про пацієнтів з алергією на пилок берези, з рослинною алергією через перехресну реактивність білків PR-10 (гомологи Bet v 1) показують як корисні ефекти, так і відсутність ефекту при пов’язаній із ними харчовій алергії, незважаючи на сприятливу відповідь щодо респіраторних симптомів. Досвід роботи з профіліном набагато більш обмежений: усього 2 повідомлення про харчову алергію, що успішно лікувалася за допомогою AСІT [2, 67]. Це дозволяє припустити, що AСІT пилком неефективна для лікування вторинної харчової алергії. Інший шлях, який був вивчений для зведення до мінімуму впливу алергії на профілін, — це виробництво рослинних продуктів зі зниженою алергенністю [67], хоча ці пропозиції ще не сприяли практичній реалізації. На сьогодні найкращий варіант лікування харчової алергії, викликаної профіліном, обговорений нещодавно у дослідженні Nucera et al. [13] 7 пацієнтів із профілін-індукованим синдромом «пилок — їжа» і ОАС із широким спектром продуктів (середня кількість продуктів, що викликають симптоми, — 9). Автори дослідження отримували екстракт nPho 2 (50 мкг/мл) відповідно до сублінгвального протоколу зі зростаючими дозами максимум до 75 мкг профіліну на тиждень. Тривалість лікування становила від 9 до 10 місяців. Лікування добре переносилося пацієнтами, і на виході подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження навантаження харчовими продуктами, що викликали алергію, пацієнти збільшили кількість овочів, які вони могли з’їсти, з 23 до 92,9 %. Цей новий підхід потребує подальшої оптимізації.

Висновки

Сенсибілізація до профіліну являє собою значні труднощі у діагностиці та лікуванні пацієнтів із полісенсибілізацією до пилку. Великі епідеміологічні дослідження показали, що профілін є маркером тяжкості захворювання і полісенсибілізації при алергії на трави. Роль профіліну в розвитку орального алергічного синдрому на рослинні продукти харчування була визнана у пацієнтів з алергією на пилок. Крім того, профілін може викликати системні реакції на рослинну їжу в окремих групах населення, які зазвичай стикаються із сезонами з високим рівнем пилку трави. При цьому перехресна реактивність алергенів може бути недооціненою проблемою в клінічній практиці.

Отже, наявні літературні дані щодо алергії на профілін підтверджують необхідність змін у раніше прийнятій парадигмі щодо цього алергену. Потрібно проведення подальших досліджень для оцінки клінічного впливу сенсибілізації до профіліну в конкретних групах населення та розробки відповідних терапевтичних стратегій.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.